李鏡,戎姣,楊玉平,李海玲

（1.濰坊市中醫(yī)院,濰坊 261000;2.山東中醫(yī)藥大學(xué),濟(jì)南 250014）

非小細(xì)胞肺癌是臨床常見的肺癌疾病之一,約占肺癌患者的80%[1]。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對基因分子領(lǐng)域研究的日漸深入,靶向藥物治療非小細(xì)胞肺癌因個(gè)體化趨向和確切的療效已經(jīng)成為一種新途徑[2],但它的毒副作用和耐藥性始終是亟待解決的難題,其中靶向藥物相關(guān)性腹瀉約占40%～60%,僅次于皮疹不良反應(yīng)[3]。目前,靶向藥物治療非小細(xì)胞肺癌引發(fā)的相關(guān)性腹瀉的發(fā)病機(jī)制尚未明了,但多數(shù)學(xué)者認(rèn)為與腸道菌群失調(diào)、腸道蠕動(dòng)變化和結(jié)腸隱窩損害等多種因素相關(guān)。腹瀉病位雖在腸,但病機(jī)當(dāng)責(zé)之于脾,非小細(xì)胞肺癌患者因癌毒攻伐,正氣多虛,故臨床中又以脾胃虛弱型偏多[4-5]。多項(xiàng)研究報(bào)道表明,中醫(yī)藥的“減毒增效”與靶向藥物治療具有一定的互補(bǔ)性[6-7],故筆者采用足三里無瘢痕灸治療脾胃虛弱型非小細(xì)胞肺癌靶向藥物相關(guān)性腹瀉,與常規(guī)止瀉藥物治療相比較,現(xiàn)報(bào)告如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

全部病例均來自2019年8月至2020年9月濰坊市中醫(yī)院腫瘤科確診的應(yīng)用 EGFR-TKI類靶向藥物治療的非小細(xì)胞肺癌住院患者,按照隨機(jī)對照的原則分為治療組和對照組,每組50例。兩組患者在性別、年齡和美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）體力狀態(tài)評分基線資料比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）,具有可比性。詳見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照中華醫(yī)學(xué)會《臨床診療指南·腫瘤分冊》[8]中非小細(xì)胞肺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)和美國癌癥聯(lián)合委員會（ACJJ）的第8版腫瘤分期系統(tǒng)制定非小細(xì)胞肺癌靶向藥物相關(guān)性腹瀉的診斷標(biāo)準(zhǔn)。①有病理細(xì)胞學(xué)診斷為非小細(xì)胞肺癌,且TNM分期均為Ⅳ期;②有EGFR基因突變檢測,支持口服 EGFR-TKI類靶向治療藥物;③服用EGFR-TKI期間出現(xiàn)1～2級腹瀉;④糞便鏡檢示正常范圍。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照國家中醫(yī)藥管理局發(fā)布的《中醫(yī)內(nèi)科病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[9]泄瀉病的中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)。①大便次數(shù)增多,每日 3次以上,便質(zhì)稀溏或呈水樣便,大便量增加;②癥狀持續(xù)1 d以上。

1.2.3 中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[10]脾胃虛弱型泄瀉的診斷標(biāo)準(zhǔn)。主癥為大便時(shí)溏時(shí)瀉,飲食稍有不慎即發(fā)或加重,舌質(zhì)淡;次癥為食后腹脹,食欲不振,倦怠乏力,神疲懶言,苔薄白,脈細(xì)弱。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn);②符合中醫(yī)疾病及證候診斷標(biāo)準(zhǔn);③年齡35～70歲;④病程1周以內(nèi);⑤自愿簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①經(jīng)檢查證實(shí)為痢疾、霍亂以及全身性疾病、中毒、寄生蟲感染等引起的腹瀉;②合并心腦血管、肝、腎、內(nèi)分泌和造血系統(tǒng)嚴(yán)重原發(fā)性疾病,以及患有其他正在用藥治療影響試驗(yàn)藥物觀察的腹瀉以外的疾病、精神病者;③局部皮膚有破損、感染、出血等情況及其他不宜使用艾灸治療者。

1.5 剔除標(biāo)準(zhǔn)

①符合入選標(biāo)準(zhǔn),并且已經(jīng)分組,但因各種原因未能實(shí)施治療者;②自行加服影響療效藥物者。

1.6 脫落標(biāo)準(zhǔn)

①觀察中自然脫落、失訪者;②治療過程中依從性差,發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng),不宜繼續(xù)接受試驗(yàn)者;③自行退出者。

