寧瓏，孫航，馮晉，宋雪蘭，何芳雁

(云南中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，昆明 650500)

腦卒中可分為缺血性腦卒中(ischemic stroke，IS)和出血性腦卒中，其中以IS為主，占我國(guó)腦卒中人群的80%以上[1]。IS指腦內(nèi)供血?jiǎng)用}狹窄或閉塞導(dǎo)致腦內(nèi)血液供應(yīng)障礙，引起局限性腦組織的缺血性壞死或腦軟化的一類腦血管疾病，是世界第二大常見致死原因[2]，具有高發(fā)病率、高致殘率、高致死率、高復(fù)發(fā)率、高經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的特點(diǎn)[3]。因此，尋找更佳的IS防治方法成為學(xué)者們研究的熱點(diǎn)。目前，IS的治療策略主要通過藥物溶栓或機(jī)械取栓而達(dá)到改善腦血液循環(huán)、盡早恢復(fù)阻塞血管血流狀態(tài)、保證腦血流量的穩(wěn)定，減少神經(jīng)系統(tǒng)損傷的目的；預(yù)防策略主要為減少誘發(fā)IS的高危因素，如高血壓、高血脂、糖尿病等，以降低IS的發(fā)生率或復(fù)發(fā)率；而近年的研究熱點(diǎn)集中于神經(jīng)保護(hù)，通過刺激神經(jīng)發(fā)生或神經(jīng)再生促進(jìn)自身神經(jīng)修復(fù)。但無論何種防治策略均存在缺點(diǎn)，現(xiàn)就IS腦血液循環(huán)改善治療、神經(jīng)保護(hù)治療和預(yù)防性治療的優(yōu)缺點(diǎn)及研究進(jìn)展予以綜述，以期為IS防治策略及治療藥物的研發(fā)提供新思路。

1 治療策略

IS發(fā)生后，缺血中心區(qū)腦組織會(huì)逐漸發(fā)生不可逆性壞死，若能在治療時(shí)間窗內(nèi)快速改善腦血液循環(huán)則能有效減輕腦缺血性損害、恢復(fù)腦組織的結(jié)構(gòu)和功能。臨床上，常采用清除血栓、血管擴(kuò)張等措施以改善腦血液循環(huán)。在治療時(shí)間窗內(nèi)，清除血栓是最有效的恢復(fù)缺血區(qū)域血流供應(yīng)的方法[4]。臨床中，清除血栓治療包括靜脈溶栓及血管內(nèi)介入治療。其中，組織型纖溶酶原激活劑(tissue-type plasminogen activator，t-PA)靜脈溶栓是主要的溶栓策略，在治療時(shí)間窗內(nèi)進(jìn)行溶栓治療具有簡(jiǎn)單易行、快捷、相對(duì)安全等優(yōu)勢(shì)；血管內(nèi)介入治療包括動(dòng)脈溶栓、機(jī)械取栓、碎栓等，其血管再通率高于靜脈溶栓，但存在手術(shù)操作復(fù)雜、風(fēng)險(xiǎn)大等缺點(diǎn)。此外，神經(jīng)保護(hù)劑是一種較有開發(fā)潛力的IS治療策略，通過減小IS后神經(jīng)細(xì)胞死亡的范圍及減輕程度發(fā)揮抗IS作用，但目前臨床轉(zhuǎn)化結(jié)果均未成功，不能推廣使用，故神經(jīng)保護(hù)劑的臨床轉(zhuǎn)化成為研究熱點(diǎn)。

