中國老年保健協(xié)會肺癌專業(yè)委員會 北京腫瘤學(xué)會肺癌專業(yè)委員會

前言

肺癌是全球及我國60歲以上人群發(fā)病率及死亡率最高的惡性腫瘤[1]，晚期肺癌是導(dǎo)致死亡的主要原因。隨著年齡增長，老年患者合并的基礎(chǔ)疾病增多，同時伴有器官儲備功能下降。老年患者生理機能的改變對藥物的吸收、分布、代謝及清除等諸多方面都會產(chǎn)生影響[2]，并可能導(dǎo)致老年患者對于治療的耐受性下降。既往研究[3]顯示年齡65歲以上的老年患者化療后粒細胞減少伴感染的發(fā)生率和死亡率顯著升高。此外，黏膜炎、心臟及神經(jīng)毒性等化療不良反應(yīng)（adverse event, AE）發(fā)生的風險和嚴重程度也隨著年齡的增長而增加。根據(jù)美國國立癌癥研究所數(shù)據(jù)庫（Surveillance, Epidemiology, and End Results Program, SEER）[4]近40年的病例分析顯示肺癌患者中老年人占比也有逐年增高的趨勢。世界衛(wèi)生組織（World Health Organization, WHO）對老年人的定義為60周歲以上人群[5]。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）老年腫瘤指南中對于老年人的定義為65周歲以上的人群，并且這個標準自2006年一直沿用至今，進一步依據(jù)年齡把老年腫瘤患者分為如下三類：65歲-75歲為低齡老年人，76歲-85歲為老年人，＞85歲為高齡老年人[6]。

盡管惡性腫瘤在老年人中高發(fā)，但國內(nèi)外開展的各類臨床研究中納入的老年患者比例卻明顯不足。美國國立癌癥研究所2001年-2011年間開展的II期-III期臨床研究[7]顯示65歲-74歲的患者占比僅約25%，而年齡≥75歲的患者占比則不足10%，針對85歲以上的老年腫瘤患者的治療則更少。研究[8]顯示85歲以上的老年肺癌患者診斷時往往分期相對更晚，相同分期的預(yù)后也顯著劣于85歲以下的患者，生存率隨著年齡的增長而降低（P＜0.000,1）。

鑒于目前針對老年晚期肺癌患者治療的前瞻性研究數(shù)據(jù)有限，但是對老年患者治療的關(guān)注不斷增加，腫瘤內(nèi)科相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜夜餐珜懥恕袄夏晖砥诜伟﹥?nèi)科治療中國專家共識（2022版）”（簡稱“共識”），以期為老年晚期肺癌患者的治療提供相關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，從而進一步推動我國老年肺癌治療的合理化、規(guī)范化。本共識撰寫是基于現(xiàn)有的國內(nèi)外臨床循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和已經(jīng)發(fā)表的臨床研究數(shù)據(jù)，結(jié)合專家的臨床診治經(jīng)驗，從臨床工作中的實際問題出發(fā)進行整理撰寫。主要圍繞老年晚期肺癌患者的評估以及治療方式，包括化療、靶向治療、抗血管生成治療和免疫治療等熱點問題進行編寫，以期能夠為臨床實踐提供參考。

老年肺癌患者評估

問題1：老年肺癌患者是否需要進行老年評估？

共識推薦：年齡≥65歲并且擬接受抗腫瘤治療的肺癌患者應(yīng)該進行老年評估。老年多維度評估有助于制定個體化的抗腫瘤策略，發(fā)現(xiàn)可干預(yù)的老年問題。

證據(jù)：老年腫瘤患者的異質(zhì)性大，因此更需要權(quán)衡治療的獲益與風險。單一的卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status, KPS）評分或者東部腫瘤協(xié)作組體力狀態(tài)評分（Eastern Cooperative Oncology Group performance status, ECOG PS）難以反映老年腫瘤患者的整體狀態(tài)，用于指導(dǎo)治療具有局限性。國內(nèi)一項回顧性研究[9]納入了120例年齡≥65歲且接受化療的肺癌患者，結(jié)果顯示不同KPS評分的患者出現(xiàn)≥3級化療副反應(yīng)的比例無顯著差異，即單一KPS評分無法預(yù)測老年肺癌患者的化療耐受性。國內(nèi)另一項針對老年晚期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者一線給予單藥化療的回顧性分析[10]同樣顯示年齡及PS評分也不能預(yù)測3級-4級的化療AE。

由于單一的年齡、KPS評分和ECOG PS評分均無法準確指導(dǎo)抗腫瘤治療，因此對于擬接受抗腫瘤治療的老年肺癌患者需要進行老年評估，評估的內(nèi)容至少應(yīng)包括軀體功能狀態(tài)、合并癥、跌倒史、抑郁、認知及營養(yǎng)狀態(tài)等綜合內(nèi)容。老年評估能發(fā)現(xiàn)常規(guī)腫瘤評估中疏漏的老年問題[11,12]；預(yù)測年齡≥65歲老年患者的化療風險[13,14]；有助于制定個體化的抗腫瘤策略。一項包含肺癌患者的系統(tǒng)綜述[15]顯示經(jīng)過老年評估，中位28%（范圍8%-54%）的患者調(diào)整了抗腫瘤治療方案，其中多數(shù)患者接受了更加和緩的治療模式。此外，中位72%（范圍26%-100%）的患者調(diào)整了營養(yǎng)及多重用藥等干預(yù)。由于75%的研究顯示老年評估組治療完成率更高，55%的研究顯示老年評估組AE更低，該系統(tǒng)綜述提示老年評估可能有助于提高老年患者抗腫瘤治療的耐受性。

首個依據(jù)老年評估制定肺癌患者治療方案的前瞻性隨機對照研究發(fā)表于2016年[16]，研究納入了494例年齡≥70歲的晚期NSCLC患者。研究組依據(jù)老年評估的結(jié)果制定治療策略（健康組采用含鉑雙藥化療，脆弱組采用單藥化療，而衰弱組僅采用姑息治療），對照組則根據(jù)年齡和PS評分制定化療方案（PS≤1分且年齡≤75歲者采用含鉑雙藥化療，而PS評分2分或者年齡＞75歲者采用單藥化療）。結(jié)果顯示老年評估組中位總生存時間（median overall survival, mOS）（6.1個月vs6.4個月，P=0.87）與對照組無顯著差異，但老年評估組所有級別AE的發(fā)生率顯著低于常規(guī)治療組（85.5%vs93.4%,P=0.01），且有接近1/4的患者避免了接受化療。

老年評估對于老年晚期肺癌患者靶向治療及免疫治療的指導(dǎo)意義目前尚在研究探索之中。近期一項包含肺癌的前瞻性隊列研究[17]提示采用老年篩查工具-8（Geriatric-8, G-8）量表評分＜15分的患者不僅死亡風險更高（P=0.01），免疫治療后因不良事件再入院治療的比例也更高（P=0.031）。該研究提示老年評估可能有助于甄別免疫治療后容易出現(xiàn)嚴重不良事件的高危脆弱老年患者。因此，抗腫瘤治療前先進行老年評估，依據(jù)評估結(jié)果給予個體化的治療方案，可以更好地保證治療的安全性，在精準治療時代，老年評估對于老年肺癌患者的意義尤為重要。

問題2：哪些工具可用于評估老年肺癌患者的化療耐受性？（附量表）

共識推薦：癌癥及衰老研究組（cancer aging research group, CARG）化療風險評估量表及老年化療風險評估量表（chemotherapy risk assessment scale for high-age patients, CRASH）等量表可用于預(yù)測老年肺癌患者的化療耐受性。

證據(jù)：目前推薦可用于老年評估的工具包括：采用工具性日常生活活動能力量表（instrumental activities of daily living, IADL）及日常生活能力量表（activities of daily living, ADL）評估功能，采用Charlson合并癥指數(shù)（Charlson comorbidity index, CCI）或老年累計疾病評分表（cumulative illness rating scale-Geriatric, CIRS-G）評估合并癥，采用簡易精神狀態(tài)檢查表（mini-mental state examination, MMSE）評估認知狀態(tài)，采用老年抑郁量表（geriatric depression scale, GDS）篩查抑郁，詢問是否存在跌倒等老年綜合征，以及通過體重變化等評估營養(yǎng)狀態(tài)[18]。此外，G-8還有助于評估老年肺癌患者的死亡風險[19]。

