陳鑫，楚蘭

中國心腦血管疾病負(fù)擔(dān)正逐年增加，已成為重大的公共衛(wèi)生問題，其中不合理膳食是心腦血管疾病主要的且可改變的危險因素之一[1,2]。近年來的多項中國慢性病前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，辣椒飲食是中國人群心腦血管疾病等主要慢性病的獨特保護(hù)因素[3]。1997年，國外學(xué)者[4]首次克隆出辣椒素受體，根據(jù)其通道結(jié)構(gòu)及特性又將其命名為瞬時受體電位香草醛亞型1（transient receptor potential vanilloid 1，TRPV1）。近年來越來越多的研究表明TRPV1 在動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）及相關(guān)危險因素的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。本文就近年來辣椒素受體與AS關(guān)系的研究進(jìn)展予以綜述。

1 TRPV1概述

1.1 TRPV1的結(jié)構(gòu)及分布

TRPV1 的 cDNA 全長共 2 514 個堿基對，編碼838 個氨基酸。TRPV1 是一種四聚體通道，包括S1～S6 六個跨膜區(qū)及 S5 和 S6 之間的孔區(qū)[4]。氨基端（N端）和羧基端（C端）均位于細(xì)胞內(nèi)，可調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的功能活性。N 端有3 個錨定蛋白重復(fù)域和多個磷酸化結(jié)合位點，可與鈣調(diào)蛋白和三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）結(jié)合。C端由一個TRP結(jié)構(gòu)域組成，包括鈣調(diào)蛋白結(jié)合區(qū)和磷脂酰肌醇結(jié)合區(qū)，參與電壓門控通道開放的調(diào)節(jié)，并與磷脂酰肌醇和蛋白激酶結(jié)合從而調(diào)節(jié)受體的溫度傳感器[5]。TRPV1 最初發(fā)現(xiàn)表達(dá)于感覺神經(jīng)纖維，因此早期研究主要集中在疼痛的傳導(dǎo)，主要包括熱痛和炎性痛方面[6]。此外，TRPV1還表達(dá)于骨骼肌、心臟、脂肪組織及其供應(yīng)血管，參與調(diào)節(jié)血管張力及血壓水平[7]。

1.2 TRPV1信道激活或調(diào)節(jié)

TRPV1 可被多種不同的因素激活，包括熱（溫度＞43.0 ℃）、酸（pH＜5.9）、辣椒素、肽類毒素、花生四烯酸代謝產(chǎn)物、脂氧合酶等[8]。雖然TRPV1 是一種多模態(tài)受體，但它對辣椒素表現(xiàn)出極高的靈敏度和親和力[4]。在細(xì)胞內(nèi)，鈣離子（Ca2+）通過結(jié)合并激活鈣調(diào)蛋白，使其與TRPV1的N端或C端結(jié)合，從而抑制TRPV1 的活性[9]。其他二級信使如蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）和蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）也能調(diào)節(jié)TRPV1的活性[10,11]。

2 TRPV1與AS

2.1 TRPV1調(diào)節(jié)血壓

高血壓是AS的一個重要的危險因素，血壓升高會對內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生機械性損傷，可促進(jìn)低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein-cholesterol，LDL-C）進(jìn)入內(nèi)膜，以及增加單核細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，并向內(nèi)膜下遷移，從而加速AS的發(fā)生和發(fā)展[12]。近年來TRPV1和血壓之間的關(guān)系得到較多關(guān)注。

一方面，部分研究發(fā)現(xiàn)TRPV1 可能通過以下幾種機制發(fā)揮降壓作用：①TRPV1 在外周神經(jīng)被激活后，可促進(jìn)降鈣素基因相關(guān)肽（Calcitonin gene-related peptide，CGRP）的釋放，產(chǎn)生降壓作用[13]。CGRP 是一種有效的血管擴張劑，可通過抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)來預(yù)防高血壓的發(fā)生和發(fā)展，目前被認(rèn)為對多種心血管疾病具有保護(hù)作用[14]。②激活TRPV1 可提高腎小球濾過率，抑制α-上皮鈉離子通道，增加尿鈉排泄，進(jìn)而減少血容量及降低血壓[15]。③TRPV1 自身可作為壓力感受器，感受血管內(nèi)機械壓力的變化從而參與調(diào)節(jié)血壓[16]。④激活TRPV1 可以增加內(nèi)皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）的表達(dá)和一氧化氮（NO）的生成，產(chǎn)生舒張血管、降低血壓的效應(yīng)[17]。辣椒素的降壓作用已在多項大型流行病學(xué)研究中得到驗證[18,19]。