1.1靜脈溶栓治療 靜脈溶栓治療是通過靜脈滴注溶栓藥物實(shí)現(xiàn)溶解閉塞血管內(nèi)血栓的作用[5]。t-PA 于1987年獲批上市，是首個(gè)被美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)用于治療IS的藥物，通過酶促反應(yīng)，纖溶蛋白酶原被激活為纖溶蛋白酶，進(jìn)而降解交聯(lián)纖維蛋白，達(dá)到溶栓的目的[6]。與鏈激酶、尿激酶等纖維蛋白溶解劑相比，t-PA溶栓效果顯著，安全性相對(duì)較高，是目前國(guó)際公認(rèn)治療IS的有效藥物[7]。此外，《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》指出，對(duì)于IS發(fā)病后3～4.5 h時(shí)間窗內(nèi)、年齡<80歲的患者推薦使用t-PA靜脈溶栓治療[8]。超時(shí)間窗(6 h)使用t-PA將導(dǎo)致出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)和死亡率增加[9]，因此，臨床僅1%的患者接受t-PA靜脈溶栓治療而獲益[10]。對(duì)于富含血小板的栓子、陳舊性栓子、鈣化栓子或脂肪栓子造成的血管閉塞，采用靜脈溶栓無明顯的溶栓效果[11]。

隨著醫(yī)學(xué)影像技術(shù)的成熟，學(xué)者發(fā)現(xiàn)在缺血中心區(qū)周圍的正常區(qū)和缺血區(qū)之間的邊緣帶存在部分以神經(jīng)元凋亡為主的缺血半暗帶[12-13]，恢復(fù)缺血半暗帶血流狀態(tài)可阻止其轉(zhuǎn)變?yōu)閴乃澜M織。因此，在影像學(xué)的配合下對(duì)IS發(fā)作4.5 h后的腦組織密度、島帶灰白質(zhì)界面等特征進(jìn)行觀察，通過評(píng)估可挽救腦組織的面積大小，選擇梗死核心體積較小、與腦梗死面積不成比例的患者進(jìn)行靜脈溶栓治療[14]，其溶栓效果及預(yù)后良好[15]。有研究通過使用CT/磁共振灌注成像和RAPID自動(dòng)化軟件來評(píng)估腦缺血程度及范圍，識(shí)別可挽救的腦組織，篩選出灌注缺損-核心缺血區(qū)不匹配的患者進(jìn)行t-PA靜脈溶栓治療，結(jié)果顯示，將篩選出患者的溶栓時(shí)間窗延長(zhǎng)至9 h，仍能達(dá)到良好的療效及預(yù)后[16-17]。

1.2血管內(nèi)介入治療 與靜脈溶栓相比，動(dòng)脈溶栓、機(jī)械取栓等血管內(nèi)介入治療具有血管再通率高、選擇性高、局部藥物濃度高、用藥劑量小、全身不良反應(yīng)較小等優(yōu)勢(shì)[18-19]，可更好地改善神經(jīng)功能預(yù)后。但也存在顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)較大、應(yīng)用范圍窄，操作復(fù)雜、準(zhǔn)備時(shí)間較長(zhǎng)的缺陷[20-22]，在臨床中不作為IS的主要治療方法。

1.2.1動(dòng)脈溶栓 動(dòng)脈溶栓是通過股動(dòng)脈穿刺進(jìn)行給藥的一種溶栓方式，常用的溶栓藥物有尿激酶、t-PA等，多用于6 h內(nèi)大腦中動(dòng)脈阻塞導(dǎo)致的IS且不適用于靜脈溶栓或靜脈溶栓無效的患者；對(duì)于后循環(huán)動(dòng)脈阻塞導(dǎo)致的IS且不適用于靜脈溶栓或靜脈溶栓無效的患者，由于預(yù)后極差，且出血風(fēng)險(xiǎn)較小，后循環(huán)梗死的溶栓時(shí)間窗延長(zhǎng)至24 h仍有效[23]。但單純的動(dòng)脈溶栓出血風(fēng)險(xiǎn)較大，目前不作為主要的血管內(nèi)治療方法。大多情況下可結(jié)合靜脈溶栓，采用t-PA或尿激酶靜脈-動(dòng)脈序貫溶栓治療，在全身應(yīng)用藥物治療后，借助影像技術(shù)鎖定血栓位置，進(jìn)行準(zhǔn)確溶栓，既解決了靜脈溶栓再通率低的問題，也改善了動(dòng)脈溶栓治療因操作復(fù)雜而導(dǎo)致時(shí)間延遲的缺點(diǎn)[24]。