回顧性研究顯示老年患者同樣能從化療中獲益，但AE的發(fā)生率較年輕人升高，因此在化療前需要進行化療風險評估。CARG化療風險評估量表臨床可操作性較強，可用于治療前評估化療風險，有助于制定老年肺癌患者個體化的治療方案。量表內(nèi)容包括年齡等患者基本信息、腫瘤類型、化療方案、血清指標及簡易老年評估。一項針對年齡≥65歲、樣本量為500例且包含29%肺癌患者的前瞻性隊列研究[13]顯示CARG化療風險評估量表能預(yù)測老年患者的化療耐受性。量表評估為低危、中危及高危的患者出現(xiàn)3級-5級化療副反應(yīng)的比例分別為30%、52%和83%（P＜0.001），有顯著差異。此外，還有兩個類似的研究[9,14]也再次驗證了該研究結(jié)論。CRASH量表則是另一項較為全面的老年評估工具，涵蓋了功能、認知、營養(yǎng)等維度的評估，測評通常需要20-30分鐘完成。一項國外的前瞻性隊列研究[20]，共入組562例患者，518例可評價患者中有20%為肺癌，結(jié)果顯示CRASH量表可以分別預(yù)測血液學(xué)毒性和非血液學(xué)毒性的發(fā)生率，驗證了CRASH量表對于年齡≥70歲的老年腫瘤患者化療耐受性的預(yù)測能力。

國內(nèi)外多項研究[21,22]顯示無論CARG化療風險評估量表還是CRASH量表均能預(yù)測老年腫瘤患者的化療副反應(yīng)，且二者的預(yù)測效能類似。此外，也有研究[9,23]提示合并癥及老年脆弱性問卷（Vulnerable Elders Survey-13, VES-13）等評估也有助于判斷老年肺癌患者的化療耐受性。

問題3：老年肺癌患者藥物治療的注意事項？

共識推薦：老年肺癌患者普遍存在多重用藥，治療過程中應(yīng)注意藥物間的相互作用及患者的肝腎功能，依據(jù)個體情況調(diào)整抗腫瘤藥物的劑量。

證據(jù)：老年腫瘤患者因合并多種疾病，因此常見抗腫瘤治療同時伴有相關(guān)疾病的多重用藥。研究[24]顯示老年腫瘤患者中位合并用藥數(shù)多達5個-9個?；仡櫺匝芯縖25]顯示35%的腫瘤患者存在嚴重的藥物相互作用。多因素分析顯示≥5個合并用藥，住院患者以及肺癌患者出現(xiàn)嚴重藥物相互作用的風險會增加。治療過程中應(yīng)注意判斷是否存在藥物間的相互作用，藥物與疾病的相互作用以及藥物AE，例如：卡鉑、依托泊苷、吉西他濱、紫杉醇和吉非替尼可增加華法林的血藥濃度，導(dǎo)致出血風險增加；順鉑可降低苯妥英鈉的血藥濃度，因而不利于癲癇的控制；一代和三代表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）-酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors, TKIs）主要經(jīng)CYP3A4/5代謝，卡馬西平及苯妥英鈉等強CYP酶誘導(dǎo)劑能加速一代和三代EGFR-TKIs代謝，降低其血藥濃度，繼而會影響抗腫瘤療效；伊曲康唑等強CYP抑制劑能增加一代EGFR-TKIs的血藥濃度，而導(dǎo)致藥物AE增加；胃液pH值升高會減少一代EGFR-TKIs的吸收等?；赟EER數(shù)據(jù)庫的研究顯示對于≥65歲的老年腫瘤患者，TKIs治療期間聯(lián)合應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitors, PPIs）的比例高達22%。厄洛替尼聯(lián)合PPIs治療的肺癌患者90 d內(nèi)死亡風險增加21%，1年內(nèi)死亡風險增加11%[26]。吉非替尼的研究[27]同樣也提示聯(lián)合PPIs治療會增加患者的死亡風險。此外，有研究[28]提示PPIs還可能影響免疫檢查點抑制劑治療的療效。POPLAR及OAK研究的匯總分析提示免疫檢查點抑制劑聯(lián)合PPIs治療的患者無論無進展生存時間（progression free survival, PFS）（1.9個月vs2.8個月，P=0.001）還是OS（9.6個月vs14.5個月，P=0.000,1）均顯著縮短。

老年肺癌患者合并肝腎功能不全的比例增高，故對于經(jīng)肝腎代謝的抗腫瘤藥物需要調(diào)整劑量以降低其毒副反應(yīng)。需要依據(jù)腎功能調(diào)整劑量的藥物包括：順鉑、卡鉑、培美曲塞、依托泊苷、克唑替尼等。輕、中度肝功能不全需要調(diào)整的藥物包括：多西他賽、紫杉醇、白蛋白紫杉醇、吉西他濱、吉非替尼、厄洛替尼、克唑替尼、布加替尼等。重度肝功能不全需要調(diào)整劑量的藥物包括：阿來替尼、塞瑞替尼、奧希替尼、培美曲塞、依托泊苷、長春瑞濱等[29]。

因此對于老年肺癌患者在治療過程中要了解合并用藥情況并注意監(jiān)測用藥過程中肝腎功能情況，必要時給予治療藥物和劑量的調(diào)整。

老年晚期NSCLC的化療選擇

問題1：老年晚期NSCLC患者接受化療是否能夠獲得臨床獲益？

共識推薦：老年晚期NSCLC患者接受化療有臨床獲益，對于可以耐受化療的老年患者，化療優(yōu)于最佳支持治療。

證據(jù)：ELVIS研究[30]是一項在意大利開展的多中心、前瞻性III期臨床研究，共納入了191例70歲以上ECOG PS評分為0分-2分的老年晚期NSCLC患者，隨機分為單獨接受最佳支持治療組（best supportive care, BSC）和長春瑞濱聯(lián)合BSC組。研究結(jié)果顯示相較于BSC組，化療組可以顯著延長中位生存期（median survival time, MST）（28周vs21周，P=0.03），提高1年生存率（32%vs14%），改善生活質(zhì)量（quality of life, QOL）?；熃M整體耐受性良好，10%的患者出現(xiàn)3級/4級中性粒細胞減少，16%的患者出現(xiàn)2級/3級貧血。其后的一項回顧性研究[31]也證實了ELVIS研究的結(jié)果，該研究對SEER數(shù)據(jù)庫中21,285例年齡＞65歲的晚期NSCLC患者數(shù)據(jù)進行分析，結(jié)果顯示，接受化療相較于BSC能顯著降低死亡風險（HR=0.77,P＜0.000,1）。另一項III期研究[32]的亞組分析顯示，對于PS評分為0分或1分的患者，≥70歲患者一線接受吉西他濱或紫杉醇聯(lián)合卡鉑或吉西他濱聯(lián)合紫杉醇三種不同的化療方案治療后的生存獲益及安全性與＜70歲患者相似。以上研究提示，PS評分狀況較好的老年晚期NSCLC患者接受化療可有臨床獲益。

此外，一項2005年發(fā)表的主要針對老年晚期NSCLC患者最佳治療選擇的研究[33]，共有來自歐洲5個國家的12位腫瘤專家根據(jù)已經(jīng)發(fā)表的研究數(shù)據(jù)結(jié)果進行匯總分析后，建議老年晚期NSCLC患者選擇第三代藥物化療；對于器官功能良好的老年患者可以選擇含鉑方案化療，對于不適合接受抗腫瘤治療的老年晚期NSCLC患者可選擇最佳支持治療。但目前研究數(shù)據(jù)多是基于歐美人群的研究，對于我國老年肺癌人群，尤其是高齡老年患者的化療是否獲益，尚無明確研究證據(jù)。

