王杰敏 賈維慧 厲丹陽 宋艷梅 孫寧鑫 楊科 李洪利 尹崇高

腫瘤惡病質是一種以持續(xù)性的骨骼肌肉丟失，伴或不伴脂肪組織丟失為特征的代謝綜合征[1]。腫瘤惡病質的病理生理學機制復雜，由炎癥反應、營養(yǎng)物質代謝紊亂、神經激素變化以及治療過程中的不良反應等多種因素作用導致。腫瘤惡病質在肺癌患者中的發(fā)生率為36%-76%[2]，多見于晚期肺癌患者，22%的肺癌患者最終因惡病質而死亡[3]。惡病質會降低肺癌患者的生存質量，限制治療計劃，縮短肺癌患者的總生存期，是造成肺癌患者不良預后的因素之一[4,5]。通過對專門針對肺癌患者或納入了肺癌患者的研究進行總結，目前用于改善惡病質的干預措施包括藥物、營養(yǎng)支持、體育鍛煉、心理社會支持或以上干預措施的各種組合，采用體重、肌肉量、營養(yǎng)狀況、身體功能、生活質量等指標對效果進行評價。而就目前的研究結果來看，任何一種單一的療法都不能有效地阻止惡病質的進展，本文結合國內外腫瘤惡病質治療指南，重點對以藥物治療或營養(yǎng)支持為主的肺癌惡病質干預方法進行綜述，并基于此對現(xiàn)階段被廣泛認同的多模式治療進行概述。

1 藥物治療

1.1 孕激素制劑 研究[6,7]表明，以甲地孕酮（megestrol acetate, MA）和甲羥孕酮（medroxyprogesterone acetate, MPA）為代表的孕激素類藥可通過抑制腫瘤壞死因子的釋放以增進食欲，還能促進機體蛋白質及脂肪合成，增加患者的體重，從而改善惡病質。MA是最早用于研究治療惡病質的藥物之一，美國食品藥品監(jiān)督管理局（State Food and Drug Administration, SFDA）于1993年便將其批準作為治療惡病質的臨床標準用藥，美國腫瘤護理學會（Oncology Nursing Society）、美國國家綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）指南也都對MA和甲羥孕酮用于治療惡病質作出了明確推薦[8,9]。值得注意的是，MA未被證實可以增加瘦體重，所引起的體重增加主要來自于體脂含量和體細胞體積增加。MA是一種相對無毒性的藥物，安全性較好，不良反應發(fā)生率低，但應用時仍要注意潛在的體液潴留、血栓栓塞等副作用，可以同時服用抗凝血藥物如小劑量阿司匹林等。此外，沙利度胺能夠有效抑制腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor, TNF）-α的釋放，改善惡病質患者的厭食癥狀，增加去脂體重[10,11]。在治療肺癌患者惡病質時，沙利度胺與MA聯(lián)合使用比單獨使用MA更有效[12]。但是，沙利度胺具有多種不良反應，且在不同的個體中治療效果不穩(wěn)定，因此難以論定沙利度胺對于改善肺癌患者的惡病質是否安全有效。

1.2 糖皮質激素 美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology, ASCO）在指南中將糖皮質激素作為惡病質患者刺激食欲推薦用藥[13]。地塞米松具有長效和廉價的特點，是腫瘤治療常用的糖皮質激素類藥物。研究表明，地塞米松的使用可使晚期癌癥患者的惡病質、疲勞、厭食、抑郁癥狀顯著改善[14]，與5-HT3受體抑制劑聯(lián)用還可緩解化療導致的惡心嘔吐[15]。在接受化療的肺癌患者中，地塞米松對體重和食欲有保護作用[16]。然而，糖皮質激素僅可短期提供給晚期癌癥患者，長期應用糖皮質激素會出現(xiàn)諸多不良反應，如高血糖、感染、免疫力下降等，甚至還會影響體內蛋白質代謝合成引起肌肉萎縮，從而加重惡病質的進展。因此，歐洲姑息治療研究合作組制定的惡病質指南中建議，惡液質患者使用糖皮質激素以改善食欲及生活質量時，推薦療程為不超過2周[17]。此外，晚期肺癌患者可能存在糖皮質激素的禁忌證，使用前應根據(jù)治療目標充分權衡風險與獲益。

