黃珺霞 王紅

在世界衛(wèi)生組織關(guān)于2020年全球主要死因的調(diào)研結(jié)果[1]中，肺癌位居世界第六，其死亡率在惡性腫瘤中排名第一（18.0%），發(fā)病率（11.4%）僅次于乳腺癌（11.7%）。非小細(xì)胞肺癌（non‐small cell lung cancer, NSCLC）是最常見(jiàn)的肺癌類(lèi)型，占所有肺癌的80%‐90%。

表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）基因突變作為NSCLC常見(jiàn)的突變之一（約占NSCLC患者的1/3）[2]，常作為靶向治療的靶點(diǎn)。其靶向藥物EGFR‐酪氨酸激酶抑制劑（EGFR‐tyrosine kinase inhibitors, EGFR‐TKIs）被多個(gè)指南推薦作為EGFR突變晚期NSCLC患者的一線(xiàn)治療，但是許多患者治療后10個(gè)月‐15個(gè)月便出現(xiàn)疾病進(jìn)展，其主要原因是患者發(fā)生了獲得性耐藥。目前對(duì)于發(fā)生獲得性耐藥的患者的進(jìn)一步治療方式主要是針對(duì)耐藥突變基因的靶向治療，此外還有一些關(guān)于靶向治療聯(lián)合其他治療方式來(lái)減緩耐藥的研究。本文主要對(duì)EGFR突變NSCLC的靶向治療及其耐藥機(jī)制研究進(jìn)行綜述，以期為臨床治療提供適當(dāng)?shù)膮⒖肌?/p>

1 EGFR及其基因突變

關(guān)于EGFR的報(bào)道最早是1980年[3]，發(fā)現(xiàn)佛波酯（12‐0‐tetradecanoylphorbol‐13‐acetate, TPA）可以通過(guò)與特定的高親和力細(xì)胞表面膜受體結(jié)合起作用，這會(huì)導(dǎo)致膜磷脂組成的改變，從而致癌。1985年Hunts[4]發(fā)現(xiàn)了EGFR基因在人類(lèi)鱗狀細(xì)胞癌的擴(kuò)增，1986年Yokota等[5]在腺癌中發(fā)現(xiàn)其表達(dá)擴(kuò)增，1993年在NSCLC中發(fā)現(xiàn)其突變[6]。此外，在人表皮細(xì)胞癌[7]、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤[8]、乳腺癌[9]、食管癌[10]、胃癌[11]、結(jié)腸癌[12]等腫瘤中也相繼發(fā)現(xiàn)了EGFR的表達(dá)異常。

1.1 EGFR及其功能 表皮生長(zhǎng)因子（epidermal growth factor,EGF）是最早發(fā)現(xiàn)的生長(zhǎng)因子之一，屬于多肽家族[13]，與其受體EGFR結(jié)合可誘導(dǎo)哺乳動(dòng)物細(xì)胞的增殖或分化[14]。

EGFR是由1,186個(gè)氨基酸組成的約170 kDa的單鏈氨基酸多肽鏈[15]，屬于表皮生長(zhǎng)因子受體家族（包含EGFR/ERBB‐1/HER1、HER2/ERBB‐2/Neu、HER3/ERBB‐3、HER4/ERBB‐4四類(lèi)，分別由ERBB1‐4編碼）[16,17]，表達(dá)于大多數(shù)正常細(xì)胞表面。該受體主要由胞外域（細(xì)胞外配體結(jié)合區(qū)域）、胞內(nèi)域（具有酪氨酸酶活性）及跨膜區(qū)（單一疏水錨定序列）構(gòu)成[18]。EGFR與配體結(jié)合后被激活，通過(guò)Ras/Raf/MEK/ERK/MAPK通路、PI3K/AKT（PKB）通路[17]及JAK/STAT通路[19]等信號(hào)通路進(jìn)行信息傳遞，從而影響腫瘤細(xì)胞增殖、血管生成、侵襲和轉(zhuǎn)移。

1.2 EGFR編碼基因及其突變 EGFR的編碼基因ERBB來(lái)源于與其相應(yīng)受體相關(guān)的禽流感病毒——成紅細(xì)胞病致癌基因的名稱(chēng)。EGFR包括ERBB、ERBB1和HER1。ERBB1指成紅細(xì)胞病病毒，HER1指人EGFR受體1[17]。EGFR基因位于第7號(hào)染色體短臂[20]，與之有關(guān)的突變?cè)贜SCLC中共發(fā)現(xiàn)200多種，主要發(fā)生在外顯子18‐外顯子21，最常見(jiàn)的突變?yōu)橥怙@子19的框內(nèi)缺失（19del）及外顯子21的單點(diǎn)突變（L858R），占EGFR突變的80%以上[21,22]。