問題2：老年晚期NSCLC患者常用的化療藥物及治療方案的選擇？

共識推薦：老年晚期NSCLC患者接受含鉑雙藥治療優(yōu)于單藥化療，但需考慮患者身體狀況選擇不同的化療藥物及治療方案并注意AE。

證據(jù)：多項臨床研究證實第三代化療藥物如長春瑞濱、吉西他濱、紫杉醇、多西他賽、培美曲塞等能改善老年晚期NSCLC患者的生存和提高QOL。來自意大利的ELVIS研究[30]證實了長春瑞濱單藥對老年晚期NSCLC患者的有效性和安全性。隨后MOVE等研究[34,35]結(jié)果顯示，對于不能耐受含鉑雙藥化療的老年晚期NSCLC患者，口服長春瑞濱節(jié)拍化療是有效且安全的治療選擇。吉西他濱也是治療NSCLC常用藥物之一，多項前瞻性II期臨床研究[36-40]顯示吉西他濱單藥在＞70歲的老年晚期NSCLC患者中具有良好的療效，MST約為6.8個月-9個月，客觀緩解率（objective response rate, ORR）達18%-38%，IV級血液學(xué)毒性如白細胞、中性粒細胞、血小板減少或貧血的發(fā)生率通常低于5%。紫杉醇類藥物（紫杉醇[41-43]和多西他塞[44,45]）在治療老年晚期NSCLC中MST為7.8個月-12個月，ORR為23%-44%。一項II期研究[46]中納入46例75歲以上老年非鱗癌NSCLC患者接受培美曲塞單藥一線治療，中位無進展生存時間（median progression free survival, mPFS）為4.9個月，ORR為13%，mOS為18.2個月，且耐受性良好。

法國肺癌協(xié)作組進行的大型III期隨機對照IFCT 0501研究[47]，比較了紫杉醇和卡鉑聯(lián)合方案與單藥（長春瑞濱或吉西他濱）治療老年晚期NSCLC的有效性和安全性，研究共納入451例＞70歲的老年晚期NSCLC患者，中位年齡77歲，結(jié)果顯示mPFS 6.0個月vs2.8個月（P＜0.001）；mOS 10.3個月vs6.2個月（P＜0.000,1）聯(lián)合組顯著優(yōu)于單藥組，疾病控制率（disease control rate, DCR）也更高（65.3%vs56.2%,P=0.047）。聯(lián)合治療組化療相關(guān)毒性的發(fā)生率亦明顯增加，最常見的是中性粒細胞計數(shù)減少（48.4%vs12.4%）和乏力（10.3%vs5.8%）。一項對比培美曲塞聯(lián)合卡鉑和培美曲塞單藥治療PS評分為2分的晚期非鱗狀NSCLC患者的療效的III期研究[48]的亞組分析顯示，對于老年NSCLC患者，接受培美曲塞聯(lián)合卡鉑較培美曲塞單藥可以延長OS。之后日本的一項多中心、隨機對照的III期研究[49]比較了培美曲塞聯(lián)合卡鉑對比多西他賽一線治療75歲以上的晚期NSCLC患者，研究結(jié)果顯示培美曲塞聯(lián)合卡鉑組的PFS和OS均顯著優(yōu)于多西他賽單藥組，兩組的AE均可耐受。另一項薈萃分析[50]納入10項研究共2,510例患者，比較第三代化療藥物單藥治療和聯(lián)合鉑類雙藥化療作為＞65歲老年晚期NSCLC患者一線治療的療效，結(jié)果顯示含鉑雙藥化療組的PFS、OS、ORR、1年生存率均優(yōu)于單藥治療，但3級/4級貧血、血小板減少和神經(jīng)毒性等AE的發(fā)生率也更高。因此，對于老年晚期NSCLC含鉑雙藥方案較單藥顯示出生存獲益，但是AE發(fā)生率也會有所增加。

由于第三代化療藥物單藥治療老年晚期NSCLC患者的有效性和安全性均良好，非鉑類的第三代藥物雙藥聯(lián)合治療也受到關(guān)注。大型III期隨機對照MILE研究[51]入組了698例70歲以上的晚期NSCLC患者，隨機分配接受長春瑞濱、吉西他濱和長春瑞濱聯(lián)合吉西他濱三個不同治療組，結(jié)果顯示與單藥治療相比，聯(lián)合治療并沒有顯著改善患者生存，雖然三個治療組的QOL相似，但聯(lián)合治療相較于單藥治療毒性反應(yīng)更大。此外，其他幾項研究，如吉西他濱單藥對比多西他塞聯(lián)合吉西他濱[52,53]、培美曲塞單藥對比培美曲塞聯(lián)合吉西他濱[54]治療也得出了類似結(jié)果。因此根據(jù)上述研究結(jié)果顯示對于老年晚期NSCLC非鉑類的第三代藥物雙藥聯(lián)合治療的臨床獲益并不優(yōu)于單藥治療。

綜上，建議對老年晚期NSCLC患者根據(jù)身體狀況選擇含鉑雙藥或是單藥進行化療，身體狀況不允許化療的患者則給予對癥支持治療。

老年晚期NSCLC抗血管生成治療

問題1：老年NSCLC患者抗血管生成治療藥物的應(yīng)用及安全性如何？

共識推薦：老年NSCLC患者可考慮采用與總體人群相似治療劑量，安全性整體亦大致相似。但在應(yīng)用抗血管生成藥物期間需要對AE進行嚴密監(jiān)測。

證據(jù)：貝伐珠單抗是臨床常用的人源化血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）單克隆抗體，常規(guī)推薦劑量為15 mg/kg/次，每3周1次。ECOG 4599研究[55]亞組分析顯示，相較于年齡＜70歲的肺癌患者，貝伐珠單抗15 mg/kg聯(lián)合化療在年齡≥70歲的老年患者中，3級及以上治療相關(guān)不良事件發(fā)生率顯著升高（87%vs70%,P＜0.001）。但隨后的AVAiL[56]、SAiL[57]、ARIES[58]等研究表明，不同劑量的貝伐珠單抗（7.5 mg/kg或15 mg/kg）聯(lián)合化療的AE多在2級以內(nèi)，3級及以上不良事件發(fā)生率在老年患者（年齡≥65歲或≥70歲）和非老年患者中未見統(tǒng)計學(xué)差異，且未觀察到老年患者組貝伐珠單抗治療相關(guān)毒性發(fā)生率的增加。總體來說，無論以65歲、70歲或75歲作為老年患者年齡的分界值，不同劑量貝伐珠單抗聯(lián)合化療在老年肺癌患者中的耐受性與非老年患者相當。因此可采用與總體人群類似的貝伐珠單抗推薦劑量。但由于老年患者常合并高血壓、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病等心腦血管基礎(chǔ)疾病，AE發(fā)生的風險會有所升高，因此需針對貝伐珠單抗使用過程中可能出現(xiàn)的AE進行更加嚴密的監(jiān)測。

REVEL研究[59]中，雷莫蘆單抗10 mg/kg聯(lián)合多西他賽治療NSCLC患者的研究中，中位年齡為62歲，其中38%為年齡≥65歲的患者。該研究雖未單獨分析老年患者對雷莫蘆單抗治療的耐受性，但在涉及其他實體瘤包括胃癌、乳腺癌的III期研究中，雷莫蘆單抗單藥或聯(lián)合治療并未顯示出與年齡相關(guān)的安全性差異[60-62]。2014年10月美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration, FDA）批準雷莫蘆單抗聯(lián)合多西他賽用于轉(zhuǎn)移性NSCLC的二線治療，推薦應(yīng)用劑量為10 mg/kg，該藥物尚未在中國獲批適應(yīng)證治療晚期NSCLC。此外，年齡≥60歲的老年患者接受重組人血管內(nèi)皮抑制素7.5 mg/m2劑量聯(lián)合化療，在藥物安全性上未觀察到與非老年患者間存在差異[63]。

抗血管小分子TKI安羅替尼在ALTER0303研究中共納入了28例年齡≥70歲的老年NSCLC患者，其中安羅替尼試驗組患者平均年齡為72歲，安全性分析提示安羅替尼常規(guī)推薦劑量在老年NSCLC患者中總體耐受性良好，未進行過劑量下調(diào)，最常見AE為高血壓（81.25%）、手足綜合征（75%）及血促甲狀腺激素升高（68.75%）[64]。阿帕替尼的研究[65]提示，每日250 mg單藥口服作為二線/三線治療既往化療失敗的NSCLC患者，未在60歲以上老年患者和60歲以下患者中觀察到藥物安全性差異，AE均為2級及以下。目前，針對抗血管小分子TKI治療的研究均為小樣本的亞組數(shù)據(jù)分析，尚需進一步積累更多臨床數(shù)據(jù)。