2 治療方法

2.1 治療組

按照中華人民共和國國家標(biāo)準(zhǔn)《經(jīng)穴部位》[11]定穴方法選取足三里穴,腧穴局部常規(guī)消毒,涂擦少量凡士林,將艾絨搓成直徑約5 mm,高約5 mm的圓錐狀小艾炷,置于足三里穴上,用線香將艾炷點(diǎn)燃,燃至底部患者感覺皮膚灼痛時(shí)立即移除艾炷,更換新艾炷,每次取單側(cè)施灸9壯。每日1次,左右側(cè)足三里交替施灸,連續(xù)治療2周。施灸期間保持施灸處皮膚干燥、清潔,忌食辛辣刺激之品。

2.2 對照組

口服蒙脫石散（國藥準(zhǔn)字 H20093089,湖南華納大藥廠股份有限公司）,每次1袋（3 g）,每日3次, 連續(xù)治療2周。

3 治療效果

3.1 觀察指標(biāo)

觀察兩組治療前后中醫(yī)證候積分的變化情況。參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[10]制定脾胃虛弱型的泄瀉癥狀積分量化表,通過評估大便泄瀉、腹脹腹痛、腸鳴、脘腹痞滿、食欲不振、倦怠乏力和神疲懶言7個(gè)主要相關(guān)癥狀,按照癥狀的輕、中、重程度的不同分別賦予1分、2分和3分。

3.2 療效標(biāo)準(zhǔn)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[10]中的療效判定標(biāo)準(zhǔn)。采用尼莫地平法計(jì)算證候積分減少百分率,具體為[（治療前積分－治療后積分）/治療前積分]×100%。

臨床痊愈:癥狀、體征消失或基本消失,證候積分減少≥95%。

顯效:癥狀、體征明顯改善,證候積分減少≥70且＜95%。

有效:癥狀、體征均有好轉(zhuǎn),證候積分減少≥30且＜70%。

無效:癥狀、體征均無明顯改善,甚或加重,證候積分減少＜30%。

3.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS22.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,比較采用t檢驗(yàn),不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料比較采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料比較采用卡方檢驗(yàn),等級資料比較采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.4 治療結(jié)果

3.4.1 兩組臨床療效比較

由表2可見,治療組總有效率為88.0%,對照組為70.0%,兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 兩組臨床療效比較 (例)

3.4.2 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較

由表3可見,兩組治療前在大便泄瀉、腹脹腹痛、腸鳴、脘腹痞滿、食欲不振、倦怠乏力、神疲懶言 7個(gè)主要癥狀積分比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）,具有可比性。兩組治療后主要癥狀積分均顯著提高（P＜0.05）,兩組治療后腹脹腹痛、腸鳴、脘腹痞滿積分比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）,治療組大便泄瀉、食欲不振、倦怠乏力、神疲懶言及癥狀總積分顯著優(yōu)于對照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。說明兩組均能有效改善非小細(xì)胞肺癌靶向藥物性相關(guān)性腹瀉的臨床癥狀,而足三里無瘢痕灸在改善大便泄瀉、食欲不振、倦怠乏力、神疲懶言主要相關(guān)癥狀和整體方面,具備明顯優(yōu)勢。

表3 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較 (±s,分)

表3 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較 (±s,分)

注:與同組治療前比較 1）P＜0.05;與對照組比較 2）P＜0.05

主要癥狀因子 治療組 對照組治療前 治療后 治療前 治療后大便泄瀉 1.08±0.32 2.67±0.211）2） 1.05±0.28 2.01±0.191）腹脹腹痛 1.12±0.13 2.32±0.101） 1.15±0.10 2.12±0.131）腸鳴 1.56±0.11 2.70±0.081） 1.45±0.13 2.65±0.111）脘腹痞滿 1.28±0.23 2.55±0.211） 1.29±0.20 2.02±0.161）食欲不振 1.00±0.15 2.98±0.021）2） 1.03±0.13 2.12±0.101）倦怠乏力 1.19±0.22 2.80±0.161）2） 1.11±0.25 2.00±0.091）神疲懶言 1.20±0.10 2.78±0.151）2） 1.23±0.08 2.01±0.171）癥狀總積分 8.43±1.26 18.8±0.931）2） 8.31±1.17 14.93±0.951）

4 討論

近年來,隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對基因分子領(lǐng)域研究的不斷深入,EGFR-TKI類靶向藥物已成為EGFR突變陽性的晚期非小細(xì)胞肺癌的首選治療藥物[5]。EGFR-TKI類靶向藥物治療非小細(xì)胞肺癌過程中出現(xiàn)的最常見的消化系統(tǒng)不良反應(yīng)主要包括腹瀉和肝損傷,其中腹瀉的發(fā)生率占居首位[5]。這不僅影響患者的生活質(zhì)量和藥物依從性,嚴(yán)重時(shí)還會導(dǎo)致電解質(zhì)和酸堿失衡,甚至危及生命[12]。因此,積極探尋應(yīng)對非小細(xì)胞肺癌靶向藥物相關(guān)性腹瀉的防治方案迫在眉睫。