2 EGFR-TKIs

EGFR‐TKIs主要通過(guò)與EGFR結(jié)合發(fā)揮抑制腫瘤增殖及侵襲的作用。

2.1 第一代EGFR‐TKIs 第一代EGFR‐TKIs主要通過(guò)抑制EGFR酪氨酸的自體磷酸化，從而抑制下游信號(hào)傳導(dǎo)，阻止癌細(xì)胞增殖。其代表藥物包括吉非替尼（Gefitinib）、厄洛替尼（Erotinib）、?？颂婺幔↖cotinib）等。

2.1.1 吉非替尼（易瑞沙，伊瑞可，Gefitinib） 吉非替尼是由英國(guó)公司阿斯利康（AstraZeneca）公司研制開(kāi)發(fā)的一種特異性較高的抗腫瘤靶向藥物，是首個(gè)EGFR‐TKI，2003年經(jīng)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration,FDA）批準(zhǔn)用于鉑類(lèi)藥物和多西他賽化療后疾病進(jìn)展的NSCLC，是第一個(gè)用于治療NSCLC的分子靶向藥物。

與標(biāo)準(zhǔn)化療相比，吉非替尼用于敏感性EGFR突變（外顯子19del、外顯子21L858R簡(jiǎn)稱(chēng)L858R）晚期NSCLC患者的一線(xiàn)治療可以延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存期（progression‐free survival, PFS）（吉非替尼 vs 化療，中位PFS：10.8個(gè)月vs 5.4個(gè)月）和總生存期（overall survival, OS）（OS：30.5個(gè)月 vs 23.6個(gè)月），其安全性好，毒性可耐受——其最常見(jiàn)的不良事件（adverse event, AE）為皮疹（71.1%）、轉(zhuǎn)氨酶升高（55.3%）及腹瀉（46.6%）[23,24]。

EGFR突變晚期NSCLC患者一線(xiàn)使用吉非替尼聯(lián)合鉑類(lèi)化療較單用吉非替尼的客觀(guān)緩解率（objective response rate, ORR）更高（84% vs 67%, P<0.001），且PFS更長(zhǎng)［中位PFS（median PFS, mPFS）：20.9個(gè)月 vs 11.2個(gè)月］，可能會(huì)延緩?fù)砥贓GFR突變（外顯子19del、L858R、G719A、G719C、L861Q）NSCLC患者對(duì)于EGFR‐TKIs的耐藥，且患者對(duì)其反應(yīng)率更高，但聯(lián)合治療的AE大于單藥治療（3級(jí)以上AE：65.3% vs 31.2%），不過(guò)大多數(shù)毒性反應(yīng)如中性粒細(xì)胞減少癥、貧血及血小板減少等是可控的[25]。

還有研究[26]表明，吉非替尼與特泊替尼（Tepotinib）聯(lián)用可以提高其在EGFR突變NSCLC和MET擴(kuò)增患者中的抗腫瘤活性。EGFR突變NSCLC合并有其他突變時(shí)，可以采用兩種或多種靶向藥物聯(lián)合治療，不過(guò)AE發(fā)生的概率可能會(huì)更高，可根據(jù)患者的病情決定治療方案。

2.1.2 厄洛替尼（特羅凱，Erlotinib，OSI‐774） 厄洛替尼是由Genentech公司和OSI公司聯(lián)合研發(fā)，2004年被FDA批準(zhǔn)上市，2005年被FDA批準(zhǔn)與吉西他濱作為胰腺癌一線(xiàn)治療。2010年，經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的一線(xiàn)維持治療。

厄洛替尼一線(xiàn)治療EGFR外顯子19del、21L858R突變的NSCLC患者，可以延長(zhǎng)患者的mPFS[27]，其ORR及mPFS均優(yōu)于化療（ORR：62.7% vs 33.6%；mPFS：11.0個(gè)月 vs 5.5個(gè)月），且其發(fā)生嚴(yán)重AE的概率更小（2.7% vs 10.6%），最常見(jiàn)的3級(jí)以上AE為皮疹（6.4%）[28]。

厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗治療EGFR突變（外顯子19del、外顯子21L858R）晚期NSCLC患者的mPFS為16.9個(gè)月，95%可信區(qū)間（confidence interval, CI）為14.2個(gè)月‐21.0個(gè)月，優(yōu)于單用厄洛替尼（mPFS為13.3個(gè)月），但兩者聯(lián)合治療引起的3級(jí)以上AE比單藥治療更高（88% vs 46%），以皮疹為主（21%），最常見(jiàn)的嚴(yán)重AE為4級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥（2%）和4級(jí)肝功能障礙（1%）[29]。使用厄洛替尼作為輔助治療可以改善EGFR突變NSCLC患者的2年無(wú)病生存期（disease‐free survival, DFS），并提高患者的根治性切除率[30]。此外，厄洛替尼與納武單抗聯(lián)用可能使厄洛替尼耐藥的晚期EGFR突變NSCLC患者獲益，并且其毒性可耐受[31]。目前暫不清楚厄洛替尼與哪些藥物聯(lián)合使用可減緩耐藥的形成。

