張寧寧，霍婧偉，吳力群

(1.北京中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，北京 100078； 2.北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院兒科，北京 100078)

咳嗽變異性哮喘(cough variant asthma，CVA)是一種以咳嗽為唯一或主要臨床表現(xiàn)的特殊類型哮喘[1]，是我國(guó)兒童慢性咳嗽的首位原因，占41.95%[2]。CVA患者雖無(wú)喘息、氣促等表現(xiàn)，但常在運(yùn)動(dòng)后、遇冷空氣或刺激性氣味后加重，反復(fù)發(fā)作，嚴(yán)重影響患兒的身心健康。CVA無(wú)特異性喘息、臨床醫(yī)師對(duì)本病的認(rèn)識(shí)不足及診斷經(jīng)驗(yàn)欠缺等，易導(dǎo)致失治和誤治而錯(cuò)過(guò)最佳治療時(shí)機(jī)[3]，若不及時(shí)診治，約30%的患兒可發(fā)展為典型哮喘[4]。CVA發(fā)病原因及機(jī)制復(fù)雜，西醫(yī)抗生素治療無(wú)效，長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、支氣管擴(kuò)張劑和白三烯受體拮抗劑易產(chǎn)生不良反應(yīng)及耐藥，影響治療依從性[5]。近年來(lái)中醫(yī)藥治療CVA取得了一定成果，療效較好，且不良反應(yīng)較少，患兒及家長(zhǎng)的接受度較高。早診斷、早治療對(duì)減輕氣道炎癥、降低氣道高反應(yīng)、改善氣道重塑，進(jìn)而改善氣道功能并防止其進(jìn)展為典型哮喘具有重要意義。現(xiàn)就近年來(lái)中醫(yī)藥治療CVA的研究進(jìn)展予以綜述，以期為CVA的研究方向及臨床診療提供借鑒。

1 中醫(yī)藥治療兒童CVA的臨床研究

慢性持續(xù)性的氣道炎癥是CVA的重要病理基礎(chǔ)，嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)是其主要表現(xiàn)[6]，當(dāng)氣道發(fā)生炎癥反應(yīng)時(shí)，炎癥細(xì)胞因子會(huì)刺激氣道上皮細(xì)胞炎癥細(xì)胞，L-精氨酸在誘導(dǎo)型一氧化氮合酶的作用下產(chǎn)生一氧化氮，從而促使一氧化氮水平升高，進(jìn)而導(dǎo)致氣道黏膜充血水腫，誘發(fā)氣道高反應(yīng)，從而導(dǎo)致痙攣，反復(fù)的氣道炎癥會(huì)引起甚至加重氣道重構(gòu)，進(jìn)而直接影響氣道通氣功能[7-8]。目前呼出氣一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide，F(xiàn)eNO)、肺泡一氧化氮濃度(alveolar nitric oxide concentration，CaNO)檢測(cè)多用于評(píng)估患兒的氣道炎癥水平。肺通氣功能檢測(cè)是評(píng)估氣道功能的重要輔助檢查手段，對(duì)CVA的早期鑒別診斷及其嚴(yán)重程度判斷具有重要作用。用力肺活量是測(cè)定呼吸道有無(wú)阻力的重要指標(biāo)，第一秒用力呼氣量、第一秒用力呼氣率(第一秒用力呼氣量/用力肺活量)、最大呼氣流量及最大呼氣流量日間變異率是反映大氣道呼氣阻力的重要參數(shù)[9]。目前CVA的小氣道功能和結(jié)構(gòu)的評(píng)價(jià)方法尚未統(tǒng)一，普遍認(rèn)同肺功能檢測(cè)中用力呼出25%肺活量時(shí)的最大瞬間呼氣流量、用力呼出50%肺活量時(shí)的最大瞬間呼氣流量及用力呼出75%肺活量時(shí)的最大瞬間呼氣流量是反映小氣道功能的重要參數(shù)[10]。

