莊紫晗,樊小農(nóng),2,王舒,劉健,2

[1.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院針灸研究所,天津 300381;2.國(guó)家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心,國(guó)家中醫(yī)藥管理局腦病針刺療法重點(diǎn)研究室,國(guó)家中醫(yī)藥管理局量效關(guān)系實(shí)驗(yàn)室（三級(jí)）,天津市針灸學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,天津300381;3.天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院,天津 300120]

吞咽障礙是中風(fēng)后常見(jiàn)并發(fā)癥,發(fā)生率在 37%～78%不等[1],臨床常出現(xiàn)飲水嗆咳、進(jìn)食困難、流涎以及食物殘留等癥狀,嚴(yán)重影響患者的身體及心理健康狀況,并加重家庭與社會(huì)的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。針刺治療中風(fēng)后吞咽障礙臨床療效確切,系統(tǒng)評(píng)價(jià)與薈萃分析[2-3]顯示,針刺干預(yù)能夠安全有效地改善患者的吞咽困難癥狀與生活質(zhì)量,但針刺臨床療效的中樞機(jī)制尚不十分明確。狹義的功能磁共振成像（functional Magnetic Resonance Imaging, fMRI）通常是指血氧水平依賴(lài)磁共振成像（blood-oxygen-level-dependent fMRI,BOLD-fMRI）,具有無(wú)創(chuàng)活體動(dòng)態(tài)評(píng)價(jià)腦功能活動(dòng)的獨(dú)特優(yōu)勢(shì),在經(jīng)穴特異性[4]、針刺效應(yīng)影響因素[5]以及針刺治病的中樞效應(yīng)研究[6]中廣泛應(yīng)用并取得重要成果。當(dāng)前國(guó)內(nèi)外學(xué)者圍繞中風(fēng)后吞咽障礙已開(kāi)展了較多fMRI研究,本文擬基于中風(fēng)后吞咽障礙的fMRI研究現(xiàn)狀與fMRI技術(shù)特性,圍繞針刺治療本病的中樞機(jī)制研究的設(shè)計(jì)和實(shí)施相關(guān)環(huán)節(jié)進(jìn)行分析與討論,現(xiàn)總結(jié)如下。

1 中風(fēng)后吞咽障礙的fMRI研究進(jìn)展

1.1 中風(fēng)后吞咽障礙的腦功能特征

近年來(lái),運(yùn)用fMRI技術(shù)研究中風(fēng)后吞咽障礙的病理特征取得了較多新認(rèn)識(shí)和進(jìn)展。一項(xiàng)薈萃分析[7]顯示,中風(fēng)后吞咽障礙患者存在左側(cè)扣帶回、左側(cè)中央前回和右側(cè)扣帶回等區(qū)域激活亢進(jìn),而右側(cè)楔葉和左側(cè)額中回表現(xiàn)為激活減弱,此外還發(fā)現(xiàn)患者的默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò) （default mode network, DMN）和情感網(wǎng)絡(luò)（affective network, AN）存在異常。LI S 等[8]借助功能連接方法分析中風(fēng)后吞咽障礙患者的全腦功能網(wǎng)絡(luò)變化,發(fā)現(xiàn)患者的感覺(jué)運(yùn)動(dòng)-島葉-丘腦回路存在功能障礙,并且雙側(cè)吞咽相關(guān)的腦功能區(qū)的功能連接性降低。研究者還發(fā)現(xiàn)與卒中后不伴吞咽障礙的患者相比,伴有吞咽障礙的患者的DMN和AN的功能連接性明顯下降[9]。

除了功能連接性存在異常外,基于低頻振幅（amplitude of low frequency fluctuation, ALFF）分析的研究[10]顯示,缺血性卒中后吞咽障礙患者的左側(cè)中央前回、中央后回、島葉、殼核等腦區(qū)的 ALFF值明顯減低,而右側(cè)后扣帶回、島葉、視覺(jué)中樞等區(qū)域的ALFF值顯著增高,ALFF主要反映局部自發(fā)腦活動(dòng)。LI S等[11]發(fā)現(xiàn)左半球梗死患者吞咽時(shí)右側(cè)皮層顯示出過(guò)度激活,右半球梗死患者吞咽時(shí)表現(xiàn)為左側(cè)皮質(zhì)過(guò)度激活,認(rèn)為單側(cè)大腦半球梗死后吞咽困難的康復(fù)機(jī)制可能與健側(cè)半球大腦皮層區(qū)域的代償性激活相關(guān)。