2.1.3 ?？颂婺幔▌P美納，Icotinib） ?？颂婺崾怯晌覈?guó)浙江貝達(dá)藥業(yè)有限公司研發(fā)，2011年6月7日獲得國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（China Food and Drug Administration,CFDA）批準(zhǔn)上市，并用于EGFR突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的一線(xiàn)治療。埃克替尼能夠抑制A549細(xì)胞（一種NSCLC細(xì)胞系）增殖，加速其死亡；并可通過(guò)調(diào)節(jié)上皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial‐mesenchymal transition, EMT）相關(guān)蛋白的表達(dá)介導(dǎo)A549細(xì)胞中EMT的進(jìn)程，從而降低A549細(xì)胞遷移和侵襲的能力[32]。

晚期肺腺癌患者一線(xiàn)使用?？颂婺岬腜FS相較于化療組更長(zhǎng)（11.2個(gè)月 vs 7.9個(gè)月），其常見(jiàn)的3級(jí)或4級(jí)AE是皮疹（14.8%）和腹瀉（7.4%），其安全性較化療更好，且可耐受[33]。研究[34,35]表明，大劑量?？颂婺幔?50 mg tid）可改善L858R突變NSCLC患者的mPFS（250 mg vs 125 mg：12.9個(gè)月 vs 9.2個(gè)月）和ORR（75% vs 48%）。此外，?？颂婺犸@著提高了完全切除腫瘤后EGFR突變II期‐IIIa期NSCLC患者的DFS（?？颂婺?vs 化療：47.0個(gè)月 vs 22.1個(gè)月）。

埃克替尼聯(lián)合化療作為一線(xiàn)治療可顯著提高敏感性EGFR突變（外顯子19del、外顯子21L858R）晚期肺腺癌患者的PFS（聯(lián)合 vs 單用?？颂婺幔?6.0個(gè)月 vs 10.0個(gè)月），其ORR和疾病控制率（disease control rate, DCR）也高于單用?？颂婺嶂委熃M（ORR: 77.8% vs 64.0%; DCR: 91.1%vs 79.8%），但兩組的OS沒(méi)有明顯差異（36.0個(gè)月 vs 34.0個(gè)月），且聯(lián)合治療所引起的3級(jí)及以上AE（白細(xì)胞減少、肝功能損害）更高[36]，對(duì)于敏感性EGFR突變的肺腺癌患者，可根據(jù)患者病情決定是否聯(lián)合治療。

2.2 第二代EGFR‐TKIs

2.2.1 阿法替尼（吉泰瑞，Afatinib，BIBW 2992） 阿法替尼是由德國(guó)勃林格殷格翰公司（Boehringer Ingelheim）開(kāi)發(fā)的第二代EGFR及HER2酪氨酸激酶的雙重抑制劑，也是第一個(gè)獲批的不可逆ERBB系列阻斷劑，能不可逆地阻斷EGFR及HER2酪氨酸激酶的過(guò)表達(dá)，從而阻斷癌細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)。2013年經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于治療NSCLC。

在LUX‐Lung 7的研究中發(fā)現(xiàn)：與第一代藥物吉非替尼相比，阿法替尼可顯著改善EGFR突變（外顯子19del、外顯子21L858R）NSCLC患者的PFS（11.0個(gè)月）、治療失敗時(shí)間（time to failure, TTF）及ORR（70%），但不能改善患者的中位OS[37]。除了對(duì)外顯子19del具有良好的活性，對(duì)于一些罕見(jiàn)突變（如G719X、G719A、L861Q、S768I）、復(fù)合EGFR突變及外顯子20ins，阿法替尼同樣具有廣泛的活性[38‐40]，并且能顯著提高腦轉(zhuǎn)移患者的ORR[41]。其常見(jiàn)的3級(jí)及以上AE為腹瀉（19.4%）、甲溝炎（16%）及皮疹（46.1%）[38,42]。

阿法替尼聯(lián)合鉑類(lèi)雙藥（卡鉑、培美曲塞）化療治療第一代EGFR‐TKIs治療后進(jìn)展的NSCLC患者的總反應(yīng)率為30%，mPFS達(dá)13.7個(gè)月，劑量限制性毒性包括3級(jí)腹瀉、3級(jí)低鉀血癥、3級(jí)血清淀粉酶升高和4級(jí)血小板減少癥，總體來(lái)說(shuō)耐受性及臨床療效較好[43]。此外，有研究[44]表明阿法替尼聯(lián)合西妥昔單抗對(duì)于鱗狀NSCLC患者具有一定的抗腫瘤活性（75%為SD），常見(jiàn)AE為腹瀉及痤瘡樣皮炎。阿法替尼聯(lián)合貝伐珠單抗可改善EGFR突變（外顯子19del、外顯子21L858R）的晚期NSCLC患者的預(yù)后，mPFS為24.2個(gè)月，3級(jí)AE為腹瀉及皮疹[45]。

