傅 強(qiáng)

近年來，尿道狹窄的發(fā)病率在發(fā)達(dá)國(guó)家和發(fā)展中國(guó)家均不斷上升。在尿道狹窄患者中，有部分患者由于病變位置深(后尿道)，行多次手術(shù)后局部解剖關(guān)系不清，瘢痕粘連嚴(yán)重；尿道缺損面積廣，修復(fù)材料不足或合并瘺(尿道直腸或陰道)等，被稱為復(fù)雜性尿道狹窄，其診斷和治療難度大，術(shù)后復(fù)發(fā)率高，而現(xiàn)有的技術(shù)無法滿足精準(zhǔn)診斷評(píng)估和復(fù)雜尿道重建的需求。

復(fù)雜性尿道狹窄的診治是涉及流行病學(xué)、影像學(xué)、解剖學(xué)、外科手術(shù)學(xué)、組織學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、生物材料學(xué)及組織工程學(xué)等多學(xué)科理論和技術(shù)的難題，其技術(shù)難點(diǎn)主要是：①傳統(tǒng)診斷手段，如尿道造影無法精準(zhǔn)判斷尿道狹窄瘢痕范圍；②長(zhǎng)段尿道狹窄，膀胱頸部攣縮，女性尿道狹窄術(shù)后復(fù)發(fā)率高，術(shù)后性功能喪失；③長(zhǎng)段尿道重建仍需使用舌黏膜等自體組織，導(dǎo)致其他部位的創(chuàng)傷。上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院(簡(jiǎn)稱上海六院)泌尿外科團(tuán)隊(duì)歷經(jīng)6年的基礎(chǔ)及應(yīng)用研究，研發(fā)了尿道狹窄精準(zhǔn)診斷和評(píng)估新方法，創(chuàng)新了多種尿道重建術(shù)式，發(fā)明了高度仿生的組織工程尿道，開辟了尿道修復(fù)重建的新領(lǐng)域，多項(xiàng)技術(shù)均屬國(guó)內(nèi)外首創(chuàng)。

1 尿道狹窄的診斷和評(píng)估創(chuàng)新

1.1 發(fā)病原因及治療方法的調(diào)查 本團(tuán)隊(duì)率先開展了中國(guó)尿道狹窄發(fā)病原因及治療方法的調(diào)查。通過對(duì)大樣本(4 764例)、多中心(13個(gè)大型醫(yī)療中心)的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，中國(guó)男性尿道狹窄的主要病因?yàn)橥鈧元M窄，陰莖硬化性苔蘚(LS)相關(guān)性狹窄逐漸被發(fā)現(xiàn)和認(rèn)識(shí)，而感染性尿道狹窄已較為少見。中國(guó)尿道狹窄的治療趨于合理，腔內(nèi)手術(shù)比例已降低，開展了更多療效確切的尿道成形術(shù)，口腔內(nèi)黏膜已成為最為流行的游離尿道移植物[1]。

1.2 術(shù)后尿道狹窄復(fù)發(fā)的相關(guān)性因素 在國(guó)際上率先探索了骨盆骨折后尿道狹窄手術(shù)患者術(shù)后尿道狹窄復(fù)發(fā)的相關(guān)性因素，通過對(duì)單中心大樣本(376例)的臨床資料分析，發(fā)現(xiàn)后尿道狹窄的位置和長(zhǎng)度、狹窄近端尿道的長(zhǎng)度和是否合并直腸損傷是影響后尿道狹窄手術(shù)療效的重要因素[2]。

1.3 三維(3D)超聲尿道狹窄診斷技術(shù) 在國(guó)際上率先研發(fā)了3D超聲尿道狹窄診斷技術(shù)，用于準(zhǔn)確和直觀地評(píng)估前尿道狹窄情況，解決了傳統(tǒng)尿道造影僅能判斷尿道狹窄的位置和長(zhǎng)度，無法評(píng)估尿道狹窄部位周圍組織瘢痕范圍和粘連程度的問題；建立了尿道瘢痕超聲特性評(píng)分系統(tǒng)，綜合評(píng)判前尿道狹窄的部位、長(zhǎng)度、瘢痕范圍等參數(shù)，用于精準(zhǔn)化和系統(tǒng)性地確定前尿道狹窄臨床分級(jí)，為治療策略的制訂提供了依據(jù)[3-4]。