1.2 針刺干預(yù)機(jī)制

為了解針刺干預(yù)對(duì)吞咽功能影響的 fMRI研究進(jìn)展,筆者以“針刺”“針刺療法”“電針”“穴位”“吞咽”“吞咽障礙”“功能磁共振成像”“fMRI”“acupuncture”“acupuncture therapy”“electroacupuncture”“acupuncture points”“deglutition”“deglutition disorders”“ functional magnetic resonance imaging”為檢索詞,采用主題檢索,檢索時(shí)限設(shè)為建庫(kù)至2020年12月31日,檢索PubMed、中國(guó)知網(wǎng)CNKI、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)。共檢索出相關(guān)文獻(xiàn)18篇,排除臨床療效觀(guān)察、綜述以及文摘等文獻(xiàn)后,最后納入9篇中文文獻(xiàn),其中5篇以健康人為研究對(duì)象,4篇以中風(fēng)后吞咽障礙患者為研究對(duì)象。下面就檢索出的文獻(xiàn),分析基于fMRI技術(shù)探索針刺影響吞咽功能的中樞效應(yīng)機(jī)制研究現(xiàn)狀。

1.2.1 健康人群的fMRI研究

楊永梅[12]采用主動(dòng)飲水與針刺的組塊設(shè)計(jì),觀(guān)察針刺廉泉穴前后腦吞咽功能區(qū)的激活情況,發(fā)現(xiàn)針刺后吞咽皮質(zhì)中樞激活顯著增強(qiáng),且周?chē)X區(qū)呈現(xiàn)廣泛、同時(shí)激活的特征,認(rèn)為針刺可能通過(guò)影響腦血流量及血氧含量實(shí)現(xiàn)治療作用。賈寶輝等[13-14]對(duì)比了電針人迎、廉泉穴組與條口、地機(jī)穴組后靜息態(tài)以及吞咽任務(wù)態(tài)的差異激活腦區(qū),結(jié)果顯示,電針人迎、廉泉穴后,靜息態(tài)下左側(cè)后扣帶回、右側(cè)中央后回、小腦存在特異的激活腦區(qū),準(zhǔn)備唾液時(shí)差異腦激活區(qū)位于頂上小葉,吞咽時(shí)差異腦激活區(qū)主要在右側(cè)梭狀回、左側(cè)枕中回、右側(cè)舌回、后扣帶回、楔葉。因此,研究者認(rèn)為電針人迎、廉泉穴能夠激活吞咽相關(guān)腦區(qū)、募集大腦對(duì)側(cè)腦區(qū)、提高整合協(xié)同能力以改善吞咽功能。

還有研究[15]表明針刺影響吞咽功能與增強(qiáng)吞咽相關(guān)腦區(qū)參與任務(wù)執(zhí)行的積極性,提高吞咽執(zhí)行效率,調(diào)節(jié)吞咽運(yùn)動(dòng)肌群有關(guān)。此外,研究[16]發(fā)現(xiàn)下肢穴位刺激能使島葉后部皮質(zhì)激活,并可能通過(guò)易化吞咽動(dòng)作啟動(dòng)、改善口咽部軀體感覺(jué)和味覺(jué)等途徑促進(jìn)吞咽功能恢復(fù)。

1.2.2 中風(fēng)后吞咽障礙患者的fMRI研究

研究[17-18]顯示針刺能夠增強(qiáng)吞咽功能障礙患者的皮質(zhì)吞咽中樞相關(guān)腦區(qū)活動(dòng),進(jìn)而增強(qiáng)吞咽皮質(zhì)中樞功能。蘇麗緣[19]將12例患者分為醒腦開(kāi)竅針刺組與非穴淺刺組,觀(guān)察治療 2周前后腦功能區(qū)局部一致性（regional homogeneity, ReHo）變化,發(fā)現(xiàn)醒腦開(kāi)竅針刺組治療前后左側(cè)前扣帶回、右側(cè)顳極、雙側(cè)緣上回ReHo存在顯著差異,因此推測(cè)這些腦區(qū)與針刺治療發(fā)揮療效的中樞機(jī)制相關(guān)。劉初容等[20]發(fā)現(xiàn)針刺舌根部穴能夠激活假性延髓麻痹吞咽障礙患者多個(gè)腦功能區(qū),協(xié)同完成吞咽動(dòng)作,進(jìn)而起到治療作用。