1.3 生長激素釋放肽 有研究表明，生長激素釋放肽可能在肺癌患者惡病質的發(fā)病機制中起作用[18]。生長激素釋放肽由胃黏液腺分泌，其生理功能為刺激生長激素的釋放，通過刺激食欲、影響脂肪酸代謝等機制實現(xiàn)改善惡病質的作用[19,20]。阿拉莫林是一種新型生長激素釋放肽受體激動劑，作用機制與生長激素釋放肽相同，具有可以口服、半衰期長的優(yōu)點。阿拉莫林已多次在肺癌惡病質患者中進行了臨床試驗，證明阿拉莫林可以改善患者的瘦體重、握力、體重和生活質量以及長期使用的安全性[21,22]，最常見的不良反應是高血糖，發(fā)生率約1%[23]。

1.4 其他 大麻素、雄激素以及部分非甾體抗炎藥等藥物也有潛力能夠改善肺癌患者的惡病質。大麻素的活性成分為屈大麻酚，具有止吐、刺激食欲等作用。有研究[24]將大麻酚合成物Nabilone應用于肺癌患者中，發(fā)現(xiàn)Nabilone可以增加肺癌患者的熱量攝入，改善患者的生活質量，并且安全性較高。但要注意大麻素在使用時可能的副作用如精神不良反應。有研究[25]發(fā)現(xiàn)選擇性雄激素受體調節(jié)劑在改善化療非小細胞肺癌患者的瘦體重和肌肉功能方面有良好療效。炎癥反應是惡病質的重要病理生理學驅動因素，因此，減輕炎癥反應被認為是惡病質治療的關鍵部分。非甾體抗炎藥價格低廉、易于管理，塞來昔布是在腫瘤惡病質中研究最多的抗炎藥物之一，已被證明有利于保持體重、運動狀態(tài)和肌肉力量以及相對較少的副作用[26]。目前還缺乏充足的證據(jù)就以上藥物的療效與安全性得出可靠結論，需要進行更大規(guī)模的臨床試驗。

2 營養(yǎng)支持

2.1 腸內/腸外營養(yǎng) 歐洲腸外腸內營養(yǎng)學會（European Society for Parenteraland Enteral Nutrition, ESPEN）制定的腫瘤學臨床營養(yǎng)指南支持使用營養(yǎng)干預預防和治療惡病質[26]，但對于晚期肺癌惡病質患者來說，關鍵問題在于實施營養(yǎng)干預的最佳時機，不同惡病質分期的患者對營養(yǎng)支持的反應和獲益有差異[27]，需要充分考慮患者耐受情況后再進行實施。晚期肺癌患者惡病質的機制與飲食和營養(yǎng)不足導致消瘦的機制完全不同，這種由腫瘤細胞帶來的靜息能量高耗和能量剝奪無法靠單純的營養(yǎng)支持抵消。此外，腸內營養(yǎng)的并發(fā)癥較多，嚴重時會引起代謝紊亂、感染、再喂養(yǎng)綜合征等。對于嚴重吸收不良或體能衰弱的患者來說，在給予腸內營養(yǎng)之前應先進行一段時間的腸外營養(yǎng)治療，以改善其腸道酶的活性及黏膜細胞狀態(tài)[28]。當惡病質患者無法接受腸內營養(yǎng)時，可以使用全腸外營養(yǎng)或部分腸外營養(yǎng)進行營養(yǎng)支持。對于晚期肺癌患者尤其是難治期惡病質患者，需要慎重使用腸外營養(yǎng)。在晚期癌癥惡病質患者中，腸外營養(yǎng)既不能改善生活質量，也不能提高生存率，相關并發(fā)癥可能會高于其應用價值[29]。

2.2 營養(yǎng)指導 營養(yǎng)指導用于改善肺癌患者的能量和蛋白質攝入已被證實具有良好的效果和依從性。營養(yǎng)指導通常由注冊營養(yǎng)師對肺癌患者的病情與病史、飲食偏好、營養(yǎng)狀況和影響飲食攝入的相關因素（食欲、咀嚼能力、吞咽能力、味覺障礙、社會環(huán)境因素等）進行評估，并以口頭、書面等形式向患者提供如何提高能量和蛋白質攝入的建議，有時也會向患者的照顧者提供咨詢[30-32]。一般來說，指導由專業(yè)營養(yǎng)師給予，建議增加進餐頻率和進食能量密集的食物，添加富含能量和蛋白質的營養(yǎng)補充劑，每日攝入＞1.0 g/kg的蛋白質[26]。這些營養(yǎng)指導使患者在治療期間相比沒有接受營養(yǎng)指導的對照組而言保持了更穩(wěn)定的體重，改善了營養(yǎng)狀況，保持了穩(wěn)定的生活質量。肺癌患者能夠從營養(yǎng)指導中獲益，心理與社會支持也可以幫助患者形成飲食行為上的良好轉變[33]。

