門玉嬌，姚玉芳，王建平，王澤宇，吳慧君，劉晶瑤

抗富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活1蛋白(anti-leucine-rich-glioma-inactivated 1 Limbic Encephalitis，LGI1)抗體相關(guān)自身免疫性腦炎多表現(xiàn)為抽搐、亞急性起病的認知功能障礙及精神行為異常、面-臂肌張力障礙發(fā)作(facibrachial dystonic seizures，F(xiàn)BDS)以及頑固性低鈉血癥等，自主神經(jīng)功能障礙癥狀一般較輕微且常作為合并癥存在。現(xiàn)將我科收治的1例以顯著自主神經(jīng)功能障礙起病的LGI1腦炎患者報道如下，以期加強臨床工作者對該疾病的認識。

1 臨床資料

1.1 臨床表現(xiàn) 患者，男性，46歲，主因間斷雙側(cè)面部及上肢起雞皮疙瘩5 m，發(fā)作性左側(cè)口角抽動4 m，記憶力減退0.5 m，發(fā)作性抽搐1 d入院?；颊哂?021年3月份開始無明顯誘因間斷出現(xiàn)雙側(cè)面部及上肢起雞皮疙瘩，未在意。2021年4月份出現(xiàn)發(fā)作性左側(cè)口角抽動，每次數(shù)十秒，每天發(fā)作1～2次，發(fā)作時不能發(fā)音，多次就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，并行頭部核磁共振檢查未見明顯異常(同時化驗血清電解質(zhì)水平未見異常)，考慮口下頜肌張力障礙，曾給予氟哌啶醇片及丙戊酸鈉緩釋片治療，癥狀有所好轉(zhuǎn)。0.5 m前(2021年8月中旬)患者無明顯誘因出現(xiàn)記憶力減退，表現(xiàn)為不記得剛?cè)ミ^的地方，回憶不起早飯吃的食物，伴有起雞皮疙瘩頻繁發(fā)作(4～6次/d)，1 d前(2021年9月份)患者于睡眠中突發(fā)抽搐，發(fā)作時意識喪失，呼之不應(yīng)，雙眼球上翻，口吐白沫，雙上肢屈曲，雙下肢伸直，伴有舌咬傷及尿失禁，癥狀持續(xù)5 min左右緩解，發(fā)病后為求進一步診治入住我科。病程中無發(fā)熱、無飲水嗆咳、吞咽困難。既往：其愛人訴其性功能減退病史5 m余；余既往史無特殊。入院查體：臥位血壓132/78 mmHg，立位血壓130/84 mmHg，心率72次/min，神清語明，記憶力、定向力減退，93-7=？，雙眼球運動自如，無眼震。雙瞳孔等大同圓，直徑約3.0 mm，對光反射靈敏。雙側(cè)額紋及鼻唇溝等深對稱，伸舌居中。雙側(cè)軟腭上抬尚可，懸雍垂居中，咽反射存在。四肢肌力5級，肌張力正常，四肢腱反射對稱引出，感覺及共濟檢查未見異常，雙側(cè)病理反射未引出。無項強，克氏征陰性。

1.2 診治經(jīng)過及輔助檢查 結(jié)合患者癥狀、體征、既往病史、輔助檢查，考慮患者自身免疫性腦炎可能性大，入院后完善頭部核磁共振平掃加增強、腰穿、腦電圖等，各項輔助檢查結(jié)果回報如下：頭部MRI+DWI+增強：右側(cè)海馬異常信號，腦炎可能性大。視頻腦電圖：正常腦電圖。泌尿系超聲、甲狀腺超聲、肺部CT結(jié)果大致正常。肝膽胰脾超聲：肝左葉高回聲團塊，考慮血管瘤。心電圖：竇性心律，ⅡⅢAVF導(dǎo)聯(lián)均呈qR型ST段略抬高?；颊呶幕匠踔校琈MSE 評分18分(正常27～30分)，MoCA評分18分(正?！?5分)。腰穿壓力140 mmH2O，顏色：無色透明。腦脊液常規(guī)：白細胞未查見，腦脊液糖3.3 mmol/L(正常值2.5～4.5)，蛋白0.31(正常值0.15～0.5)，氯119 mmol/L↓(正常值120～132)，腦脊液乳酸1.6(正常值1～2.8)，ADA 2.8(正常值0～5)。腦脊液結(jié)核抗體：陰性；腦脊液細菌涂片：一般細菌、真菌、抗酸桿菌均未見。血清、腦脊液副腫瘤綜合征14項：陰性；自身免疫性腦炎12項：LGI1抗體 血清 1∶1000+，腦脊液 1∶100+。血清鈉130 mmol/L↓，血清氯92 mmol/L↓，維生素B12 169 pg/ml↓(正常值180～914)、肝腎功能、血糖、血脂、腫瘤全項、免疫八項(包括乙肝、丙肝、梅毒篩查)、艾滋病抗體篩查、血常規(guī)、凝血常規(guī)、急診心肌酶、肌鈣蛋白、甲功七項、葉酸、銅藍蛋白測定結(jié)果均大致正常。該患者確診為LGI1抗體相關(guān)自身免疫性腦炎，治療上給予丙種球蛋白(每天0.4 g/kg)連用5 d及甲基強地松龍(起始量1 000 mg，每3 d減半)沖擊治療，同時給予補鉀、補鈣、抑酸護胃、糾正電解質(zhì)紊亂及對癥治療。治療期間患者抽搐癥狀未再發(fā)作，記憶力下降癥狀改善，反應(yīng)能力較前好轉(zhuǎn)，但仍有間斷雙側(cè)面部及雙上肢起雞皮疙瘩，發(fā)作頻率較前降低，平均2～3 d發(fā)作1次?；颊叱鲈? m后于我科復(fù)診，抽搐未再發(fā)作，記憶力及反應(yīng)能力明顯好轉(zhuǎn)，偶有起雞皮疙瘩，次數(shù)較前減少?；颊咴谖以捍_診以前，曾于外院行頭部核磁檢查3次，記錄了該LGI1腦炎患者影像學(xué)變化過程。