2 復(fù)雜性尿道狹窄手術(shù)方法的創(chuàng)新

2.1 舌黏膜尿道成形術(shù) 自2006年起，本項(xiàng)目組開展了舌黏膜替代尿道的試驗(yàn)與臨床研究，已完成500余例舌黏膜尿道成形術(shù)。近年來，針對(duì)中國(guó)人種舌體積小，傳統(tǒng)舌腹區(qū)域取材有限的問題，本團(tuán)隊(duì)進(jìn)行技術(shù)改良，建立了符合中國(guó)人特點(diǎn)的取材方法：避開舌背面味蕾區(qū)域，從單側(cè)舌下腺開始至舌尖取舌側(cè)黏膜，繞過舌尖至另一側(cè)連續(xù)取材，取材長(zhǎng)度可達(dá)17～18 cm，可滿足次全尿道修復(fù)。此方法更適合亞洲人種，提高了手術(shù)效率，減少了并發(fā)癥發(fā)生。對(duì)于LS導(dǎo)致的次全尿道狹窄，本團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新地提出經(jīng)會(huì)陰部切口，逆行充分脫套，可以同時(shí)擴(kuò)建全長(zhǎng)前尿道狹窄，該術(shù)式避免了陰莖段尿道的手術(shù)切口，從而減少了術(shù)后尿道皮膚瘺的發(fā)生。同時(shí)，優(yōu)化了尿道外口重建的方法，采用“奔馳”切口，并嵌入舌黏膜，充分?jǐn)U大了尿道外口，降低了術(shù)后尿道外口狹窄的可能，提高了手術(shù)效果[5-7]。

2.2 復(fù)雜性后尿道狹窄 復(fù)雜性后尿道狹窄或閉鎖，尤其是合并尿道直腸瘺，其主要的手術(shù)難點(diǎn)在于后尿道本身空間狹小、位置深，瘺修補(bǔ)及尿道吻合時(shí)操作困難。本團(tuán)隊(duì)采用經(jīng)會(huì)陰恥骨聯(lián)合途徑治療長(zhǎng)段后尿道閉鎖合并高位較大尿道直腸瘺患者。術(shù)中根據(jù)病情選擇局部填充的帶蒂組織(尿道球海綿體肌瓣、腹直肌瓣或股薄肌瓣)，取得了良好效果，較好地解決了這一極為棘手的難題[8]。

2.3 女性尿道狹窄修復(fù) 女性骨盆骨折后尿道狹窄合并尿道陰道瘺的手術(shù)難度較高，術(shù)后易出現(xiàn)瘺復(fù)發(fā)，其關(guān)鍵問題在于瘺口修補(bǔ)處組織薄弱，尿道吻合口和瘺口毗鄰，本團(tuán)隊(duì)采用多種術(shù)式重建尿道、陰道及修補(bǔ)瘺口，綜合運(yùn)用恥骨切除途徑，采用單側(cè)或雙側(cè)陰唇皮瓣或會(huì)陰皮瓣重建尿道和陰道，采用陰道壁瓣重建尿道，均取得良好效果[9-10]。

2.4 非離斷尿道吻合術(shù) 本團(tuán)隊(duì)在國(guó)際上率先開展非離斷尿道吻合術(shù)治療骨盆骨折后尿道狹窄，并將該方法分為單純后尿道非離斷吻合和恥骨下緣切除后的后尿道非離斷吻合2種手術(shù)方式。臨床上通過對(duì)59例患者的隨訪、血管超聲和性功能檢測(cè)，證實(shí)非離斷吻合手術(shù)術(shù)后尿道通暢性好，可以較好地保護(hù)尿道球動(dòng)脈，其中行單純后尿道非離斷吻合術(shù)的患者術(shù)后勃起功能較術(shù)前無明顯下降[11]。

2.5 膀胱頸部梗阻的處理 良性前列腺增生和前列腺癌根治術(shù)后膀胱出口梗阻(bladder outlet obstruction, BOO)是臨床治療中的常見問題，其發(fā)病率可達(dá)20%。常用的經(jīng)尿道治療方法(如經(jīng)尿道直視下內(nèi)切開、經(jīng)尿道激光狹窄段切開等)治療效果差，復(fù)發(fā)率高。本團(tuán)隊(duì)在國(guó)內(nèi)率先開展了腹腔鏡下膀胱頸Y-V成形術(shù)，對(duì)32例難治性BOO術(shù)后患者進(jìn)行平均長(zhǎng)達(dá)8個(gè)月的隨訪，手術(shù)成功率達(dá)92%。該術(shù)式將富含血供的膀胱肌瓣插入狹窄段中，有助于狹窄段的修復(fù)與重塑；此外，將膀胱肌瓣插入狹窄段還可使環(huán)形狹窄口形成“水滴狀”，可在結(jié)構(gòu)上改善排尿梗阻并防止狹窄的再發(fā)生，具有成功率高、復(fù)發(fā)率低、創(chuàng)傷小的優(yōu)點(diǎn)[12]。