1.1分型論治 基于小兒“稚陰稚陽(yáng)”的生理特點(diǎn)，目前臨床多將CVA分為痰邪蘊(yùn)肺、肺陰不足、肺脾不調(diào)、肝肺不調(diào)、寒飲伏肺等證進(jìn)行辨治。脾為生痰之源，肺為儲(chǔ)痰之器，小兒肺脾不足，易生痰濕，故肺部疾病中痰邪內(nèi)蘊(yùn)證多見(jiàn)。萬(wàn)軍等[11]予痰邪蘊(yùn)阻肺型患兒口服二陳湯合三子養(yǎng)親湯加減配方顆粒，對(duì)照組口服孟魯司特鈉，結(jié)果顯示觀察組患兒FeNO水平及復(fù)發(fā)率均低于對(duì)照組。小兒體稟純陽(yáng)，邪易從陽(yáng)化熱，故而熱病居多，而熱邪傷陰耗氣，患兒在肺部疾病的后期易出現(xiàn)氣陰兩虛之象。高鑫[12]予肺熱陰虛證患兒口服加減泄白散，患兒氣道FeNO水平降低，且咳嗽、手足心熱、盜汗、口干渴、大便干結(jié)等癥狀均得到改善。小兒肝常不足，所欲為遂，則易肝郁化火而致木火刑金。李杰[13]予肝逆肺熱證患兒口服平肝清肺顆粒，與口服特布他林和孟魯司特鈉患兒對(duì)比，結(jié)果顯示，兩組患兒FeNO水平降低程度相當(dāng)。脾土為肺金之母，小兒肺脾常虛，趙海岳[14]予肺脾不調(diào)型CVA患兒口服肅肺調(diào)脾飲，對(duì)照組給予布地奈德吸入劑，結(jié)果顯示中藥改善最大呼氣流量、第一秒用力呼氣量的療效與西藥相當(dāng)，但在改善咳嗽癥狀、降低復(fù)發(fā)率方面優(yōu)于西藥。CVA的發(fā)病與體質(zhì)密切相關(guān)，其中與陽(yáng)虛質(zhì)、氣虛質(zhì)、特稟質(zhì)關(guān)系最為密切[15]。小兒雖生機(jī)旺盛，但陽(yáng)氣并不充足，因此CVA患兒在感受風(fēng)寒之邪后也易出現(xiàn)寒象。李盼盼[16]予寒飲伏肺型CVA患兒口服溫肺化瘀飲顆粒，與西藥組相比較，兩組降低FeNO水平作用相當(dāng)。辨證施治是中醫(yī)藥治療的核心和優(yōu)勢(shì)，中醫(yī)藥治療CVA不但可以減輕CVA患兒氣道炎癥水平、改善咳嗽等癥狀，對(duì)于改善患兒體質(zhì)及遠(yuǎn)期預(yù)后也有較好的療效。