2.2.2 達(dá)克替尼（多澤潤(rùn)，Dacomitinib，Vizimpro） 達(dá)克替尼是美國(guó)輝瑞公司（Pfizer）研制的第二代、不可逆的EGFR‐TKIs，是一種多激酶受體抑制劑，能不可逆抑制3種不同ERBB家族分子成員，包括EGFR（HER1）、HER2、HER4。2018年，經(jīng)FDA批準(zhǔn)作為一線(xiàn)療法治療EGFR基因外顯子19del或外顯子21L858R點(diǎn)突變的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者[46]。

達(dá)克替尼較吉非替尼相比，可以顯著改善EGFR+ 晚期NSCLC患者的mPFS（14.7個(gè)月 vs 9.2個(gè)月）及OS (34.1個(gè)月vs 26.8個(gè)月)，其主要AE為腹瀉（87%）、甲溝炎（62%）、痤瘡性皮膚炎（49%）、口腔炎（44%），最常見(jiàn)的3級(jí)以上AE為痤瘡性皮炎（27.5%）[47,48]。

2.3 第三代EGFR‐TKIs

2.3.1 奧希替尼（泰瑞沙，Osimertinib，AZD‐9291） 奧希替尼是由英國(guó)阿斯利康（AstraZeneca）公司研制開(kāi)發(fā)第三代治療NSCLC的EGFR‐TKIs。2015年奧希替尼經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于NSCLC，2018年批準(zhǔn)其用于一線(xiàn)治療EGFR外顯子19del或外顯子21L858R突變的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，2020年批準(zhǔn)其用于治療手術(shù)切除后的EGFR外顯子19del或外顯子21L858R突變的NSCLC患者。

奧西替尼可以延長(zhǎng)EGFR突變（外顯子19del、外顯子21L858R）NSCLC患者的DFS[49]。對(duì)于一線(xiàn)EGFR‐TKIs治療期間疾病進(jìn)展的T790M突變晚期NSCLC患者，奧希替尼的療效明顯優(yōu)于傳統(tǒng)化療（PFS：10.1個(gè)月 vs 4.4個(gè)月；ORR：71% vs 31%）[50]。DCR為91.1%，mPFS為11.0個(gè)月。其最常見(jiàn)的AE為腹瀉（41%）、貧血（37.5%）、皮膚毒性（如皮疹、甲溝炎等，占35.7%）[50,51]。

此外，對(duì)于合并有MET擴(kuò)增的EGFR突變NSCLC患者，聯(lián)合使用奧希替尼和薩沃利替尼（又稱(chēng)沃利替尼，一種MET‐TKI）可以使其得到一定獲益[52]。

2.3.2 艾維替尼（Avitinib, AC0010） 艾維替尼是浙江艾森醫(yī)藥公司自主研發(fā)的國(guó)內(nèi)首個(gè)第三代EGFR‐TKIs，靶向EGFR敏感突變（外顯子19del、外顯子21L858R）和T790M突變，用于治療EGFR突變或耐藥突變的NSCLC。艾維替尼可以保留野生型EGFR，通過(guò)與ATP結(jié)合口袋中的CYS797形成共價(jià)鍵從而不可逆地結(jié)合EGFR，能克服T790M誘導(dǎo)的耐藥性[53]。

EGFR‐T790M突變NSCLC患者對(duì)于艾維替尼有良好的耐受性，其mPFS為247 d（8.2個(gè)月），OS為536 d（17.9個(gè)月），腦轉(zhuǎn)移患者的mPFS為142 d（4.7個(gè)月），其中最常見(jiàn)的AE是輕度的可逆性轉(zhuǎn)氨酶升高（62.5%）和腹瀉（25%）。艾維替尼對(duì)血腦屏障（blood brain barrier, BBB）滲透性低（BBB滲透率為0.046%‐0.146%），但對(duì)無(wú)癥狀腦轉(zhuǎn)移瘤有較好的控制作用[54]。其常見(jiàn)的AE為腹瀉（75%）、皮疹（48%）和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平升高（44%）[55]。

2.3.3 阿美替尼（阿美樂(lè)，Almonertinib，HS‐10296） 阿美替尼（甲磺酸阿美替尼）是由江蘇豪森藥業(yè)公司研發(fā)的第三代EGFR‐TKIs，靶向敏感性EGFR突變（外顯子19del、L858R）和T790M突變，用于治療既往使用EGFR‐TKIs治療時(shí)或治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展且EGFR‐T790M突變陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者。