因此，在貝伐珠單抗、雷莫蘆單抗及安羅替尼的臨床研究中均納入了部分老年NSCLC患者，采用了與整體人群相似的治療劑量，耐受性與非老年患者相似。

問題2：抗血管生成治療藥物在老年晚期肺癌患者中的治療療效如何？

共識推薦：抗血管生成治療藥物單藥使用或聯(lián)合化療、EGFR-TKIs或免疫檢查點抑制劑等均在老年患者中顯示出了一定的療效，在老年肺癌患者中可根據(jù)病情及身體狀況酌情應(yīng)用。

證據(jù)：目前抗血管生成藥物單藥治療晚期NSCLC的研究主要以VEGFR為主要靶點的小分子多靶點TKIs為主，如安羅替尼和阿帕替尼等。ALTER0303研究[64]中，安羅替尼對比安慰劑治療年齡≥60歲或≥70歲的老年患者，在PFS和OS方面較安慰劑組均顯示出明顯的生存獲益，尤其在≥70歲的老年患者中生存獲益更加明顯（OS: HR=0.34, PFS: HR=0.22）。在阿帕替尼二線/三線單藥治療標準化療失敗的NSCLC，亦未觀察到年齡≥60歲和＜60歲患者在PFS方面存在療效差異（mPFS：3.2個月vs4.0個月，P=0.203）[65]。

在抗血管生成藥物聯(lián)合化療方面，ECOG 4599研究亞組分析和PointBreak研究[55,66]結(jié)果表明，聯(lián)合治療組未在年齡≥70歲或者≥75歲的老年患者中獲得生存獲益。但隨后的AVAiL研究[56]表明，貝伐珠單抗聯(lián)合化療相對于化療，在65歲以上的老年患者中看到了PFS和ORR提高。同樣SAiL研究[57]也表明貝伐珠單抗聯(lián)合化療在老年患者和非老年患者兩組的ORR和DCR基本相似，mOS均為14.6個月。同樣在70歲以上的老年患者和70歲以下患者中，亦觀察到相似結(jié)果。此外，ARIES研究[58]也證實一線貝伐珠單抗聯(lián)合化療無論在≥65歲還是≥75歲的老年患者中，相對于非老年患者，mPFS及mOS均類似，研究未發(fā)現(xiàn)PFS因不同年齡分組而存在差異。但上述研究在≥65歲或≥75歲的老年患者中均未見到PFS轉(zhuǎn)化為OS獲益，這與ECOG4599和PointBreak研究中觀察到的結(jié)果一致。此外，針對晚期復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性老年非鱗NSCLC患者（年齡＞65歲）一線接受培美曲塞聯(lián)合貝伐珠單抗7.5 mg/kg對比培美曲塞和卡鉑聯(lián)合貝伐珠單抗7.5 mg/kg治療的非劣效性III期隨機對照研究（65Plus）[67]結(jié)果表明，＞70歲的老年患者接受培美曲塞和卡鉑聯(lián)合貝伐珠單抗的生存獲益相對培美曲塞單藥聯(lián)合貝伐珠單抗不明顯；70歲以下老年患者一線接受培美曲塞和卡鉑聯(lián)合貝伐珠單抗治療的生存獲益明顯優(yōu)于培美曲塞單藥聯(lián)合貝伐珠單抗（mPFS：8.2個月vs4.9個月，P=0.0271；mOS：17.3個月vs9.7 個月，P=0.003,9）。此外，該研究發(fā)現(xiàn)一般狀態(tài)良好（PS 0分-1分）的老年患者一線接受培美曲塞和卡鉑聯(lián)合貝伐珠單抗治療的生存獲益也明顯優(yōu)于培美曲塞單藥聯(lián)合貝伐珠單抗（mPFS：6.9個月vs5.1個月，HR=1.353，P=0.029）；而對于一般狀態(tài)較差（PS 2分）的老年患者，從培美曲塞單藥聯(lián)合貝伐珠單抗治療中獲益更多。

在抗血管生成藥物聯(lián)合小分子TKI方面，NEJ026研究[68]中，無論＜75歲的EGFR突變NSCLC患者，還是≥75歲的老年患者，均能從厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗治療中得到PFS獲益（HR: 0.61vs0.54）。JO25567研究[69]中厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗在年齡≥75歲的老年患者中PFS獲益趨勢更高，HR低于75歲以下患者（HR: 0.23vs0.60）。RELAY研究[70]亞組分析也表明，相對于安慰劑聯(lián)合厄洛替尼，≥65歲的老年患者接受雷莫蘆單抗聯(lián)合厄洛替尼治療EGFR突變型NSCLC，PFS明顯獲益（19.4個月vs12.5個月，P=0.000,9）。

抗血管生成藥物聯(lián)合免疫檢查點抑制劑在老年肺癌患者中的療效數(shù)據(jù)報道較少。回顧性研究[71]數(shù)據(jù)顯示，帕博利珠單抗聯(lián)合安羅替尼對比帕博利珠單抗單藥治療既往治療失敗的EGFR突變NSCLC，在mPFS（3.24個月vs1.50個月，P=0.002） 及mOS（14.92個月vs7.41個月，P=0.019）上均明顯獲益，且帕博利珠單抗聯(lián)合安羅替尼治療未在＞65歲老年患者和非老年患者中見到PFS及OS的統(tǒng)計學(xué)差異。

綜上，抗血管生成治療藥物聯(lián)合化療、EGFR-TKI或免疫檢查點抑制劑等均在老年患者中顯示出了一定的療效，小分子TKI單藥在老年患者中也有臨床獲益。

老年晚期NSCLC靶向治療

問題1：老年NSCLC患者驅(qū)動基因譜是否有別于其他年齡段患者？

共識推薦：NSCLC老年患者驅(qū)動基因譜有其特點，但與非老年患者差異不顯著。對于老年肺腺癌或是有腺癌成分的患者，應(yīng)常規(guī)進行驅(qū)動基因檢測；部分鱗癌患者，也可以考慮進行驅(qū)動基因檢測。

證據(jù)：針對攜帶驅(qū)動基因的老年NSCLC患者，多項研究[72-76]表明，接受針對相應(yīng)驅(qū)動基因的特異性靶向藥物治療，可以改善患者的預(yù)后、QOL，延長患者生存。靶向藥物副作用相對小，耐受性較好，推薦老年晚期NSCLC患者進行驅(qū)動基因檢測，靶向藥物治療是老年晚期NSCLC驅(qū)動基因陽性患者系統(tǒng)性治療的首選。

目前針對老年肺癌患者的驅(qū)動基因譜的研究尚缺乏。有多個研究開展了中國NSCLC患者驅(qū)動基因圖譜分析，部分研究根據(jù)患者年齡進行分析，但是各種年齡劃分相對差異較大。中國NSCLC人群驅(qū)動基因分析結(jié)果顯示，老年患者EGFR突變發(fā)生率與整體人群差異性不大，EGFR突變率在不同年齡段無明確的年齡相關(guān)性差異，在整體NSCLC人群EGFR突變發(fā)生率在39.2%-59.4%[77-79]，其中腺癌患者EGFR突變發(fā)生比例更高；ALK融合基因在老年患者中的發(fā)生率低于年輕患者，為3.1%-5.9%[77-79]；ROS1融合基因陽性患者較少見于60歲以上的肺癌患者，中位年齡56歲-59歲[80-82]。MET外顯子14跳躍突變在老年NSCLC患者中整體發(fā)生率約1.9%[83-85]，高于年輕患者，在腺癌及肉瘤樣癌發(fā)生率更高；針對MET基因治療的相關(guān)臨床研究提示入組患者中位年齡為69歲-74歲。其他的基因異常，例如KRAS突變、RET融合基因檢測、BRAF突變、HER-2基因異常等，在老年NSCLC患者均有一定比例的檢出率，但與年輕患者差別不大[78,86]。綜上，NSCLC老年患者驅(qū)動基因譜具有一定特點，但與年輕患者差異不顯著。