3 尿道修復(fù)材料的研發(fā)和應(yīng)用

尿道狹窄、尿道下裂嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，是臨床常見病、多發(fā)病。采用自體組織重建尿道存在手術(shù)創(chuàng)傷大、供區(qū)并發(fā)癥多和恢復(fù)解剖生理功能差等缺點(diǎn)。組織工程技術(shù)在下尿路修復(fù)方面極具優(yōu)勢(shì)，采用組織工程技術(shù)修復(fù)尿道具有良好的臨床應(yīng)用前景。

3.1 3D打印技術(shù) 近年來，3D打印技術(shù)因其能夠突破傳統(tǒng)組織工程領(lǐng)域遇到的多重技術(shù)壁壘而受到了廣泛關(guān)注。目前，在無生命體3D打印技術(shù)的基礎(chǔ)上，可通過打印多種細(xì)胞實(shí)現(xiàn)3D結(jié)構(gòu)組織和器官的構(gòu)建，上海六院泌尿外科率先在國(guó)際上報(bào)道使用3D打印技術(shù)構(gòu)建含有尿路上皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的尿道移植物，完成了30例尿道狹窄患者接受3D打印尿道移植物移植手術(shù)的臨床研究，發(fā)現(xiàn)其療效顯著，細(xì)胞存活率高，力學(xué)性能穩(wěn)定，證明了3D打印技術(shù)構(gòu)建尿道移植物的可行性[13-14]。

本團(tuán)隊(duì)在國(guó)際上率先探索了新型3D打印材料(睿膜)重建前尿道狹窄的可行性及療效。睿膜作為新型3D打印尿道修復(fù)材料，充分模擬了人體細(xì)胞外基質(zhì)的結(jié)構(gòu)，具有良好的誘導(dǎo)組織再生的性能，且黏附性和相容性好，具有抗菌特性。一項(xiàng)針對(duì)平均隨訪時(shí)間為24個(gè)月的30例患者尿道修復(fù)的臨床研究結(jié)果顯示，在嚴(yán)格掌控適應(yīng)證的情況下，睿膜重建尿道治療前尿道狹窄的成功率約為80%，與自體舌黏膜尿道成形術(shù)的成功率相當(dāng)，避免了患者舌黏膜取材的多種并發(fā)癥，以上成果在2019年國(guó)際泌尿修復(fù)重建會(huì)議(德國(guó)漢堡)、2020年歐洲泌尿外科年會(huì)進(jìn)行了交流。

3.2 復(fù)合型細(xì)胞膜片 本團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新性地運(yùn)用復(fù)合型細(xì)胞膜片修復(fù)尿道缺損，獲得滿意的修復(fù)效果，同時(shí)實(shí)現(xiàn)了磁性納米顆粒介導(dǎo)的尿道組織愈合過程動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。

尿道組織由黏膜層、黏膜下層和肌層組成，該項(xiàng)目在國(guó)際上首次應(yīng)用細(xì)胞膜片技術(shù)制備相應(yīng)層次來源的細(xì)胞膜片，避免了諸如免疫排斥、異物感染等外源性生物材料的傳統(tǒng)問題。為了更好地監(jiān)測(cè)體內(nèi)移植細(xì)胞的分布、增殖和遷移，本團(tuán)隊(duì)預(yù)先采用超微超順磁性納米氧化鐵(USPIO)標(biāo)記3種細(xì)胞膜片，并按照生理結(jié)構(gòu)復(fù)合構(gòu)建了具有上皮層-成纖維層-肌層結(jié)構(gòu)的全層仿生尿道，將其移至腹股溝皮下預(yù)血管化后修復(fù)犬的尿道缺損，術(shù)后磁共振活體成像顯示細(xì)胞膜片仿生尿道在體內(nèi)存活，尿道造影顯示排尿通暢，修復(fù)段尿道結(jié)構(gòu)層次與正常尿道相似[15-16]。

3.3 絲素蛋白材料的多重仿生設(shè)計(jì) 本團(tuán)隊(duì)開展了醫(yī)用支架的多維度仿生設(shè)計(jì)策略研究，解決了絲素蛋白材料的多重仿生設(shè)計(jì)難題，實(shí)現(xiàn)了醫(yī)用尿道絲素支架的多維度仿生制備。