在一項(xiàng)多中心臨床研究[56]中，使用阿美替尼的T790M突變NSCLC患者ORR為52%，DCR為92%，mPFS為11.0個(gè)月。3級(jí)或以上的AE主要是血肌酸磷酸激酶升高（10%）和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高（3%），其安全性和耐受性良好。目前，關(guān)于阿美替尼的臨床研究較少，對(duì)于其耐藥情況、治療相關(guān)AE、其他聯(lián)合治療措施對(duì)患者病情改善的程度均不明，還需要大量臨床研究來(lái)明確。

2.3.4 艾氟替尼（A flutinib，伏美替尼，AST2818） 艾氟替尼是一種基于三氟乙氧基吡啶的不可逆EGFR‐TKIs，是由上海艾力斯醫(yī)藥科技有限公司研制的第三代EGFR‐TKIs，用于治療敏感性EGFR突變（外顯子19del、L858R、L861Q）及耐藥突變（G719X、T790M）的NSCLC患者。

艾氟替尼在治療T790M突變NSCLC患者中，每日劑量高達(dá)240 mg時(shí)仍可耐受，但治療劑量大于80 mg可能不會(huì)對(duì)NSCLC有更加顯著的抗腫瘤活性。其代謝產(chǎn)物AST5902仍具有藥理活性，并且其血腦滲透率好，對(duì)于顱內(nèi)病變治療有效。其中位治療持續(xù)時(shí)間為7.4個(gè)月，主要的AE為皮疹（10%）、痤瘡樣皮炎（6%）、腹瀉（19%）、惡心（7%）、嘔吐、口腔炎及便秘（各占5%）?？傮w耐受性較好[57]。

在一項(xiàng)多中心、單臂的IIb期臨床研究[58]中，共納入了220例T790M突變NSCLC患者，每日口服80 mg艾氟替尼中位隨訪(fǎng)時(shí)間為9.6個(gè)月，ORR為74%（163/220）。治療期間，共有58例患者（26%）發(fā)生了3級(jí)及以上AE，主要為γ‐谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高（2%）、轉(zhuǎn)氨酶升高（1%）、低鈉血癥（1%）、高血壓（1%）、肺部感染（1%）、高鎂血癥（1%）和心包積液（1%）。其他級(jí)別的AE主要為腹瀉（5%）及皮疹（7%）。總體來(lái)說(shuō)，艾氟替尼的療效及安全性好。

2.4 第四代EGFR‐TKIs

2.4.1 EAI045 EAI045是一種變構(gòu)抑制劑，抑制EGFR L858R/T790M突變。作為單一藥物，它不能有效阻斷細(xì)胞中EGFR驅(qū)動(dòng)的細(xì)胞增殖，即沒(méi)有抗腫瘤作用。EAI045與西妥昔單抗聯(lián)合在由EGFR（L858R/T790M）和EGFR（L858R/T790M/C797S）驅(qū)動(dòng)的肺癌小鼠模型中有效，EGFR（L858R/T790M/C797S）是一種對(duì)所有當(dāng)前可用的EGFR‐TKIs具有抗性的突變體[59]，但其不能抑制EGFR‐del19/T790M/C797S突變。

2.4.2 CH7233163 CH7233163是一種非共價(jià)ATP競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，選擇性抑制EGFR‐del19/T790M/C797S，在體內(nèi)外對(duì)EGFR‐del19/T790M/C797S均顯示出有效的抗腫瘤活性。此外，它還能選擇性地抑制各種類(lèi)型的EGFR突變體（例如，L858R/T790M/C797S、L858R/T790M、del19/T790M、L8野生型）。由于CH7233163可以抑制多種EGFR突變，可能降低對(duì)靶向治療的耐藥，使用CH7233163治療對(duì)奧希替尼耐藥的患者（尤其是有EGFR‐del19/T790M/C797S突變）可能有益[60]。

2.4.3 TQB3804 TQB3804是我國(guó)正大天晴藥業(yè)公司研發(fā)的第四代EGFR‐TKIs，可克服C797S突變和T790M突變。目前暫無(wú)發(fā)表相關(guān)臨床研究文獻(xiàn)。在臨床試驗(yàn)方面，有兩項(xiàng)關(guān)于TQB3804正在進(jìn)行的臨床研究：NCT04128085（I期）、NCT04180150（II期）。

目前暫時(shí)還沒(méi)有針對(duì)EAI045、CH7233163的臨床研究。第四代EFGR‐TKIs缺乏大量臨床研究證實(shí)其有效性及不良反應(yīng)，需等待臨床實(shí)踐進(jìn)一步證實(shí)。