2 研究中存在的問(wèn)題

目前基于 fMRI技術(shù)的中風(fēng)后吞咽障礙研究已經(jīng)取得了一定成果,除了用于探索本病的腦功能特征外,在康復(fù)治療機(jī)制研究中也被廣泛應(yīng)用,涉及康復(fù)訓(xùn)練、電刺激、重復(fù)經(jīng)顱磁刺激、主動(dòng)球囊擴(kuò)張術(shù)、鏡像療法等,而用于觀(guān)察針刺干預(yù)的中樞效應(yīng)機(jī)制尚處于初步階段,相關(guān)研究數(shù)量較少。

分析現(xiàn)有探討針刺作用機(jī)制的fMRI研究,發(fā)現(xiàn)①研究切入點(diǎn)主要為特定穴位和針刺臨床療法對(duì)腦區(qū)激活的影響,無(wú)涉及吞咽神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)調(diào)控的研究;②研究對(duì)象多選擇健康人,以自身前后對(duì)照最常用,缺乏將健康人與患者進(jìn)行對(duì)照的研究;③樣本量偏少,9項(xiàng)研究總樣本量為122例,平均單組樣本量為6～20例;④掃描方式有任務(wù)態(tài)和靜息態(tài),組塊設(shè)計(jì)最常用,涉及吞咽任務(wù)與針刺刺激,但組塊數(shù)、時(shí)長(zhǎng)、基線(xiàn)狀態(tài)差異較大,不夠規(guī)范;⑤核磁數(shù)據(jù)分析方法單一,多數(shù)研究使用一般線(xiàn)性模型（general linear model, GLM）檢測(cè)特定刺激下的腦區(qū)激活狀況;⑥針刺方式包括電針和手針,針刺選穴差異較大,除了單穴,還有常用配伍組穴;⑦研究結(jié)論比較籠統(tǒng),針對(duì)健康人群的研究表明特定穴位能夠影響吞咽中樞功能,針對(duì)患者的研究顯示臨床針刺療法通過(guò)影響腦功能區(qū)改善吞咽功能。整體上多數(shù)研究認(rèn)為針刺的治療作用與激活吞咽運(yùn)動(dòng)、整合功能相關(guān)腦區(qū),調(diào)節(jié)腦區(qū)的協(xié)調(diào)性、代償性有關(guān),但對(duì)腦區(qū)影響的分析未涉及針感、心理、認(rèn)知等可能影響腦功能的因素。

3 研究中需要注意的問(wèn)題

在針刺作用機(jī)制的fMRI研究中,研究對(duì)象、fMRI掃描、核磁數(shù)據(jù)分析以及針刺干預(yù)等因素對(duì)研究結(jié)果的可靠性有明顯影響。因此下文主要圍繞針刺治療中風(fēng)后吞咽障礙fMRI研究中需要注意的問(wèn)題進(jìn)行討論。

3.1 研究對(duì)象

3.1.1 研究對(duì)象選擇

健康受試者通常依從性較好,可減少因配合不當(dāng)造成的數(shù)據(jù)干擾,但無(wú)法呈現(xiàn)病理狀態(tài)下的腦功能變化。中風(fēng)后吞咽障礙患者具備相應(yīng)的病理改變,研究結(jié)果更貼近病理實(shí)際,但需更加注意患者依從性、安全性等問(wèn)題。

3.1.2 研究對(duì)象個(gè)體差異

fMRI對(duì)腦活動(dòng)變化的靈敏度高,機(jī)體狀態(tài)差異會(huì)明顯影響成像結(jié)果[8],研究對(duì)象的基線(xiàn)一致性與研究結(jié)果的可靠性密切相關(guān),因此有必要對(duì)受試者個(gè)體特征——如年齡、利手、疾病亞型、病情嚴(yán)重程度以及心理狀態(tài)等因素進(jìn)行嚴(yán)格控制。研究[21]顯示健康老年人的吞咽效率與小腦灰質(zhì)體積呈正相關(guān),與年輕人相比,老年人在吞咽任務(wù)中出現(xiàn)了更強(qiáng)的皮層激活[22],研究中需對(duì)受試者年齡跨度進(jìn)行合理限定。針刺 fMRI研究通常選擇右利手人群,但目前吞咽的優(yōu)勢(shì)半球尚無(wú)定論,吞咽半球偏側(cè)性在研究中存在較大差異,利手的限定有待進(jìn)一步明確。