1.2分期論治 小兒肺氣不足，藩籬不固，易感外邪，風(fēng)為百病之長(zhǎng)，CVA患兒急性發(fā)作期以風(fēng)邪襲表或風(fēng)邪犯肺多見(jiàn)。小兒疾病傳變迅速，外邪易入里而為病，有研究將CVA分為急性發(fā)作期(虛寒證)和慢性緩解期(肺脾氣虛證)，分別對(duì)兩組進(jìn)行干預(yù)治療，治療組發(fā)作期予口服溫肺化痰飲，緩解期予口服補(bǔ)肺健脾飲，對(duì)照組予口服孟魯司特鈉，結(jié)果顯示兩組第一秒用力呼氣量及最大呼氣流量等大氣道功能指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但治療組用力呼出25%肺活量時(shí)的最大瞬間呼氣流量、用力呼出50%肺活量時(shí)的最大瞬間呼氣流量及用力呼出75%肺活量時(shí)的最大瞬間呼氣流量等小氣道功能指標(biāo)改善情況優(yōu)于對(duì)照組，因而推測(cè)CVA主要表現(xiàn)為小氣道功能障礙[17]。小氣道是指在吸氣狀態(tài)下氣道內(nèi)徑≤2 mm的細(xì)支氣管，包括細(xì)支氣管和終末細(xì)支氣管。與大氣道相比，小氣道缺乏軟骨的支持，管徑細(xì)，管壁薄，所以在疾病早期更易造成炎癥的積累及功能障礙。潘陽(yáng)瓊等[18]將發(fā)作期患兒分為中醫(yī)聯(lián)合組和西醫(yī)組，西醫(yī)組采用基礎(chǔ)治療，中醫(yī)聯(lián)合組在西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上加服滋陰清嗓湯，結(jié)果發(fā)現(xiàn)中醫(yī)聯(lián)合組肺功能指標(biāo)改善情況優(yōu)于西醫(yī)組。CVA患兒除咳嗽外，無(wú)特殊臨床表現(xiàn)，其肺功能可以正?；蚪咏19]，大氣道功能的參數(shù)不能完全反映CVA的肺功能特點(diǎn)[20]。小氣道缺乏上皮纖毛細(xì)胞，黏液清除功能差，易受到炎癥浸潤(rùn)和黏液栓的堵塞，從而發(fā)生平滑肌肥大和氣道壁增厚，進(jìn)而發(fā)生氣道重構(gòu)[21]。小氣道的結(jié)構(gòu)異常會(huì)增加患兒氣道阻力，因而患兒常出現(xiàn)小氣道功能障礙[22]。有研究對(duì)發(fā)作期患兒予以中藥治療后，小氣道功能指標(biāo)均優(yōu)于西藥組，且中藥組的咳嗽緩解和消失時(shí)間短于西藥組，復(fù)發(fā)率亦低于西藥組[23]。全球哮喘防治倡議指南指出，F(xiàn)eNO≥50 ppb(50 μg/L)提示嗜酸性氣道炎癥，F(xiàn)eNO檢測(cè)作為一種無(wú)創(chuàng)、可重復(fù)的檢查手段，對(duì)臨床診斷CVA具有高度的敏感性及特異性。但在小氣道方面，目前關(guān)于中醫(yī)藥治療對(duì)CVA患兒CaNO水平影響的報(bào)道較少見(jiàn)。CaNO指呼氣流速在200 ml/s時(shí)測(cè)得的肺泡氣一氧化氮濃度，反映外周肺泡組織炎癥水平，近端大氣道產(chǎn)生一氧化氮的速率與遠(yuǎn)端氣道一氧化氮之間無(wú)顯著相關(guān)性，說(shuō)明FeNO和CaNO提供的信息不同[24]。CaNO可以反映小氣道炎癥水平，對(duì)于小氣道炎癥水平的評(píng)估具有重要意義[25]。CaNO聯(lián)合FeNO可以更及時(shí)地評(píng)估小氣道炎癥水平及部位，避免漏診和誤診，從而更精準(zhǔn)地指導(dǎo)臨床用藥[26]。在氣道功能方面，既往研究多集中于風(fēng)邪侵襲型患兒小氣道功能的評(píng)估，對(duì)于緩解期或恢復(fù)期患兒小氣道功能的研究相對(duì)較少，這可能與CVA無(wú)明顯喘息，僅表現(xiàn)為咳嗽有關(guān)，單一的臨床表現(xiàn)導(dǎo)致醫(yī)務(wù)工作者及家長(zhǎng)更多地關(guān)注急性發(fā)作期，緩解期或恢復(fù)期的小氣道功能亟須重視。

綜上可見(jiàn)，中醫(yī)藥治療可以有效減輕CVA患兒氣道炎癥水平，改善氣道功能。此外，中醫(yī)藥治療還可以減輕患兒咳嗽癥狀以及伴隨癥狀，具有起效時(shí)間短、副作用小、復(fù)發(fā)率低、可改善患兒體質(zhì)、遠(yuǎn)期療效佳等優(yōu)點(diǎn)。

2 中醫(yī)藥治療CVA的實(shí)驗(yàn)研究

CVA發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，由多種因素共同作用，病理機(jī)制與哮喘相同，即氣道慢性炎癥、氣道重構(gòu)及氣道高反應(yīng)性，前兩者是氣道高反應(yīng)性的重要因素。氣道慢性炎癥是一種由多種炎癥細(xì)胞、炎癥介質(zhì)及細(xì)胞因子共同參與的特殊反應(yīng)。反復(fù)的氣道炎癥及黏液分泌會(huì)導(dǎo)致甚至加重氣道重構(gòu)。