對于老年NSCLC患者，所有含腺癌成分的NSCLC患者，應(yīng)常規(guī)進行EGFR突變、ALK及ROS1融合基因檢測，在有足夠腫瘤組織標本的情況下，建議同時進行RET融合基因、KRAS突變、BRAF基因V600E突變、HER-2基因突變、NTRK融合基因、MET基因擴增及MET基因外顯子14跳躍突變等驅(qū)動基因的檢測。對于老年鱗癌患者尤其是不吸煙且為小標本活檢確診者，也可以考慮進行上述分子檢測。在部分老年患者，如果難以獲取足夠的腫瘤組織樣本進行驅(qū)動基因檢測時，可采用外周血游離腫瘤DNA（cell-free/circulating tumor DNA, cf/ctDNA）進行基因檢測[87,88]，以指導(dǎo)進一步的靶向藥物治療。

綜上，NSCLC老年患者驅(qū)動基因譜具有一定特點，但與非老年患者差異不顯著。對于老年肺腺癌或是有腺癌成分的患者，應(yīng)常規(guī)進行驅(qū)動基因檢測；部分鱗癌患者，也可以考慮進行驅(qū)動基因檢測。

問題2：EGFR敏感突變的老年晚期NSCLC患者治療方案如何選擇？高齡患者是否從EGFR-TKIs中獲益？

共識推薦：EGFR敏感突變的晚期NSCLC老年患者，一線推薦EGFR-TKIs治療，與總體人群具有相似的生存獲益，即使高齡患者也可以從EGFR-TKIs中獲益。

證據(jù)：目前在中國獲批上市的EGFR-TKIs包括第一代EGFR-TKIs如：吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺?；第二代EGFR-TKIs如阿法替尼、達克替尼；以及第三代如奧希替尼、阿美替尼和伏美替尼等。針對EGFR敏感突變NSCLC患者的一線治療，吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺?、阿法替尼、達克替尼、奧希替尼、阿美替尼在我國均已獲批一線治療適應(yīng)證。IPASS研究[72]、OPTIMAL研究[89]、EUROTAC研究[90]和LUX-Lung 6臨床研究[91]中，吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼對比化療一線治療EGFR突變晚期NSCLC研究，均進行了年齡相關(guān)分層分析，結(jié)果提示年齡≥65歲患者與＜65歲患者療效相似，吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼與化療比較可顯著延長患者PFS。ARCHER1050研究中[92,93]，達克替尼對比吉非替尼，年齡亞組分析結(jié)果顯示，年齡≥65歲患者應(yīng)用達可替尼可顯著延長PFS（HR=0.69, 95%CI: 0.48-0.99），但是OS獲益不顯著（HR=0.987, 95%CI: 0.687-1.419）。FLAURA研究[73,94]中，奧希替尼對比一代EGFR-TKIs年齡相關(guān)亞組分析結(jié)果顯示，年齡≥65歲患者應(yīng)用奧希替尼可顯著延長PFS（HR=0.49, 95%CI: 0.35-0.67），但是OS獲益不顯著（HR=0.87, 95%CI: 0.63-1.22）。綜上所述，年齡≥65歲EGFR敏感突變的NSCLC患者，一線治療可選擇一代、二代或三代EGFRTKIs治療。對于一代EGFR-TKIs耐藥后伴有EGFR20外顯子T790M突變的患者，三代EGFR-TKIs奧希替尼[95]、阿美替尼或伏美替尼[96]可作為治療選擇，年齡相關(guān)亞組分析顯示，年齡≥65歲患者與＜65歲患者相似，均可以從第三代EGFR-TKIs中獲益。

針對老齡患者以及高齡患者，不同EGFR-TKIs藥物開展了相應(yīng)的臨床研究。NEJ001、NEJ002、NEJ003匯總研究[97]顯示：年齡≥70歲患者應(yīng)用吉非替尼mPFS為14.3個月，較化療組mPFS 5.7個月顯著延長（P＜0.001）。針對老年患者應(yīng)用厄洛替尼的研究[98]顯示，年齡≥75歲患者相比＜75歲患者，生存獲益無顯著差異，且副作用無差異。我國單中心研究[99]顯示，≥75歲患者一線應(yīng)用?？颂婺醡PFS為（17.9±9.9）個月；一項中國多中心埃克替尼IV期研究[100]顯示，年齡≥70歲患者的藥物AE與總?cè)巳侯愃啤Ａ硪豁椦芯縖101]顯示年齡≥70歲患者應(yīng)用阿法替尼mPFS為12.9個月，但40例患者中有19例患者治療過程中需要減量，8例患者因AE停藥。在年齡≥75歲伴有EGFR外顯子20 T790M突變陽性的NSCLC患者應(yīng)用奧希替尼治療研究中[102]，mPFS為11.9個月（95%CI: 7.9-17.5），mOS為22.0個月（95%CI：16.0-未達到）。針對超高齡患者，一項針對年齡≥80歲EGFR突變陽性NSCLC患者接受EGFR-TKIs治療（54.4%吉非替尼，39.6%厄洛替尼，1.8%阿法替尼，4.2%未知）的多中心真實世界研究[103]顯示，mPFS為11.9個月（95%CI：8.6-14.7），mOS達20.9個月（95%CI: 14.3-27.1），而且AE可耐受。上述研究顯示，老齡及高齡患者均可從EGFR-TKIs中獲益，且藥物耐受性好。

綜上，對于EGFR敏感突變的晚期NSCLC老年患者，一線推薦EGFR-TKIs治療。EGFR敏感突變的老年晚期NSCLC患者與總體人群具有相似的生存獲益，即使高齡患者也可以從EGFR-TKIs中獲益。

問題3：非EGFR驅(qū)動基因陽性老年晚期NSCLC患者治療方案選擇？

共識推薦：針對ALK融合基因陽性及其他少見驅(qū)動基因陽性的老年NSCLC患者，推薦給予針對性的靶向藥物治療。

證據(jù)：目前國內(nèi)獲批的治療ALK融合基因陽性晚期NSCLC藥物包括克唑替尼、阿來替尼、塞瑞替尼和恩沙替尼。目前尚無針對ALK融合基因陽性的老年患者開展的前瞻性臨床研究，在大多數(shù)ALK-TKIs的臨床試驗中老年患者所占比例較低，占10%-20%。PROFILE1014研究[75]的亞組數(shù)據(jù)結(jié)果顯示，對于年齡≥65歲的老年患者，克唑替尼相比化療PFS獲益不明確（HR=0.90, 95%CI: 0.43-1.87）。在ASCEND-4研究中[104]，年齡≥65歲患者應(yīng)用塞瑞替尼相比化療可顯著延長PFS（HR=0.45, 95%CI: 0.24-0.86）。在ALEX研究[74]中，年齡≥65歲患者應(yīng)用阿來替尼相比克唑替尼治療可顯著延長PFS（HR=0.45, 95%CI: 0.24-0.87）。

此外，針對ALK-TKIs治療老年NSCLC患者的回顧性分析和真實世界研究亦有報道，在一項以色列的老年肺癌患者接受ALK-TKIs（克唑替尼、塞瑞替尼、阿來替尼）治療的真實世界回顧性分析[105]中，年齡＜65歲（n=34）和≥65歲（n=19）的患者，未觀察到兩組患者在應(yīng)用不同ALK-TKIs治療后PFS上的顯著差異，雖然在數(shù)值上＜65歲患者OS數(shù)據(jù)更優(yōu)，但受樣本量限制，年齡因素對患者OS獲益的影響并不具有顯著性，整體上，≥65歲患者更容易產(chǎn)生不同程度的相關(guān)AE，其中腹瀉、惡心、肌酐升高和液體潴留的表現(xiàn)最為明顯；3級-5級AE以及因AE導(dǎo)致治療停止的發(fā)生率在≥65歲組患者更高。對于老年患者，阿來替尼的安全性相對更優(yōu)。另一項來自日本的回顧性分析[106]顯示無論以65歲或者70歲作為分界點，老齡與非老齡NSCLC患者接受ALKTKIs治療的PFS和OS均無顯著差異，而對于≥65歲患者，女性、PS評分0分、不吸煙及手術(shù)治療都是預(yù)后良好的因素，而年齡對于預(yù)后影響并不顯著。綜合這兩項ALK融合基因陽性NSCLC真實世界研究[105,106]，年齡≥65歲患者與＜65歲患者相比較，應(yīng)用ALK-TKIs治療的療效和預(yù)后無顯著差異。因此，阿來替尼可以作為ALK融合基因陽性的老年NSCLC患者的一線治療藥物，克唑替尼、恩沙替尼、塞瑞替尼也是可選擇的治療藥物。