根據(jù)病灶部位是否在延髓,中風(fēng)后吞咽障礙可分為真性球麻痹與假性球麻痹,兩者的病情輕重、針刺療效存在差異[23-24],并且本病在發(fā)病1個(gè)月內(nèi)自限性較強(qiáng),因此對(duì)疾病亞型、病程等因素進(jìn)行限定,能夠減少基線(xiàn)腦功能狀態(tài)差異。心理障礙是中風(fēng)后吞咽障礙患者的常見(jiàn)并發(fā)癥,抑郁癥患者的腦功能存在異常變化[25],研究中可借助專(zhuān)業(yè)心理狀態(tài)評(píng)估量表排除心理、精神狀態(tài)異常的受試者。

3.2 fMRI掃描相關(guān)環(huán)節(jié)

3.2.1 掃描方法設(shè)計(jì)

隨著對(duì)針刺持續(xù)性效應(yīng)[26]的認(rèn)識(shí)加深,越來(lái)越多針刺fMRI研究摒棄組塊設(shè)計(jì),選擇更為貼近針刺臨床實(shí)際的非重復(fù)事件相關(guān)（non-repeated eventrelated, NRER）設(shè)計(jì)以及靜息態(tài)（resting state, RS）設(shè)計(jì);一方面,NRER和RS設(shè)計(jì)相對(duì)簡(jiǎn)便、操作性更強(qiáng),能夠避免中風(fēng)后吞咽障礙患者執(zhí)行吞咽任務(wù)發(fā)生誤吸的風(fēng)險(xiǎn)、規(guī)避受試者執(zhí)行吞咽任務(wù)引起的頭動(dòng)以及任務(wù)執(zhí)行配合欠佳對(duì)數(shù)據(jù)質(zhì)量的影響,但另一方面,吞咽任務(wù)仍然是現(xiàn)有 fMRI研究中觀(guān)察吞咽相關(guān)皮層網(wǎng)絡(luò)激活狀況的常用方式,如何設(shè)計(jì)適用于針刺fMRI研究的吞咽任務(wù)仍需要進(jìn)一步探索。

3.2.2 掃描時(shí)長(zhǎng)

掃描時(shí)長(zhǎng)直接受掃描方式與指標(biāo)序列設(shè)置的影響,現(xiàn)有針刺fMRI研究掃描時(shí)長(zhǎng)在數(shù)分鐘到一小時(shí)不等,隨著掃描時(shí)間延長(zhǎng),肢體及心理認(rèn)知活動(dòng)往往較難控制,從而對(duì)核磁數(shù)據(jù)造成干擾。并且對(duì)于中風(fēng)后吞咽障礙患者,較長(zhǎng)時(shí)間保持平臥姿勢(shì)會(huì)增加誤吸風(fēng)險(xiǎn),因此在設(shè)計(jì)掃描方式、掃描序列時(shí)需要注意控制時(shí)長(zhǎng)。

3.2.3 掃描過(guò)程質(zhì)量控制

掃描過(guò)程中,被試者頭動(dòng)、心跳呼吸與配合欠佳給fMRI信號(hào)帶來(lái)的干擾一定程度上是不可避免的,但可通過(guò)掃描前模擬培訓(xùn)、佩戴頭托耳塞眼罩、關(guān)閉環(huán)境燈源以及實(shí)時(shí)fMRI監(jiān)測(cè)技術(shù)[27]等方式減少干擾,提升數(shù)據(jù)質(zhì)量。

3.3 fMRI數(shù)據(jù)處理分析

3.3.1 數(shù)據(jù)處理分析方法選擇

fMRI數(shù)據(jù)處理分析技術(shù)發(fā)展更新迅速,為針刺fMRI研究提供更多選擇的同時(shí)也增加了應(yīng)用難度。研究使用的數(shù)據(jù)處理分析方法會(huì)影響最終結(jié)果的可靠性[28],因此充分了解數(shù)據(jù)分析方法特性可更好把控試驗(yàn)質(zhì)量。當(dāng)前fMRI數(shù)據(jù)分析方法主要有計(jì)算模型驅(qū)動(dòng)和數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)兩類(lèi)[29],基于計(jì)算模型的方法可重復(fù)性更高,基于數(shù)據(jù)的方法在去噪、腦網(wǎng)絡(luò)的計(jì)算方面更有優(yōu)勢(shì)[30],需要研究者結(jié)合研究目的,進(jìn)行合理應(yīng)用。如靜息態(tài)fMRI的分析方法眾多,分為基于腦局部自身信號(hào)性質(zhì)和描述全腦各腦區(qū)間功能關(guān)系兩大類(lèi)[31],由于靜息態(tài)數(shù)據(jù)龐大且單一,通常選擇數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的分析法。