另一方面，也有學(xué)者認(rèn)為TRPV1 在高血壓的發(fā)生與發(fā)展中起促進(jìn)作用。早在2011 年就有研究發(fā)現(xiàn)，喂食辣椒素可劑量依賴性地升高小鼠的平均動脈壓，其可能的機制是激活TRPV1 可促進(jìn)血管內(nèi)皮素生成并激活血管內(nèi)皮素A 受體，從而導(dǎo)致血管收縮及血壓升高[20]。近期研究同樣發(fā)現(xiàn)，激活平滑肌細(xì)胞中的TRPV1 可升高細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平，收縮體內(nèi)外小動脈，同時減少冠脈血流量，最終使全身血壓升高[7]。上述研究提示TRPV1 對血壓的調(diào)節(jié)作用尚存在爭議，實驗設(shè)計和干預(yù)措施的不同可能是造成這種差異的原因。

2.2 TRPV1調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝

LDL-C 水平與AS 的進(jìn)展密切相關(guān)。氧化低密度脂蛋白（oxidized low-density lipoprotein，ox-LDL）可參與內(nèi)皮功能障礙、白細(xì)胞活化、泡沫細(xì)胞形成、平滑肌細(xì)胞遷移和增殖及血小板黏附和聚集等一系列過程，最終加速AS的發(fā)生及發(fā)展[21]。

多項研究表明辣椒素激活TRPV1可調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，但結(jié)論不完全一致。Gao等[22]利用高脂飼料喂養(yǎng)的載脂蛋白E基因敲除（ApoE-/-）小鼠構(gòu)建AS模型，通過體內(nèi)實驗證實激活TRPV1可上調(diào)ATP 結(jié)合盒轉(zhuǎn)運體A1（ATP binding cassette transporter A1，ABCA1）的表達(dá)，促進(jìn)平滑肌細(xì)胞內(nèi)膽固醇外流，減輕脂質(zhì)蓄積，最終減少主動脈斑塊面積。Yang 等[23]對AS 模型豚鼠加以不同劑量（2.5 mg/kg、5 mg/kg、10 mg/kg）的辣椒素進(jìn)行干預(yù)，發(fā)現(xiàn)不同劑量的辣椒素均可降低總膽固醇、甘油三酯、LDL-C水平，升高高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein，HDL-C）水平，并能減少主動脈斑塊面積及內(nèi)膜厚度。大型流行病學(xué)研究顯示，辣椒素總攝入量與LDL-C 和LDL-C/HDL-C比值呈負(fù)相關(guān)，但與甘油三酯水平呈正相關(guān)[24]。因此，需要更多的臨床研究進(jìn)一步探討辣椒素在脂質(zhì)代謝中的作用。

此外，TRPV1還可以減少泡沫細(xì)胞形成。來源于平滑肌細(xì)胞的泡沫細(xì)胞是AS病變中含量最豐富的細(xì)胞，至少占AS病變細(xì)胞的50%[25]。有研究表明平滑肌細(xì)胞源性泡沫細(xì)胞的形成與沉默信息調(diào)節(jié)因子1（silent information regulator transcript-1，SIRT1）損傷和核因子-κB活性增強有關(guān)。SIRT1是一種抗AS因子，可通過肝 X 受體-α（liver X receptor-α，LXR-α）/ABCA1 信號通路調(diào)節(jié)膽固醇代謝[26]。辣椒素激活TRPV1可保護(hù)SIRT1并抑制核因子-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而抑制泡沫細(xì)胞的形成和遷移[27]。在巨噬細(xì)胞源性泡沫細(xì)胞中，Zhao 等[28]發(fā)現(xiàn)激活TRPV1 可調(diào)節(jié)LXR-α依賴的轉(zhuǎn)錄，上調(diào)ABCA1 和 ATP 結(jié)合盒轉(zhuǎn)運體 G1（ATP binding cassette transporter G1，ABCG1）在巨噬細(xì)胞中的表達(dá)，從而調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝及延緩AS的發(fā)展。

2.3 TRPV1誘導(dǎo)自噬

自噬是細(xì)胞在各種病理或生理條件刺激下吞噬受損的細(xì)胞器或其他相關(guān)蛋白質(zhì)，并將其運送到溶酶體中進(jìn)行降解的過程[29]。自噬在促進(jìn)膽固醇外流、減少泡沫細(xì)胞的形成和抑制炎癥方面起著至關(guān)重要的作用，因此可以在一定程度上減輕AS[30]。既往研究表明TRPV1與細(xì)胞自噬有著密切的聯(lián)系。Gao等[22]發(fā)現(xiàn)TRPV1 通道的激活可誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)Ca2+內(nèi)流，促進(jìn)細(xì)胞自噬，并阻礙泡沫細(xì)胞的形成及脂質(zhì)蓄積。Wei等[31]發(fā)現(xiàn)TRPV1能促進(jìn)Ca2+內(nèi)流和激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）信號通路，改善自噬通量和心肌細(xì)胞活力，最終減輕早期缺氧心肌細(xì)胞的損傷。此外，研究證實TRPV1可以通過AMPK 信號通路激活平滑肌細(xì)胞的自噬-溶酶體途徑，抑制ox-LDL參與的平滑肌細(xì)胞中泡沫細(xì)胞的形成[32]。