非小細(xì)胞肺癌靶向藥物相關(guān)性腹瀉歸屬中醫(yī)學(xué)“泄瀉”“洞泄”“飧瀉”等范疇。多數(shù)中醫(yī)醫(yī)家認(rèn)為,靶向藥物相關(guān)性腹瀉多為虛證,或脾胃虛弱,或腎陽虛衰。《景岳全書·泄瀉》載:“泄瀉之本,無不由于脾胃。”“藥毒”之靶向藥物又多峻猛攻伐,故此類腹瀉的發(fā)生多責(zé)之于體虛與藥毒二因,多是因虛則瀉,因?yàn)a愈虛[5]。當(dāng)前,針對靶向藥物相關(guān)性腹瀉的中醫(yī)藥臨床研究頗多[13],相對于西藥對癥干預(yù)治療,中醫(yī)其優(yōu)勢在于緩解泄瀉癥狀的同時(shí),還可兼顧通調(diào)胃腸,能夠增進(jìn)患者的食欲,甚至可以預(yù)防泄瀉的再次發(fā)生。

《扁鵲心書》:“保命之法,灼艾第一?！卑脑谥尾》啦?、養(yǎng)生保健等方面發(fā)揮著重要作用。無瘢痕灸即非化膿灸,是直接灸的一種,源自于《千金要方》中的“著膚灸”,因灸時(shí)痛苦小、灸后不留瘢、治療時(shí)間短等優(yōu)點(diǎn)易被患者接受,對慢性虛弱性疾病或風(fēng)、寒、濕邪為患的疾病尤為適宜[14]?！侗静輳男隆?“艾葉……以之灸火,能透諸經(jīng)而除百病。”無瘢痕灸借助灸火對腧穴持續(xù)的溫?zé)岽碳?能夠溫經(jīng)補(bǔ)虛、扶陽固脫、調(diào)和氣血。非小細(xì)胞肺癌患者由于長期癌毒攻伐,加之口服的EGFR-TKI類靶向藥物性多偏涼,脾胃易損,身體愈虛。而有研究[15-16]表明,艾灸對增強(qiáng)患者體質(zhì)以改善虛弱狀態(tài)、提高機(jī)體的免疫力和調(diào)節(jié)腸道菌群失調(diào)大有裨益。此外,不論是否因用藥所致的腸道運(yùn)動(dòng)改變,它都可以抑制腸道內(nèi)容物的機(jī)械推進(jìn)速度而治療相關(guān)性腹瀉類疾病[17]。足三里穴是足陽明胃經(jīng)的合穴和胃的下合穴,“合治內(nèi)府”,其經(jīng)脈循行又“起于胃下口,下循腹里”與脾胃及腹部相關(guān),故足三里穴向來是治療胃腸疾病的首選穴,從四總穴歌中的“肚腹三里留”便能很好表明足三里穴與肚腹之間的主治關(guān)系和密切聯(lián)系[18]。有研究[19-21]表明,足三里穴之所以能夠治療靶向藥物相關(guān)性腹瀉等胃腸系統(tǒng)疾病,是因?yàn)樗鼘ξ改c的特異性調(diào)節(jié)作用與其神經(jīng)節(jié)段支配密切相關(guān)。針灸信息可以從局部解剖中的相應(yīng)神經(jīng)叢傳到下胸、腰及骶段神經(jīng)根,再與胃腸傳入神經(jīng)纖維相交換與整合從而發(fā)生調(diào)節(jié)胃腸功能的特異性效應(yīng)?？傊?足三里無瘢痕灸是集艾灸和腧穴的雙重作用,具有健脾和胃、補(bǔ)虛止瀉的功效,能夠有效改善非小細(xì)胞肺癌靶向藥物相關(guān)性腹瀉的臨床癥狀,且能幫助提高患者的免疫水平,為提高相關(guān)靶向藥物應(yīng)用的依從性和實(shí)施下一步的系統(tǒng)治癌方案奠定良好的基礎(chǔ)。

通過臨床觀察研究發(fā)現(xiàn),足三里無瘢痕灸治療脾胃虛弱型非小細(xì)胞肺癌靶向藥物相關(guān)性腹瀉安全有效,在改善腹瀉相關(guān)癥狀和增強(qiáng)患者體質(zhì)方面明顯優(yōu)于西藥治療。但值得注意的是,在臨床實(shí)施足三里無瘢痕灸時(shí)要嚴(yán)格按照施灸操作規(guī)范,防止艾火掉落燙傷患者。未來可增加隨訪和安全性評價(jià)、擴(kuò)大中醫(yī)證型研究以及進(jìn)一步開展相關(guān)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床機(jī)制研究,為足三里無瘢痕灸治療脾胃虛弱型非小細(xì)胞肺癌靶向藥物相關(guān)性腹瀉的臨床應(yīng)用提供科學(xué)的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。