2.1氣道炎癥 CVA是一種氣道慢性炎癥性疾病，炎癥細(xì)胞主要包括T淋巴細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞等，其中以嗜酸粒細(xì)胞為主。氣道高反應(yīng)性是氣道對(duì)刺激因素刺激時(shí)所呈現(xiàn)的高敏感狀態(tài)，持續(xù)慢性氣道炎癥是導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性的重要機(jī)制[27]。CVA的氣道高反應(yīng)性程度低于典型哮喘，無(wú)典型的哮喘體征和癥狀(如哮鳴音、喘促)，其氣道刺激感受器對(duì)外界物理因素的刺激敏感程度較高，所以產(chǎn)生了頑固性的持續(xù)性咳嗽。晁恩祥教授根據(jù)CVA的臨床特點(diǎn)，從風(fēng)論治，創(chuàng)制的蘇黃止咳膠囊，具有疏風(fēng)宣肺、解痙止咳的作用，實(shí)驗(yàn)研究表明其具有較好的抗氣道炎癥和調(diào)節(jié)免疫的作用[28]。T淋巴細(xì)胞是主要的免疫反應(yīng)輔助細(xì)胞，通過(guò)影響輔助性T細(xì)胞(helper T cell,Th細(xì)胞)1/Th2細(xì)胞分化，引起釋放的Th1型細(xì)胞因子減少、Th2型細(xì)胞因子增加，導(dǎo)致氣道慢性炎癥反應(yīng)。γ干擾素和白細(xì)胞介素-4分別由Th1和Th2細(xì)胞分泌，兩者的平衡在CVA的氣道炎癥反應(yīng)過(guò)程中起重要作用[29]。吳尚華等[30]實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，自擬宣肺定喘湯可升高CVA模型大鼠血清γ干擾素水平，降低血清白細(xì)胞介素-4水平及減少機(jī)體抗原和特異性抗體交聯(lián)，抑制或阻斷CVA的早期發(fā)病過(guò)程，具有抗氣道炎癥及免疫調(diào)節(jié)作用。白細(xì)胞介素-4是目前已知的生物效應(yīng)最高的炎癥因子，可以促進(jìn)IgE介導(dǎo)的免疫應(yīng)答反應(yīng)，使IgE處于高水平，從而促進(jìn)嗜酸粒細(xì)胞等的增殖和募集。γ干擾素是一種高活性多功能誘生蛋白質(zhì)，具有較強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)作用，是Th1細(xì)胞特征性的細(xì)胞因子，也是對(duì)抗炎癥起保護(hù)作用的因子，可以抑制Th2細(xì)胞的分化和增殖，阻斷IgE的合成，抑制嗜酸粒細(xì)胞在肺組織聚集，有正性的免疫調(diào)節(jié)作用[31]。有研究表明，中醫(yī)藥通過(guò)降低血清和支氣管肺泡灌洗液中白細(xì)胞介素-4水平、升高γ干擾素水平調(diào)節(jié)Th1/Th2細(xì)胞的免疫失衡，改善CVA癥狀[32-33]。白細(xì)胞介素-13由Th2細(xì)胞產(chǎn)生，可以誘導(dǎo)IgE的產(chǎn)生而參與氣道一系列炎癥反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，健脾化痰復(fù)方中藥可以通過(guò)上調(diào)Delta1蛋白的表達(dá)及下調(diào)Jagged1、Notch1、Notch細(xì)胞內(nèi)片段蛋白表達(dá)，調(diào)節(jié)Th1/Th2細(xì)胞的平衡狀態(tài)，減輕氣道炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)[34]。CVA患兒往往咳嗽反復(fù)發(fā)作，二次發(fā)作更為劇烈。有研究通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)對(duì)記憶性CD4+T細(xì)胞分泌的炎癥因子進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，CVA病程中存在記憶性T細(xì)胞參與的炎癥記憶，可影響Th1/Th2細(xì)胞平衡而誘發(fā)更強(qiáng)烈的氣道炎癥[35]。但目前對(duì)于CVA炎癥記憶機(jī)制尚不清楚，有待進(jìn)一步研究。既病防變是中醫(yī)學(xué)治未病思想的核心之一，CVA是哮喘的隱匿期，也稱之為“苗期”，中醫(yī)藥通過(guò)辨證治療可以及時(shí)阻止“炎癥記憶”的發(fā)生，防止病情加重而發(fā)展為典型哮喘。