3 EGFR-TKIs耐藥與耐藥后治療

總的來(lái)說(shuō)，EGFR‐TKIs對(duì)于NSCLC的治療效果明顯優(yōu)于化療，但無(wú)法使NSCLC患者獲得根治，在帶來(lái)中位9.2個(gè)月‐19.3個(gè)月的PFS后，會(huì)因?yàn)槟退幍某霈F(xiàn)而引起疾病進(jìn)展[24,27,28,30]。所以，近年來(lái)有大量研究[24,27,30,38,40,61‐63]對(duì)EGFR‐TKIs的耐藥機(jī)制進(jìn)行了報(bào)道?？傊l(fā)EGFR‐TKIs獲得性耐藥的機(jī)制主要分為EGFR依賴(lài)型和EGFR非依賴(lài)型，其中EGFR非依賴(lài)型耐藥機(jī)制包括替代途徑激活和組織學(xué)或表型轉(zhuǎn)化。

3.1 EGFR依賴(lài)型耐藥機(jī)制及耐藥后治療

3.1.1 T790M突變 第一、第二代EGFR‐TKIs獲得性耐藥最常見(jiàn)的原因?yàn)镋GFR‐T790M突變，占50%‐60%[64,65]。T790M突變是指在外顯子20上第790位氨基酸由蘇氨酸變成甲硫氨酸。當(dāng)發(fā)生EGFR‐T790M突變時(shí)，位于EGFR蛋白ATP結(jié)合口袋內(nèi)的T790M殘基會(huì)增強(qiáng)蛋白質(zhì)對(duì)ATP的親和力，以此介導(dǎo)TKI抗性，從而降低其療效[66]。第一代、第二代EGFR‐TKIs聯(lián)合化療可能減緩發(fā)生T790M突變，減慢耐藥的發(fā)生。

針對(duì)EGFR‐T790M突變，目前最主要的治療方式是使用第三代藥物奧希替尼、艾氟替尼及阿美替尼等治療防止疾病進(jìn)展或出現(xiàn)無(wú)法耐受的AE。當(dāng)?shù)谌鶨GFR‐TKIs奧希替尼二線(xiàn)治療出現(xiàn)疾病進(jìn)展時(shí)，約有一半的患者會(huì)出現(xiàn)EGFR‐T790M缺失，并且通常會(huì)伴隨EGFR非依賴(lài)型耐藥機(jī)制的產(chǎn)生，比如MET/HER2擴(kuò)增、KRAS突變、小細(xì)胞轉(zhuǎn)化和基因融合等[67,68]。此時(shí)，需要適當(dāng)聯(lián)合其他靶向藥物（如聯(lián)合MET抑制劑）治療合并MET擴(kuò)增的NSCLC患者。

3.1.2 EGFR‐C797S突變、EGFR‐L792F突變 EGFR‐C797S被認(rèn)為是第三代EGFR‐TKIs的主要耐藥機(jī)制，是奧希替尼結(jié)合位點(diǎn)發(fā)生突變，導(dǎo)致第797位氨基酸由半胱氨酸轉(zhuǎn)變成絲氨酸，導(dǎo)致藥物共價(jià)結(jié)合受阻，從而引起耐藥[69]。EGFR‐C797S突變占二線(xiàn)奧希替尼耐藥病例的10%‐25%，約占一線(xiàn)奧希替尼耐藥病例的7%[70]。但是，EGFR‐C797S突變與T790M呈反式結(jié)構(gòu)時(shí)，會(huì)表現(xiàn)出對(duì)第一代聯(lián)合第三代EGFR‐TKIs敏感；相反，若二者呈順式結(jié)構(gòu)，則仍然表現(xiàn)出耐藥[71‐73]。

針對(duì)EGFR‐C797S突變、EGFR‐L792F突變，主要使用第四代藥物EAI045、CH7233163等治療。

3.1.3 PI3K/Akt/mTOR通路激活 PI3K是細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)激酶家族的成員，可磷酸化磷脂酰肌醇和磷酸肌醇的3‐羥基。PIK3CA是一種編碼p110α催化亞基的基因，催化亞基p110α與調(diào)節(jié)亞基p85共同構(gòu)成IA型磷脂酰肌醇3激酶α（PI3Kα）。PIK3α可以將磷脂酰肌醇（PIP2）磷酸化為三磷酸‐磷脂酰肌醇（PIP3），后者可以激活PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路，從而調(diào)整腫瘤細(xì)胞增殖能力[74]。PI3KCA基因突變或擴(kuò)增可引發(fā)PI3K/Akt/mTOR通路異常激活。PI3KCA突變通常與其他驅(qū)動(dòng)突變（EGFR和KRAS突變）共同發(fā)生，患者預(yù)后通常較差[75]。PIK3CA一些突變與二線(xiàn)奧希替尼耐藥相關(guān)，發(fā)生率為4%‐11%，其中包括E545K、E542K、R88Q、N345K和E418K突變[70]。

針對(duì)PI3K/Akt、mTOR通路激活，可予以第四代藥物BLU‐945治療。此外，PI3K抑制劑（LY294002）與EGFR‐TKIs聯(lián)合使用有可能提高EGFR‐TKI的敏感性[76]，聯(lián)合治療對(duì)于患者效果可能更好，需要臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證明。