MET14外顯子跳躍突變多發(fā)生于在年齡≥70歲老年NSCLC患者[84,85]，目前賽沃替尼是國內(nèi)唯一獲批適應(yīng)證的針對該基因的靶向藥物，用于含鉑化療后疾病進展或不耐受標準含鉑化療的MET外顯子14跳躍突變的患者，其注冊研究入組了70例MET外顯子14跳躍突變的中國患者，有效率達49.2%，DCR為93.4%，mPFS達6.8個月，mOS尚未達到[107]。針對MET外顯子14跳躍突變的靶向藥物還有美國獲批的卡馬替尼（Capmatinib, INC280）和日本獲批的特波替尼（Tepotinib），但目前尚沒有國內(nèi)人群的研究數(shù)據(jù)和臨床適應(yīng)證。

此外，對于NSCLC其他少見靶點，由于發(fā)病率低，專門針對老年患者開展的研究更少，由于靶向治療的療效及安全性均優(yōu)于化療，因此對于驅(qū)動基因陽性的老年患者仍推薦靶向治療作為首選，如：ROS1融合基因患者推薦克唑替尼[76]或恩曲替尼（后者我國尚未獲批適應(yīng)證）[108]治療；BRAFV600E患者推薦達拉非尼聯(lián)合曲美替尼治療[109]；RET融合基因的患者可選擇普拉替尼[110]或Selpercatinib（后者我國尚未獲批適應(yīng)證）[111]治療；NTRK融合基因患者給予恩曲替尼（我國尚未獲批適應(yīng)證）[112]或拉羅替尼（我國尚未獲批適應(yīng)證）[113]治療。

綜上，ALK融合基因陽性老年晚期NSCLC患者，可首選ALK-TKIs治療；MET外顯子14跳躍突變可選擇賽沃替尼作為靶向藥物治療；針對其他少見的驅(qū)動基因陽性患者，推薦選擇針對性的靶向藥物治療。

老年晚期NSCLC免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors, ICIs）治療

問題1：免疫檢查點抑制劑單藥治療老年晚期NSCLC的療效如何？

共識推薦：細胞程序性死亡-配體1（programmed cell death ligand 1, PD-L1）高表達老年晚期NSCLC一線推薦ICIs單藥治療，二線及以上治療ICIs與化療相比能帶來生存獲益。

證據(jù)：KEYNOTE-024研究[114]是一項免疫檢查點抑制劑帕博利珠單抗單藥對比化療一線治療PD-L1高表達（TPS≥50%）的EGFR/ALK突變陰性的晚期NSCLC的全球多中心、隨機對照III期臨床研究，研究中的年齡亞組分析顯示，≥65歲人群中帕博利珠單抗OS獲益與整體人群一致，顯著優(yōu)于化療（HR=0.64, 95%CI: 0.42-0.98）。另一項針對KEYNOTE-024、KEYNOTE-042和KEYNOTE-010研究老年人群的匯總分析[115]顯示，對于其中≥75歲、PD-L1高表達的NSCLC初治患者，帕博利珠單抗對比化療顯著改善OS（mOS：27.4個月vs7.7個月，HR=0.41，95%CI：0.23-0.73）。日本一項前瞻性、真實世界單臂研究[116]納入了47例≥75歲、PD-L1高表達晚期NSCLC初治患者，帕博利珠單抗治療ORR為53.1%，DCR為74.4%，mPFS為7.0個月，與KEYNOTE-024中整體人群獲益基本一致。PePS2研究[117]是日本一項前瞻性、單臂、小樣本II期臨床研究，旨在評價帕博利珠單抗治療PS為2分的晚期NSCLC的療效及安全性，患者中位年齡72歲，在PD-L1高表達的患者中持續(xù)臨床獲益率（DCR超過18周）為53%，顯示PS為2分的老年患者選用帕博利珠單抗仍有可能獲益。IMpower110研究[118]亞組分析提示，在≥65歲PD-L1高表達NSCLC中阿替利珠單抗對比化療，有OS獲益趨勢，但未達到統(tǒng)計學(xué)意義。EMPOWER Lung-01研究[119]中的亞組數(shù)據(jù)分析看到，西米普利單抗對比化療在≥65歲的PD-L1高表達的晚期NSCLC患者，無論是OS還是PFS都顯著獲益，但其中亞裔（n=77）接受西米普利單抗治療相比化療并不能降低死亡風險（HR=1.34）。

在二線及以上治療中，多項臨床研究[120-122]均顯示ICIs單藥在≥65歲人群顯著獲益。國外一項匯總分析納入了KEYNOTE-010、OAK、POPLAR、CheckMate-057研究[123]，≥65歲和≥70歲的經(jīng)治老年NSCLC患者中ICIs單藥對比單藥化療OS均有獲益，HR分別為0.66（95%CI: 0.57-0.76）、0.67（95%CI: 0.55-0.82），≥75歲患者也有OS獲益趨勢（HR=0.81, 95%CI: 0.58-1.13）。CheckMate-171研究[124]是納武利尤單抗治療經(jīng)治晚期肺鱗癌的II期臨床研究，≥70歲和≥75歲老年人群mOS分別為10.0個月、11.2個月，和整體人群10.0個月基本一致。CheckMate-153[125]是納武利尤單抗治療經(jīng)治晚期NSCLC的IIIb期/IV期研究，主要基于社區(qū)進行，更接近于真實世界中的數(shù)據(jù)，≥70歲老年患者的mOS為10.3個月，2年OS率為25%，與整體人群的9.1個月、2年OS率26%基本相當。而在針對中國驅(qū)動基因陰性晚期NSCLC患者開展的二線免疫治療CheckMate-078研究亞組分析中，≥65歲人群納武利尤單抗對比化療也有顯著OS獲益[126]。

問題2：對于老年晚期NSCLC患者免疫聯(lián)合治療的療效如何？

共識推薦：在老年晚期NSCLC免疫聯(lián)合治療中，ICIs聯(lián)合化療有臨床獲益。

證據(jù)：目前免疫聯(lián)合治療模式有很多，有III期臨床研究數(shù)據(jù)支持的晚期NSCLC免疫聯(lián)合治療的模式包括免疫聯(lián)合化療（KEYNOTE-189、KEYNOTE-407、CameL、CameLSQ、ORIENT-11、ORIENT-12、RATIONALE-307）、免疫聯(lián)合抗血管藥物治療（IMpower150）、免疫雙藥聯(lián)合治療（CheckMate-227）及免疫雙藥聯(lián)合化療（CheckMate-9LA）等研究。

根據(jù)KEYNOTE-189研究[127]亞組數(shù)據(jù)，帕博利珠單抗聯(lián)合化療在≥65歲非鱗NSCLC中OS有顯著獲益（HR=0.64, 95%CI: 0.43-0.95）。KEYNOTE-407研究[128]≥65歲鱗癌亞組中，帕博利珠單抗聯(lián)合化療組雖然PFS有顯著獲益（HR=0.63, 95%CI: 0.47-0.84），但OS沒有達到顯著差異。CameL-SQ研究[129]亞組數(shù)據(jù)結(jié)果，卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療在≥65歲肺鱗癌中，PFS顯著獲益（HR=0.49, 95%CI: 0.33-0.71），OS也有獲益趨勢。CameL研究[130]亞組分析中，卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療在≥65歲非鱗NSCLC中，PFS有獲益趨勢。ORIENT-11是信迪利單抗聯(lián)合化療對比化療用于一線治療非鱗狀NSCLC的隨機、雙盲、安慰劑對照III期研究[131]，亞組分析提示，PFS和OS在＞60歲晚期NSCLC中均顯著獲益。而根據(jù)ORIENT-12研究[132]已有的研究結(jié)果也顯示，PFS在＞60歲鱗癌人群中顯著獲益。2021年美國臨床腫瘤學(xué)會（American Society of Clinical Oncology, ASCO）會議上報道了RATIONALE 307研究[133]亞組分析顯示，≥65歲晚期肺鱗癌中替雷利珠單抗聯(lián)合化療組PFS有獲益趨勢。一項基于美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫86,173例患者分析[134]顯示，≥75歲患者接受ICIs治療的OS比未接受ICIs治療的患者顯著延長OS（HR=0.61, 95%CI: 0.58-0.64）。