2.2氣道重構(gòu) 氣道重構(gòu)的病理改變包括氣道上皮結(jié)構(gòu)受損、膠原沉積增加、平滑肌增生、新生血管形成等，受多種細(xì)胞因子調(diào)控。其中以膠原為主的細(xì)胞外基質(zhì)沉積是氣道重構(gòu)的標(biāo)志性病理學(xué)改變[36]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，CVA模型大鼠肺組織鏡下可見(jiàn)明顯充血水腫，支氣管基膜增厚，膠原沉積增加，存在氣道重構(gòu)[37]。另有研究發(fā)現(xiàn)，健脾化痰復(fù)方中藥可以通過(guò)減輕肺組織炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、充血、水腫程度減少氣道周圍膠原沉積，改善CVA大鼠氣道重構(gòu)[38]?；|(zhì)金屬蛋白酶9是調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)沉積代謝的主要限速酶，產(chǎn)生于氣道炎癥及重構(gòu)過(guò)程，金屬蛋白酶組織抑制物1是其活性抑制因子，兩者的動(dòng)態(tài)作用使細(xì)胞外基質(zhì)沉積代謝處于動(dòng)態(tài)平衡。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，健脾化痰復(fù)方中藥可以下調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶9水平，調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶9/金屬蛋白酶組織抑制劑1平衡，減少細(xì)胞外基質(zhì)沉積，從而改善CVA氣道重構(gòu)[39]。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β是一種促纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子，也是公認(rèn)的致纖維化因子，可引起氣道上皮纖維化、平滑肌增生及微血管改變。施國(guó)善[40]通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)方中藥可以下調(diào)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β水平，從而減少細(xì)胞外基質(zhì)沉積，抑制氣道重構(gòu)。以上研究均證實(shí)，基質(zhì)金屬蛋白酶9/金屬蛋白酶組織抑制物1、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β是CVA氣道重構(gòu)過(guò)程中的重要因子，同時(shí)也證實(shí)了中醫(yī)藥對(duì)CVA氣道重構(gòu)的改善作用。氣道平滑肌細(xì)胞是氣道重構(gòu)病理變化的重要效應(yīng)細(xì)胞,其大量增殖會(huì)導(dǎo)致氣道收縮力增加、管壁增厚，導(dǎo)致明顯的氣道狹窄及氣道高反應(yīng)性。氣道平滑肌細(xì)胞的增殖與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)密切相關(guān)[41-42]。VEGF是一個(gè)家族，包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E和胎盤生長(zhǎng)因子，通常VEGF即VEGF-A，它是一種高度特異性的促血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，是血管新生重要的正性調(diào)控因子之一，可以促進(jìn)新生血管形成和增加血管通透性，活血化瘀法可以通過(guò)調(diào)節(jié)VEGF的表達(dá)影響血管通透性及新生血管的生成[43]，因此活血通絡(luò)之品的應(yīng)用應(yīng)得到重視。VEGF受體2(KDR/Flk-1)是VEGF發(fā)揮作用的主要受體，而Notch配體DLL4(Delta-like 4)過(guò)表達(dá)可下調(diào)VEGF受體2，負(fù)性調(diào)節(jié)VEGF的表達(dá)，進(jìn)而抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移[44]。由此可見(jiàn)，阻斷DLL4-Notch信號(hào)通路進(jìn)而下調(diào)VEGF受體2，可以影響內(nèi)皮細(xì)胞及氣道平滑肌細(xì)胞的增殖，同時(shí)影響新生血管的生成，最終改善CVA氣道重構(gòu)，有望成為CVA治療的新靶點(diǎn)。

3 小 結(jié)

目前關(guān)于CVA尚無(wú)統(tǒng)一證候分型，對(duì)于其診斷標(biāo)準(zhǔn)和療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)尚存在爭(zhēng)議，小兒“稚陰稚陽(yáng)”，體稟純陽(yáng)，發(fā)病容易，傳變迅速。《素問(wèn)·生氣通天論》曰：“陰陽(yáng)之要，陽(yáng)密乃固”，陽(yáng)氣固密，則陰氣平和，CVA雖熱證居多，但久病傷陽(yáng)，仍要注意顧護(hù)陽(yáng)氣，尤其是緩解期或恢復(fù)期。CVA的早期診斷對(duì)于疾病的控制尤為重要，近年來(lái)對(duì)于CVA患兒小氣道炎癥水平及功能影響的研究報(bào)道較少。小氣道數(shù)量多，橫截面積較大，對(duì)氣流的阻力占總阻力的比例≤20%，所以前期發(fā)病臨床上常無(wú)癥狀和體征，通氣功能變化不明顯，因此CaNO檢測(cè)肺泡炎癥較肺功能檢測(cè)更靈敏。因此，F(xiàn)eNO、CaNO聯(lián)合肺功能可以更好地評(píng)估病情。在臨床中，應(yīng)重視對(duì)CVA患兒小氣道炎癥水平及功能的研究，有助于CVA患兒診斷的明確化和個(gè)體化。中醫(yī)藥治療具有多靶點(diǎn)的優(yōu)勢(shì)，不僅可以有效減輕氣道炎癥及高反應(yīng)性，還可以降低氣道阻力，改善氣道功能，降低咳嗽的敏感性，減輕咳嗽等癥狀，療效持久，復(fù)發(fā)率低，可以有效防止其發(fā)展為典型哮喘。在實(shí)驗(yàn)研究方面，目前CVA模型的制備已相對(duì)成熟，中醫(yī)藥可以通過(guò)多靶點(diǎn)減輕氣道炎癥、改善氣道重構(gòu)狀態(tài)，但CVA發(fā)病過(guò)程有多種細(xì)胞因子的參與，發(fā)病機(jī)制需進(jìn)一步研究。