3.1.4 其他罕見(jiàn)突變 在臨床研究中，發(fā)現(xiàn)D761Y、T854A突變[77]、L747S[78]也與EGFR‐TKIs的耐藥有關(guān)。L747S突變發(fā)生在h3鏈與α‐C‐螺旋之間的環(huán)的起始處，D761Y突變位于α‐C‐螺旋中，T854A位于EGFR的激活環(huán)中。其殘基位置（L747、D761和T854）靠近ATP或可逆EGFR‐TKI的結(jié)合位點(diǎn)，突變后影響ATP或可逆EGFR‐TKI的親和力[79]，降低TKI療效。此外，在阿法替尼的細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了EGFR‐L792F突變，具體機(jī)制尚不清楚[40]。針對(duì)這些罕見(jiàn)突變，目前暫時(shí)沒(méi)有明確的治療方式，還在進(jìn)一步研究中。

3.2 替代途徑激活 由EGFR下游基因突變、基因融合、基因擴(kuò)增、編碼細(xì)胞周期相關(guān)基因突變等引起的替代突進(jìn)激活，屬于EGFR非依賴(lài)型耐藥機(jī)制，也與EGFR‐TKIs的耐藥有關(guān)。

3.2.1 MET擴(kuò)增 MET擴(kuò)增為最常見(jiàn)的替代途徑激活（旁路途徑），占EGFR‐TKIs獲得性耐藥的5%‐10%[80,81]，且更常見(jiàn)于傳統(tǒng)型EGFR突變[82]，主要通過(guò)驅(qū)動(dòng)ERBB3（HER3）二聚化來(lái)激活PI3K‐AKT信號(hào)通路[80]，從而影響腫瘤細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移。MET擴(kuò)增可以引起多種EGFR‐TKIs耐藥[80,83]。

對(duì)于發(fā)生MET擴(kuò)增的晚期NSCLC患者，予以MET受體抑制劑卡馬替尼治療可得到一定獲益。MET抑制劑Tepotinib聯(lián)合鉑類(lèi)一起治療EGFR突變合并MET擴(kuò)增的NSCLC患者，其療效高于化療[84]。MET抑制劑對(duì)于MET擴(kuò)增引起的EGFR耐藥患者的獲益需要進(jìn)一步研究。

3.2.2 HER2擴(kuò)增 HER2基因是位于17號(hào)染色體長(zhǎng)臂上的（17q21）的原癌基因。其在NSCLC中的發(fā)生率為1%‐4%，與其他致癌驅(qū)動(dòng)因素（如EGFR、KRAS、BRAF等）相互排斥[85]。HER2（Neu）受體是一種具有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白，屬于EGFR家族。HER2擴(kuò)增后會(huì)引起HER2下游信號(hào)通路的組成型激活，從而引起HER2過(guò)表達(dá)，HER2的濃度上升后，可以通過(guò)與其配體激活的EGFR或HER3發(fā)生異二聚化，或發(fā)生同二聚化導(dǎo)致酪氨酸殘基磷酸化，從而啟動(dòng)下游信號(hào)通路，如PI3K/AKT信號(hào)通路、Ras/MEK/ERK和JAK/STAT信號(hào)通路，從而調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)[86]。有研究[82]發(fā)現(xiàn)，擴(kuò)增是NSCLC發(fā)生EGFR‐TKIs獲得性耐藥的機(jī)制之一，一線(xiàn)奧西替尼耐藥約占2%，二線(xiàn)則為5%。AUR3研究[68]顯示，在出現(xiàn)奧希替尼耐藥的病例中發(fā)現(xiàn)HER2擴(kuò)增會(huì)與EGFR‐L792X+C797X+PIK3CA擴(kuò)增（1%）、EGFR‐G796S+MET擴(kuò)增（1%）和PIK3CA擴(kuò)增（1%）發(fā)生共同突變。

針對(duì)具有HER2突變（尤其是HER2外顯子20突變）的肺腺癌患者，使用HER2抑制劑Poziotinib療效好[87]。HER2外顯子20ins的NSCLC患者對(duì)于泛HER受體TKI吡咯替尼敏感[88]，使用HER受體抑制劑治療可能對(duì)于HER2擴(kuò)增引起的獲得性耐藥患者有益。

3.2.3 HER3激活 在EGFR‐TKIs耐藥的細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)HER3水平更高，HER3過(guò)表達(dá)（HER3激活）可能與EGFR‐TKIs的耐藥有關(guān)。U3‐1402可以抑制EGFR‐TKIs的耐藥性，聯(lián)合使用可能使EGFR‐TKIs耐藥的NSCLC患者獲益[89]。