2.4 TRPV1改善內(nèi)皮細(xì)胞損傷

內(nèi)皮細(xì)胞在維持血管穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用，內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙是AS的早期標(biāo)志之一[33]。Pham等[34]研究發(fā)現(xiàn)TRPV1活化可增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，上調(diào)Ca2+/鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ（Calcium/Calmodulin dependent protein kinase Ⅱ，CaMKⅡ）和Ca2+/鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶的激酶β（Calcium/Calmodulin dependent protein kinase kinase β，CaMKK β）的表達(dá)，Ca2+和CaMKⅡ及CaMKKβ結(jié)合可促進(jìn)eNOS的活化和NO的產(chǎn)生，從而減輕內(nèi)皮功能損傷。此外，研究發(fā)現(xiàn)辣椒素可激活PKA，減少活性氧的產(chǎn)生，抵抗氧化應(yīng)激，從而改善內(nèi)皮細(xì)胞功能損害[35]。

2.5 TRPV1抑制炎癥

TRPV1在炎癥過程中的作用尚未完全明確。Wei等[36]研究發(fā)現(xiàn)在ApoE-/-小鼠中，敲除TRPV1基因可升高白細(xì)胞介素-6、單核細(xì)胞趨化蛋白-1和巨噬細(xì)胞炎性蛋白-2水平，并加重肝臟脂肪變性的程度，提示TRPV1可能具有抑制AS的功能。Wang等[37]發(fā)現(xiàn)激活TRPV1可上調(diào)磷酸肌醇3激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）通路和下游的eNOS/NO通路，抑制核因子-κB的活化，減少細(xì)胞因子、趨化因子的產(chǎn)生，從而減輕內(nèi)皮細(xì)胞的炎癥反應(yīng)。此外，TRPV1 激活后釋放的CGRP還可能在一定程度上抑制機體炎癥反應(yīng)[38]。

2.6 TRPV1抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖

血管平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移是血管重塑的主要原因之一，也是 AS 的重要發(fā)病機制[39]。TRPV1 可通過激活 AMPK 信號通路來抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移，進(jìn)而抑制血管重塑[40]。此外，激活TRPV1能上調(diào)過氧化物酶增殖物激活受體-α的表達(dá)，減少ox-LDL誘導(dǎo)的超氧陰離子生成，從而抑制血管平滑肌細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)化和增殖[41]。

2.7 TRPV1抑制細(xì)胞凋亡

既往研究證實，eNOS 缺乏可增加平滑肌細(xì)胞聚集蛋白聚糖基因的表達(dá)，促進(jìn)平滑肌細(xì)胞凋亡，從而促進(jìn)AS 的發(fā)展[42]。CGRP 通過抑制CaMK Ⅱ/環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cAMP response element binding protein，CREB）信號通路，減弱蛋白聚糖誘導(dǎo)的平滑肌細(xì)胞的活性氧依賴性凋亡，且該抑制作用能被CGRP抑制劑消除[43]。此外，CGRP可以通過調(diào)節(jié)絲裂原激活蛋白激酶（Mitogen-activated protein kinase，MAPK）水平，從而抑制活性氧誘導(dǎo)的平滑肌細(xì)胞凋亡[44]。

3 結(jié)語和展望

綜上所述，TRPV1 的抗AS 能力已經(jīng)在多項基礎(chǔ)研究中得到確認(rèn)，其機制主要是通過調(diào)節(jié)血壓及脂質(zhì)代謝，并誘導(dǎo)細(xì)胞自噬、改善血管內(nèi)皮損傷、抑制炎癥及細(xì)胞凋亡和抑制平滑肌細(xì)胞增殖等，但研究結(jié)論不完全一致。對于TRPV1 和AS 關(guān)系的探討，目前主要集中于基礎(chǔ)研究領(lǐng)域，缺乏來自人群的大型臨床試驗予以驗證。探索TRPV1 在AS 相關(guān)性疾病中的作用機制，將可能為心腦血管疾病提供新的治療靶點和干預(yù)手段。