基于圖論的研究[32]顯示,吞咽相關(guān)的腦功能網(wǎng)絡(luò)具備高效的小世界特性,且吞咽相關(guān)腦區(qū)間具有明顯的連接模式,已有研究[33]證實(shí)針刺能夠調(diào)節(jié)大尺度腦網(wǎng)絡(luò),因此后續(xù)研究或許可從全腦功能網(wǎng)絡(luò)切入,探索整體視角下針刺治療中風(fēng)后吞咽障礙的機(jī)制。

3.3.2 深化同數(shù)據(jù)分析專(zhuān)業(yè)團(tuán)隊(duì)合作

功能核磁數(shù)據(jù)處理分析技術(shù)專(zhuān)業(yè)性較強(qiáng),臨床醫(yī)生選擇分析方法以及操作時(shí)常常面臨困難,加強(qiáng)與核磁數(shù)據(jù)處理專(zhuān)業(yè)團(tuán)隊(duì)合作,能夠?yàn)樵囼?yàn)方法學(xué)設(shè)計(jì)與數(shù)據(jù)處理分析提供更好的保障。

3.4 針刺干預(yù)相關(guān)環(huán)節(jié)

3.4.1 針刺方案選擇

臨床治療中風(fēng)后吞咽障礙的針刺方案眾多,在研究目的的基礎(chǔ)上,針刺選穴還需綜合考慮臨床實(shí)際、可操作性與結(jié)果闡釋的準(zhǔn)確性,以往研究多選擇了治療本病具有臨床代表性的單穴或者雙穴,但有關(guān)多穴的研究設(shè)計(jì)尚需進(jìn)一步探討。相比電針,手針是現(xiàn)有研究中最常用的針刺方式,需更加重視規(guī)范化操作。

3.4.2 針刺操作質(zhì)量控制

在研究中對(duì)針刺操作者進(jìn)行規(guī)范化培訓(xùn),盡可能使操作手法和刺激量標(biāo)準(zhǔn)化,還可通過(guò)訪(fǎng)談、針感評(píng)估量表等方式采集受試者針感相關(guān)信息。由于針感與臨床療效存在相關(guān)性[34],針感評(píng)價(jià)還可豐富研究結(jié)果闡釋的維度。

3.5 其他

針刺 fMRI研究結(jié)果的穩(wěn)定性與樣本量大小密切相關(guān),有研究者[35]通過(guò)fMRI觀(guān)察針刺26名健康人足三里穴的腦功能激活區(qū)定位情況,發(fā)現(xiàn)樣本量大小對(duì)針刺 fMRI研究結(jié)果的影響十分明顯,樣本量越小,結(jié)果不穩(wěn)定性越大。如何確定合適的樣本量,既能得到相對(duì)穩(wěn)定的試驗(yàn)結(jié)果,又節(jié)約資源,是需要考慮的問(wèn)題。

4 總結(jié)與展望

fMRI技術(shù)用于探索針刺改善吞咽功能的中樞機(jī)制已經(jīng)取得一定成果,但研究還有待進(jìn)一步深入。在后續(xù)研究中,研究者需要將fMRI技術(shù)與針刺更好地結(jié)合,進(jìn)行嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑囼?yàn)設(shè)計(jì)與質(zhì)量控制,重視研究對(duì)象、掃描方式、針刺方案以及數(shù)據(jù)處理分析等環(huán)節(jié)的方法學(xué)設(shè)計(jì)[36],提高研究質(zhì)量,科學(xué)闡釋針刺療效的中樞機(jī)制。fMRI是對(duì)群體神經(jīng)元的功能活動(dòng)的間接反映,整合互補(bǔ)的腦成像技術(shù),如腦電圖（electroencephalogram,EEG）、腦磁圖（magnetoencephalography, MEG）、彌散、多張量成像（diffusion tensor imaging, DTI）和動(dòng)脈自旋標(biāo)記（arterial spin labeling, ASL）等,進(jìn)行多模態(tài)設(shè)計(jì),可幫助全面闡釋針刺治療中樞機(jī)制[37-40]。此外,從新興神經(jīng)影像數(shù)據(jù)處理分析技術(shù)、腦影像大數(shù)據(jù)、多學(xué)科合作等角度切入,有望拓展fMRI技術(shù)在針刺研究中的應(yīng)用思路,進(jìn)一步促進(jìn)針灸學(xué)科的發(fā)展應(yīng)用。