3.2.4 RAS‐MARK通路激活 RAS‐MAPK信號(hào)通路中的KRAS、BRAF和MAPK1等基因突變也會(huì)引起一線(xiàn)或二線(xiàn)EGFR‐TKIs耐藥。研究[90]報(bào)道的耐藥相關(guān)KRAS突變包括G12S、G12D、G13D、Q61R和Q61K。BRAF V600E突變引發(fā)一線(xiàn)或二線(xiàn)奧希替尼治療進(jìn)展均有文獻(xiàn)[91]報(bào)道，并且細(xì)胞學(xué)試驗(yàn)[92]表明，對(duì)EGFR T790M+BRAF V600E突變細(xì)胞系使用EGFR和BRAF抑制劑可以有效抑制腫瘤生長(zhǎng)。

3.2.5 基因融合 癌基因融合在奧希替尼二線(xiàn)治療耐藥病例中占3%‐10%，并且可以和EGFR‐C797S、BRAF突變和MET擴(kuò)增等共同存在[93]。目前已經(jīng)報(bào)道的和耐藥相關(guān)的基因融合包括：ALK融合、GFR3-TACC3、RET-ERC1、CCDC6-RET、NTRK1-TPM3、NCOA4-RET、GOPC-ROS1、AGKBRAF和ESYT2-BRAF等[94,95]。

3.3 組織學(xué)和表型轉(zhuǎn)化

3.3.1 小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）轉(zhuǎn)化 有5%‐10%的患者在使用EGFR‐TKIs治療后發(fā)生從轉(zhuǎn)化為NSCLC到轉(zhuǎn)變?yōu)镾CLC的組織學(xué)轉(zhuǎn)變[96]，這種轉(zhuǎn)變會(huì)顯著影響患者的預(yù)后并引發(fā)耐藥，基因組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)其會(huì)發(fā)生RB1和TP53基因失活[97]。

3.3.2 EMT EMT是上皮組織轉(zhuǎn)化成間質(zhì)的一種細(xì)胞程序，對(duì)于胚胎發(fā)育、傷口愈合和細(xì)胞惡變至關(guān)重要。EMT由EMT誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子協(xié)調(diào)，誘導(dǎo)促進(jìn)間充質(zhì)細(xì)胞狀態(tài)的基因表達(dá)并抑制維持上皮狀態(tài)的基因表達(dá)[98]。HCC827GR細(xì)胞（NSCLC細(xì)胞系‐吉非替尼抗性細(xì)胞株）中檢出EMT，該類(lèi)細(xì)胞miR‐625‐3p降低，研究[99]認(rèn)為miR‐625‐3p/AXL軸通過(guò)激活TGF‐β/Smad通路促進(jìn)吉非替尼耐藥。此外，還有一些EGFR‐TKIs耐藥的細(xì)胞顯現(xiàn)了EMT特征，因此EMT被認(rèn)為是EGFR‐TKIs耐藥的可能機(jī)制[100]。

4 總結(jié)與展望

目前靶向治療仍是晚期NSCLC患者的重要治療措施，能有效延長(zhǎng)NSCLC患者的mPFS，并改善其預(yù)后，但治療期間發(fā)生獲得性耐藥是導(dǎo)致疾病進(jìn)展的主要原因。針對(duì)耐藥機(jī)制進(jìn)行藥品研發(fā)，從而對(duì)耐藥后的患者展開(kāi)進(jìn)一步治療的行動(dòng)刻不容緩。但治療后耐藥一直是一個(gè)亟待解決的問(wèn)題，對(duì)于藥品進(jìn)行大量的臨床研究，從而不斷發(fā)現(xiàn)藥品可能存在的耐藥機(jī)制，對(duì)于新藥的研發(fā)有促成作用。此外，對(duì)于新型治療方法的研究也值得我們進(jìn)一步探索，包括藥物的聯(lián)合使用，如抗EGFR治療聯(lián)合放化療、手術(shù)治療，抗EGFR治療聯(lián)合免疫治療，舊藥聯(lián)合其他藥物使用有時(shí)也可以獲得意想不到的收獲，有些藥物聯(lián)用甚至可以延緩耐藥的發(fā)生[101]。新一代EGFR‐TKIs的研究也同樣重要，研究耐藥基因并根據(jù)其對(duì)藥物進(jìn)行更新，改善治療效果。對(duì)于EGFR耐藥基因的研究，可能使得基因治療成為攻克耐藥難題的武器，這也是國(guó)內(nèi)外需要研究的重點(diǎn)難點(diǎn)及治療前景。綜上所述，EGFR突變NSCLC患者的治療離不開(kāi)EGFR‐TKIs及其他治療手段，科技的進(jìn)步會(huì)不斷加深對(duì)于EGFR耐藥基因的研究，基因治療可能成為根除EGFR‐TKIs耐藥的措施，甚至是根除癌癥的治療手段。