IMpower150研究中阿替利珠單抗聯(lián)合化療及貝伐珠單抗在≥65人群中PFS有獲益[135,136]。CheckMate-9LA研究[137]中，納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗及2個周期誘導(dǎo)化療在65歲-74歲NSCLC中OS顯著優(yōu)于單純化療。在CheckMate-227研究[138]中，納武利尤單抗聯(lián)合伊匹單抗對比化療有生存獲益趨勢。目前對于≥75歲或者更高齡的老年患者，免疫聯(lián)合抗血管治療、雙免聯(lián)合治療或者免疫聯(lián)合化療等治療模式目前還沒有足夠證據(jù)支持，最佳免疫聯(lián)合治療模式對于高齡NSCLC患者未來需要更多相關(guān)研究探索。

問題3：ICIs在老年NSCLC患者中安全性如何？

共識推薦：ICIs單藥治療在老年NSCLC中治療相關(guān)AE發(fā)生率與整體人群類似。

證據(jù)：ELDERS研究是一項針對老年患者ICIs安全性的前瞻性觀察性隊列研究，納入了140例晚期NSCLC或惡性黑色素瘤患者進行ICIs單藥（帕博利珠單抗、伊匹木單抗、納武利尤單抗、阿替利珠單抗、度伐利尤單抗）治療，對比≥70歲和＜70歲患者的安全性，結(jié)果顯示≥70歲人群中3級-5級免疫相關(guān)AE（immune-related AE, irAE）及所有級別irAE的發(fā)生率與＜70歲人群基本一致，≥70歲和＜70歲人群3級-5級irAEs發(fā)生率分別為18.6%vs12.9%，所有級別irAEs的發(fā)生率分別為60%vs51.4%[17]。一項匯總分析納入了CheckMate-057、KEYNOTE-010、OAK、POPLAR研究[123]，≥75歲人群中3級-4級治療相關(guān)AE（treatmentrelated AE, TRAE）的發(fā)生率低于＜65歲和65歲-74歲年齡組，分別為23%、47%和49%；導(dǎo)致治療終止的AE發(fā)生率相似，分別為5%、7%和7%。另一項包含KEYNOTE-010、KEYNOTE-024和KEYNOTE-042的匯總研究[115]結(jié)果顯示，≥75歲人群和＜75歲人群的TRAEs和irAEs的發(fā)生率相似，分別為68.5%vs65.2%、24.8%vs25.0%；≥75歲組最常見的irAEs包括甲狀腺功能減退（8.7%）、肺炎（7.4%）、甲亢（5.4%），≥3級irAEs的發(fā)生率為9.4%。CheckMate-153研究[125]顯示，3級-5級TRAEs在≥70歲人群和總體人群中發(fā)生率一致，為6%。CheckMate-171研究[124]顯示≥75歲人群和整體人群組任何級別TRAEs發(fā)生率分別為69%和57.3%，輕度腹瀉在老年患者中更為常見，而其他AE類型和發(fā)生率則相似。2021年ASCO上也報道了一項對于2,049例接受免疫治療患者真實世界分析顯示，＞75歲與≤75歲人群相比，irAEs發(fā)生率沒有增加。目前老年人群中關(guān)于免疫聯(lián)合化療相對于單純化療AE發(fā)生率的研究數(shù)據(jù)報道不多。2021年ASCO上報道了對RATIONALE 307研究中≥65歲人群亞組分析顯示，替雷利珠單抗聯(lián)合化療組對比單純化療組全級別和3級及以上TRAEs的發(fā)生率相似。綜上，免疫治療在老年NSCLC中治療相關(guān)AE發(fā)生率與整體人群相似。

老年廣泛期小細胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）的治療

問題1：老年廣泛期SCLC患者治療方案及劑量強度如何決策？

共識推薦：老年人群建議含鉑雙藥聯(lián)合方案，PS評分好的老年患者可與年輕人接受同樣的劑量，而基礎(chǔ)狀態(tài)差、有危險因素的患者，首選低劑量含鉑方案。

證據(jù)：在老年人群中，鑒于器官生理功能儲備下降和合并癥的存在，廣泛期SCLC的治療更具挑戰(zhàn)性。在隨機試驗[139]中表明，在PS評分0分-2分的老年患者中，低強度的治療（如單藥）療效劣于含鉑雙藥聯(lián)合方案。多項臨床試驗[140-143]評估了低毒性治療（單藥治療、單純放療和最佳支持治療）在≥70歲老年SCLC患者中的作用；然而，這種低毒性的治療可能會導(dǎo)致老年SCLC患者生存率下降。在日本開展的一個III期臨床研究[140]，納入了220例廣泛期SCLC，中位年齡74歲，其中92%的患者年齡＞70歲（PS評分為0分-1分）。研究顯示一線給予卡鉑聯(lián)合依托泊苷或劑量分割順鉑聯(lián)合依托泊苷的兩藥聯(lián)合方案對于老年廣泛期SCLC可以獲得更好的療效，兩組ORR均達到73%，MST分別為10.6個月和9.9個月。一項回顧性分析[143]展示了包含長春新堿、環(huán)磷酰胺和多柔比星的常規(guī)劑量化療與低劑量方案化療比較（單藥化療、計劃劑量減量、僅放療）的結(jié)果，其中32例老年SCLC患者進行了常規(guī)治療，34例患者進行了低劑量方案的治療。盡管常規(guī)治療與較高的總生存率相關(guān)，但總體生存率無明顯統(tǒng)計學(xué)差異，但常規(guī)治療組的毒副反應(yīng)顯著增加。而Shepherd等[142]研究表明，接受常規(guī)化療（環(huán)磷酰胺、多柔比星和長春新堿，或依托泊苷和順鉑）的＞70歲老年SCLC患者比接受低劑量治療（無單獨放療，少于3個化療周期）OS明顯延長。

對于PS評分≥3分及存在危險因素（如腦轉(zhuǎn)移、肺部疾病史、存在合并癥）的老年SCLC患者，盡管化療毒性作用明顯，但接受化療的患者生存率明顯提高[144]，應(yīng)考慮風險-收益的平衡綜合制定治療方案。對于該類人群，低劑量的含鉑化療方案（如分次劑量化療[140]或經(jīng)劑量調(diào)整的含鉑方案化療[145]）與標準化療相比生存獲益并無明顯差異，但毒性反應(yīng)明顯減少。

在臨床實踐中，對于PS評分高、基礎(chǔ)狀態(tài)差的老年患者，口服單藥依托泊苷化療也是一種治療選擇?？诜劳胁窜赵谔岣甙┌Y患者的QOL和經(jīng)濟效益方面具有一定優(yōu)勢。有一項研究[146]納入了1,264例轉(zhuǎn)移性SCLC患者，最高年齡達91歲，據(jù)統(tǒng)計分析，口服與靜脈輸注依托泊苷對比OS無明顯統(tǒng)計學(xué)差異。一項關(guān)于晚期SCLC患者誘導(dǎo)化療后口服依托泊苷維持治療對比不再治療的III期試驗[147]表明，PFS有明顯改善，但OS沒有明顯延長。與之相反，一項III期隨機臨床試驗[148]對比了靜脈注射伊立替康聯(lián)合卡鉑對比口服依托泊苷聯(lián)合卡鉑，在209例轉(zhuǎn)移性SCLC患者中包含35%年齡≥70歲的患者及47% PS評分在2分-4分的患者。研究表明，靜脈注射伊立替康組在mOS（8.5個月vs7.1個月，P=0.02）和1年生存率（34%vs24%）方面都明顯優(yōu)于口服依托泊苷，但是伊立替康組發(fā)生3級-4級腹瀉更常見。然而，由于毒性反應(yīng)明顯，在1/3的患者中（包括PS評分為3分-4分、年齡≥70歲）使用了減量的方案，因此該臨床研究有其局限性?？诜劳胁窜詹皇槔夏闟CLC患者的一種選擇，而且與靜脈注射不同，口服依托泊苷的藥代動力學(xué)影響因素較多，不同患者的生物變異性很大，骨髓抑制是口服依托泊苷的主要毒性反應(yīng)。相關(guān)研究表明，與同等藥物暴露量的年輕患者相比，老年患者的毒性更嚴重[149]，因此口服藥物期間需要密切觀察藥物的毒副反應(yīng)[150]。