2.3 口服營養(yǎng)補充劑（oral nutritional supplements, ONS） 有研究[34]在患者因為惡心嘔吐等治療不良反應導致飲食攝入減少時，會使用口服營養(yǎng)補充劑作為平常膳食的補充。常用的口服營養(yǎng)補充劑有魚油或二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid, EPA）、支鏈氨基酸（branched-chain amino acids, BCAA）、乳清蛋白等[32,35,36]。魚油是一種富含 EPA和二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid, DHA）等ω-3脂肪酸的油脂。有研究發(fā)現(xiàn)EPA+DHA用于肺癌患者具有抗炎、抗氧化作用，可以改善患者的營養(yǎng)狀況[37]。有些患者難以接受液體ONS的口感，提供EPA/DHA液體或魚油膠囊可以保證更好的依從性?？偟膩碚f，由于癌癥患者存在個體差異性，一對一制定營養(yǎng)策略的效果要優(yōu)于使用ONS作為標準化飲食干預的效果[38]。EPA單獨用于改善惡病質狀況的證據(jù)尚不充分，多與其他藥物或干預方法聯(lián)合用于治療腫瘤惡病質。一項III期臨床試驗[39]證明聯(lián)用甲羥孕酮或甲地孕酮、EPA、左旋肉堿和沙利度胺有良好的改善腫瘤惡病質的效果，且具備較高的安全性。EPA與甲地孕酮聯(lián)合治療癌癥患者惡病質也在國內《腫瘤惡液質臨床診斷與治療指南》中作為共識性建議予以推薦[40]。BCAA是人體必需氨基酸亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸的統(tǒng)稱，是蛋白質合成和降解的調節(jié)因子，富含亮氨酸的補充劑比普通食物更有效地促進肌肉蛋白質合成[41]?？梢赃x擇高亮氨酸配方的乳清蛋白補充劑，其吸收利用率高，產生的腸胃負擔輕，可以保證良好的依從性和安全性，與體育鍛煉干預結合能夠顯著改善晚期癌癥患者的握力[36]。

3 多模式治療

對于肺癌惡病質的治療現(xiàn)已達成的共識是：單獨使用藥物、營養(yǎng)支持或體育鍛煉都不足以穩(wěn)定或逆轉這種復雜機制引起的多因素綜合征[42]。三者結合的多模式治療可能通過同時作用于多種機制使肺癌患者獲益并且能為肺癌患者提供全面的生活方式調整[43]。許多研究[30,32,34,35,44,45]針對腫瘤惡病質探尋了多種治療方案，通常包含有藥物、營養(yǎng)指導、富含蛋白質或EPA的口服營養(yǎng)補充劑以及有氧結合抗阻訓練的體育鍛煉計劃。在肺癌患者人群中進行的試驗證明了多模式治療的可行性與安全性[30]。對于肺癌患者惡病質的干預效果方面，多模式治療可以增加飲食攝入、減輕惡心嘔吐、增加體重和骨骼肌質量、提高機體功能狀態(tài)、提高生活質量[32,34,36,44,45]。晚期肺癌患者病情變化快、癥狀負擔大、表現(xiàn)狀態(tài)差，因此多模式治療并不適用于所有患者。鑒于人群在診斷和治療上的異質性，同樣的干預方案也不能達到相同程度的效果。惡病質早期的患者更容易從惡病質治療中獲益[46]，這提示我們應在腫瘤治療的早期就采取積極的措施。此外，社會心理支持是癌癥惡病質患者仍然未得到滿足的需求，應當被納入多模式治療框架[47]。

4 小結

肺癌患者的惡病質目前仍沒有明確的解決方法，而惡病質的發(fā)生和發(fā)展會嚴重威脅患者的治療與生存，因此這種缺乏治療突破的困境亟待解決。孕激素、糖皮質激素、非甾體

CSCD來源期刊每兩年遴選一次。每次遴選均采用定量與定性相結合的方法，定量數(shù)據(jù)來自于CSCD，定性評價則通過聘請國內專家定性評估對期刊進行評審。定量與定性綜合評估結果構成了CSCD來源期刊。