圖1a、1b為2021-03-01；圖2a、2b為2021-04-09；圖3a、3b為2021-08-21；圖4a、4b為2021-09-02

圖2 起雞皮疙瘩發(fā)作時

2 討 論

LGI1和Caspr2(接觸蛋白相關(guān)蛋白2)是電壓門控鉀通道(VGKC)相關(guān)邊緣性腦炎的兩個重要組成部分。因此，LGI1抗體相關(guān)自身免疫性腦炎屬邊緣系統(tǒng)腦炎的一種。LGI1抗體主要存在于海馬、杏仁核、顳葉皮質(zhì)等邊緣系統(tǒng)[1]，臨床表現(xiàn)多為抽搐、亞急性起病的認知功能障礙、精神行為異常等。其以合并短暫的FBDS、頑固性低鈉血癥、影像學(xué)邊緣系統(tǒng)受累為主要特點，好發(fā)年齡以中老年為主，多見于男性。發(fā)病率各家報道不一，有報道約占邊緣系統(tǒng)腦炎11.2%[2]。其中以自主神經(jīng)功能障礙為首發(fā)癥狀者臨床罕見。

LGI1是突觸前末梢釋放的糖蛋白，連接突觸結(jié)構(gòu)中前后膜上的ADAM22和ADAM23，形成一個跨越突觸的復(fù)合體，該復(fù)合體還包含突觸前的kv.1通道(電壓門控鉀通道)和突觸后的AMPA(ɑ-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸)受體支架，LGI1抗體通過調(diào)節(jié)kv.1通道和AMPA受體(離子通道受體)，影響突觸的傳遞，導(dǎo)致癲癇及認知功能障礙[3]。LGI1腦炎可以合并自主神經(jīng)功能障礙，多為直立性低血壓、多汗、睡眠障礙、低體溫、唾液分泌過多、性功能障礙等[4]。部分患者有豎毛肌反應(yīng)，即該病例所表現(xiàn)出來的“起雞皮疙瘩”，且該患者訴多次癥狀發(fā)作前有難以描述出的預(yù)知感、不適感。以自主神經(jīng)功能障礙起病者臨床罕見，國內(nèi)宋江曼[5]曾報道過1例以多汗、體位性低血壓為主要癥狀起病，以抽搐發(fā)作收入院并完善相關(guān)檢查確診為LGI1腦炎的患者。自主神經(jīng)功能障礙可以是疾病的早期癥狀，也可以是許多疾病的合并癥。因此，LGI1腦炎早期若以自主神經(jīng)功能障礙為主，癥狀顯現(xiàn)不典型、不完全，極易使臨床醫(yī)生漏診、誤診。除不典型癥狀外，LGI1腦炎有其特征性臨床表現(xiàn)，如FBDS，表現(xiàn)為單側(cè)面部及手臂甚至下肢出現(xiàn)短暫、頻繁的不自主肌張力障礙樣動作，一般每次持續(xù)數(shù)秒，每日可發(fā)作數(shù)十次[6]。該患者在病程中也出現(xiàn)了發(fā)作性左側(cè)口角抽動，考慮為FBDS。低鈉血癥也是LGI1腦炎的臨床特點之一，其具體機制尚未完全明確，部分學(xué)者考慮為抗利尿激素的異常分泌導(dǎo)致，單純補鈉通常難以糾正，需聯(lián)合丙種球蛋白和激素。但是也有部分典型病例血鈉水平可以完全正常[7]。患者在4月份發(fā)病時，血清電解質(zhì)水平正常，此次入院后血清鈉氯均低于正常水平，提示低鈉血癥在LGI1腦炎早期可能不出現(xiàn)。

該患者自3月份因疾病反復(fù)發(fā)作多次就診，并最終于我院確診。期間共完善4次頭部核磁共振檢查，2021年3月及2021年4月的頭部核磁共振邊緣系統(tǒng)未見異常病變，8月份于外院檢查時Flair序列雙側(cè)海馬顯示異常信號，提示我們，LGI1腦炎影像學(xué)改變可能會延遲。

在治療方面，常規(guī)LGI1腦炎治療藥物可以改善患者的自主神經(jīng)功能障礙。目前一線治療包糖皮質(zhì)激素、丙種球蛋白單用或兩者聯(lián)合應(yīng)用。二線治療包括應(yīng)用環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤等。本例患者經(jīng)過丙球加激素系統(tǒng)治療后，癥狀好轉(zhuǎn)，但仍有間斷起雞皮疙瘩，提示自主神經(jīng)功能障礙的恢復(fù)可能比較緩慢。LGI1腦炎多數(shù)恢復(fù)良好，部分顱內(nèi)損傷嚴重者，可遺留不同程度的認知功能障礙。部分文獻病例報道該病可以復(fù)發(fā)[8]，可再次給予免疫調(diào)節(jié)及激素治療。

以自主神經(jīng)功能障礙為首發(fā)癥狀的抗LGI1腦炎臨床罕見，臨床醫(yī)生遇到此類臨床表現(xiàn)時應(yīng)想到自身免疫性腦炎的可能，及時完善相關(guān)化驗檢查診斷，以防延誤治療。