問題2：老年廣泛期SCLC患者如何選擇卡鉑和順鉑？

共識推薦：在老年患者中接受卡鉑或者順鉑化療后的生存無明顯差異，治療藥物選擇主要取決于患者年齡、PS評分和血液學(xué)毒性因素。

證據(jù)：多項隨機對照及回顧性研究結(jié)果表明，在老年患者中，包括卡鉑或者順鉑的聯(lián)合化療方案對于患者的PFS/OS無顯著差異。一項meta分析[151]系統(tǒng)性地回顧了幾項研究共663例SCLC患者的臨床預(yù)后數(shù)據(jù)，對比了依托泊苷聯(lián)合卡鉑或者順鉑的療效差異，發(fā)現(xiàn)使用卡鉑或者順鉑對于OS無明顯差異（9.6個月vs9.4個月，P=0.37）。而對各個亞組進行探索性分析后，當考慮到患者如果相對年輕（＜70歲）、PS評分和血液學(xué)毒性因素時，順鉑可能是首選。據(jù)此，廣泛期SCLC一線化療方案可以考慮卡鉑替代順鉑，而對于特定患者，如相對年輕和考慮血液毒性AE，可考慮首選順鉑。

日本的一項研究[140]針對年齡＞70歲、PS評分在0分-3分的老年及基礎(chǔ)狀態(tài)較差的220例廣泛期SCLC患者進行評估，分別接受依托泊苷聯(lián)合卡鉑（EC）或者順鉑（EP）方案治療4個周期。結(jié)果發(fā)現(xiàn)ORR（73%vs73%）和中位OS（10.6個月vs9.9個月，P=0.54）沒有明顯差異；3級-4級骨髓抑制的發(fā)生率也未見明顯差異。盡管EP方案仍被認為是老年或低風險廣泛期SCLC患者的標準治療方法，但考慮到風險-收益的平衡，EC方案可以作為這一人群的替代方案。

HATFIELD等[152]通過對美國SEER數(shù)據(jù)庫中1995年-2009年的超過69歲的831例接受EP方案和2,846例接受EC方案的廣泛期SCLC患者進行2:1區(qū)間配對分析，共納入778例EP方案和1,502例EC方案患者。發(fā)現(xiàn)兩組之間生存接近，分別為35.7周和35.9周，6個月生存率分別為35%和34%，只是EC方案的患者治療后住院比例更低，分別為80%和86% （P＜0.001）?？梢妼τ诶夏昊颊?，卡鉑帶來的毒性反應(yīng)較順鉑低，耐受性更佳。

因此，對于年齡＞70歲、PS評分在0分-2分、基礎(chǔ)狀態(tài)較好、無特殊合并癥、可以耐受化療的老年SCLC患者，使用卡鉑和順鉑的生存期無明顯差異，如果考慮到治療相關(guān)AE，卡鉑較順鉑的耐受性更佳。

問題3：老年廣泛期SCLC患者二線治療如何選擇？

共識推薦：對于一線治療后停藥時間間隔長（≥90 d）的患者，可考慮一線方案再挑戰(zhàn)或其他二線治療藥物。

證據(jù)：法國的一項隨機對照研究[153]納入了164例在一線依托泊苷聯(lián)合鉑類化療后≥90 d進展SCLC患者，分別使用拓撲替康和EC方案。結(jié)果顯示EC方案獲得更好的生存和更高的緩解率，一線治療后≥180 d進展患者獲益最佳，≥90 d且＜180 d進展患者或≥70歲的患者亦有更優(yōu)趨勢。提示對于敏感復(fù)發(fā)的SCLC患者，二線可選擇卡鉑聯(lián)合依托泊苷的再挑戰(zhàn)。日本的一項回顧性研究[154]分析顯示，在接受二線化療的復(fù)發(fā)老年SCLC患者中，PS評分良好、較早接受一線治療且一線治療與二線治療的時間間隔越長的患者，其OS獲益可能會明顯。

2020年，魯比卡丁被FDA獲批上市，并被NCCN指南納入作為含鉑化療復(fù)發(fā)后轉(zhuǎn)移性SCLC二線治療可選方案。這是近20年來SCLC在化療中的首次突破進展。I期臨床研究[155]結(jié)果顯示，魯比卡丁二線治療SCLC的ORR達到35.2%，中位持續(xù)緩解時間（median duration of response, mDOR）為5.3個月。根據(jù)II期臨床試驗[156]結(jié)果，應(yīng)用魯比卡丁方案二線治療的SCLC患者，在隨訪時間達到17.1個月時，ORR為35.2%，是一種安全有效的治療方法。在I期研究[155]的105例患者中，≥75歲的SCLC患者占9%，PS評分為0分-2分，主要的AE為血液學(xué)毒性，但該研究未對高齡患者單獨分析。目前魯比卡丁未在中國上市，也還未有相關(guān)數(shù)據(jù)證明魯比卡丁在老年SCLC患者中的療效及毒性反應(yīng)，但是魯比卡丁不失為一種新的治療方案選擇。

問題4：老年SCLC患者免疫檢查點抑制劑治療是否能帶來生存獲益？

共識推薦：ICIs聯(lián)合化療可以延長老年廣泛期SCLC患者生存時間，但應(yīng)關(guān)注老年人群的基礎(chǔ)狀態(tài)及可能因治療導(dǎo)致的AE。

證據(jù)：根據(jù)IMpower133[157]和CASPIAN[158]的研究數(shù)據(jù)，ICIs聯(lián)合化療成為廣泛期SCLC患者的一線治療選擇。IMpower133[157]研究中亞組分析顯示在≥65歲患者阿替利珠單抗聯(lián)合化療較單純化療明顯獲益，而＜65歲患者獲益不明顯。在CASPIAN[158]研究中，＜65歲和≥65歲的人群對于度伐利尤單抗聯(lián)合化療的方案均獲益。根據(jù)ASCO 2021的報道[159]，與IMpower133研究相比，真實世界中的患者基線特征（年齡、腦轉(zhuǎn)移、PS評分）更差，中位年齡達到68歲，最高年齡達88歲，但發(fā)現(xiàn)該描述性分析中的真實世界中位開始用藥至治療終止時間（time to treatment discontinuation, TTD）與臨床研究中的中位治療持續(xù)時間一致。

在真實世界數(shù)據(jù)研究[160]中，高達1/3的SCLC患者的PS評分為2分，15%的患者PS評分為3分-4分。然而，在老年SCLC患者中，高達60%的患者PS評分為2分，這與較差的生存率有關(guān)[161]。正在進行的II期SPACE試驗（NCT04221529）和III期MAURIS試驗（NCT04028050）招募PS評分＞2分的SCLC患者，可能有助于闡明這些患者是否從化療聯(lián)合ICIs治療中獲益。

一項meta分析[162]納入了包括IMpower133、CASPIAN、KEYNOTE-604在內(nèi)的2,775例患者，結(jié)果顯示在年齡＜65歲和≥65歲、PS評分為0分-1分的亞組中，免疫聯(lián)合化療的隊列都明顯獲益。分析表明免疫聯(lián)合化療的優(yōu)勢在老年SCLC患者中也有體現(xiàn)，但與單純化療相比，聯(lián)合治療發(fā)生的3級-4級AE（如皮疹、輸注相關(guān)AE、結(jié)腸炎等）概率更高。因此老年廣泛期SCLC患者可以從免疫聯(lián)合化療中獲益，但是要關(guān)注患者的基礎(chǔ)狀態(tài)以及特別關(guān)注在治療過程中的相關(guān)AE。

附件

量表1 癌癥及衰老研究組（CARG）化療風險評估量表

附表1 工具性日常生活活動能力量表（IADL）

量表2 老年化療風險評估量表（CRASH）

附表2 化療方案評分a

附表3 簡易智能量表（MMSE）

附表4 微型營養(yǎng)評估（MNA）量表

參與本共識的專家組成員（按姓氏漢語拼音排名）