圍繞“絲素蛋白材料的多重仿生設(shè)計(jì)”難題，本團(tuán)隊(duì)以高分子結(jié)構(gòu)調(diào)控和仿生紡絲設(shè)計(jì)為基礎(chǔ)，設(shè)計(jì)了一系列仿生制備具有特定結(jié)構(gòu)和功能的絲素蛋白材料的新策略，掌握了仿生策略-絲蛋白結(jié)構(gòu)-材料性能之間的關(guān)系。利用再生絲素蛋白纖維單絲的增強(qiáng)、增韌機(jī)制，對(duì)靜電紡絲素蛋白纖維二維支架進(jìn)行增強(qiáng)、增韌。通過復(fù)合脫細(xì)胞基質(zhì)增強(qiáng)基底、提高纖維的介觀有序排布，與后處理誘導(dǎo)調(diào)控絲素蛋白多級(jí)結(jié)構(gòu)相結(jié)合，將傳統(tǒng)二維絲素蛋白纖維氈的斷裂強(qiáng)度(1.8 MPa)、斷裂伸長(zhǎng)(8.7%)分別大幅提高到22.7 MPa和18.8%，且具有4.3 N的縫合強(qiáng)力，解決了絲素蛋白二維支架難以縫合的臨床應(yīng)用難題。在此基礎(chǔ)上，整合設(shè)計(jì)溫度梯度場(chǎng)、同軸靜電紡等技術(shù)，構(gòu)筑了系列仿生物體組織序列孔結(jié)構(gòu)、序貫搭載生物信號(hào)因子、可生物成像、抗菌的支架材料，實(shí)現(xiàn)了組成、結(jié)構(gòu)、力學(xué)性能和生理活性的多維度仿生設(shè)計(jì)，驗(yàn)證了絲素蛋白基生物可降解支架在實(shí)驗(yàn)犬的尿道、海綿體和家兔膀胱等組織的優(yōu)異修復(fù)效果。本團(tuán)隊(duì)篩選了制備蛋白膜片的人發(fā)角蛋白及絲素蛋白的最佳配比，并在蛋白材料中混入自產(chǎn)氧材料，從而賦予材料產(chǎn)氧特性。該產(chǎn)氧特性不僅有促增殖的作用，而且可具備一定的抗菌能力。并在動(dòng)物模型中驗(yàn)證了尿道修復(fù)重建的有效性[17-19]。

針對(duì)該項(xiàng)目，本團(tuán)隊(duì)共發(fā)表論文245篇，其中SCI 收錄期刊論文127篇，單篇最高影響因子17.298分，他引1 108次；共獲得相關(guān)國(guó)家自然科學(xué)基金9項(xiàng)、省部級(jí)等課題35項(xiàng)、中國(guó)發(fā)明專利授權(quán)30項(xiàng)；團(tuán)隊(duì)成員參編3部專著；項(xiàng)目負(fù)責(zé)人主編尿道修復(fù)安全共識(shí)4項(xiàng)；牽頭主編《中國(guó)尿道疾病診療指南》，22篇相關(guān)文獻(xiàn)被2020年版《歐洲泌尿外科診療指南》收錄引用；項(xiàng)目負(fù)責(zé)人牽頭成立中國(guó)醫(yī)療保健國(guó)際交流促進(jìn)會(huì)尿道修復(fù)重建學(xué)部和中歐尿道修復(fù)培訓(xùn)學(xué)院；本團(tuán)隊(duì)在國(guó)內(nèi)30余省市推廣了尿道修復(fù)重建技術(shù)，培養(yǎng)進(jìn)修醫(yī)師600余名，上海六院年開展尿道修復(fù)手術(shù)量逾900例，位居世界第一[20]；舉辦了10屆尿道修復(fù)重建為主題的國(guó)際會(huì)議；本團(tuán)隊(duì)研制的尿道修復(fù)手術(shù)器械和教學(xué)模具在多家醫(yī)院推廣；項(xiàng)目負(fù)責(zé)人獲得上海市優(yōu)秀學(xué)術(shù)帶頭人、醫(yī)學(xué)領(lǐng)軍人才、衛(wèi)生健康委員會(huì)青年培養(yǎng)等各級(jí)人才培養(yǎng)計(jì)劃10項(xiàng)，培養(yǎng)博士和碩士研究生26名。