1.2.2機(jī)械取栓 機(jī)械取栓在大腦前循環(huán)與后循環(huán)的急性大血管閉塞中廣泛應(yīng)用，通過手術(shù)的方法取栓以實(shí)現(xiàn)血管再通，多與溶栓藥物協(xié)同發(fā)揮作用[25]。目前，已被美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)用于機(jī)械取栓的血栓清除裝置包括Merci取栓系統(tǒng)、Penumbra系統(tǒng)、Solitaire系統(tǒng)以及Trevo取栓器，它們均能快速實(shí)現(xiàn)血管再通以改善患者預(yù)后[26]。與溶栓治療相比，血管內(nèi)機(jī)械取栓治療IS的治療時(shí)間窗更長(zhǎng)、血管再通率更高、再通速度更快、臨床預(yù)后更佳[27-28]。早期取栓對(duì)再灌注、早期神經(jīng)功能惡化和功能預(yù)后有明顯改善。然而機(jī)械取栓對(duì)設(shè)備和操作要求較高，目前手術(shù)成功率不穩(wěn)定，且還會(huì)對(duì)血管內(nèi)膜造成一定損傷。但隨著機(jī)械取栓設(shè)備技術(shù)的完善及推廣，其具有良好的應(yīng)用前景。

1.3神經(jīng)保護(hù)治療 自2000年以來，多種神經(jīng)保護(hù)劑的臨床前研究結(jié)果雖顯示出良好的療效，但Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果均以失敗告終[29-31]。《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》[8]指出，神經(jīng)保護(hù)劑的臨床研究結(jié)論尚不統(tǒng)一(1級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù))，有待進(jìn)一步證實(shí)。其原因可能為臨床前后研究中動(dòng)物與人的治療時(shí)間窗、治療劑量、靶點(diǎn)、評(píng)價(jià)指標(biāo)以及發(fā)病機(jī)制不一致。另外，傳統(tǒng)的神經(jīng)保護(hù)劑多以研究IS環(huán)節(jié)中的單一環(huán)節(jié)或單一因素為主，如防止直接神經(jīng)元死亡或促進(jìn)神經(jīng)元細(xì)胞修復(fù)，而忽視了病理過程的整體性。

因此，神經(jīng)保護(hù)劑的研發(fā)要注重向臨床的轉(zhuǎn)化，對(duì)模型進(jìn)行嚴(yán)格的篩選，在使用梗死體積作為神經(jīng)保護(hù)劑評(píng)價(jià)指標(biāo)的同時(shí)還應(yīng)增加相應(yīng)的包括感覺運(yùn)動(dòng)、學(xué)習(xí)和記憶在內(nèi)的一系列行為學(xué)的測(cè)試，以降低動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與臨床研究之間的差異性。同時(shí)，IS的病理生理改變是一個(gè)動(dòng)態(tài)發(fā)展過程，其病理過程涉及復(fù)雜的時(shí)間和空間級(jí)聯(lián)反應(yīng)。早期以血腦屏障破壞、神經(jīng)炎癥、細(xì)胞凋亡的損傷為主；后期則以神經(jīng)再生、血管新生的修復(fù)為主[32]。所以針對(duì)IS神經(jīng)保護(hù)劑的研發(fā)可以結(jié)合臨床病程時(shí)間窗的病理特點(diǎn)，按病理時(shí)期或部位更加細(xì)化，如分別針對(duì)急性期或恢復(fù)期；灰質(zhì)損傷或白質(zhì)損傷；運(yùn)動(dòng)/感覺功能障礙或IS后精神癥狀等多角度進(jìn)行研究。根據(jù)靶點(diǎn)針對(duì)性地采用不同動(dòng)物模型和藥效評(píng)價(jià)指標(biāo)，對(duì)今后的神經(jīng)保護(hù)劑研發(fā)及其臨床使用具有指導(dǎo)意義。此外，聯(lián)合用藥也是神經(jīng)保護(hù)劑臨床轉(zhuǎn)化的重要方向之一，已有臨床研究將腦神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)藥物cerebrolysin與溶栓藥物t-PA進(jìn)行聯(lián)合，結(jié)果與單獨(dú)溶栓無差異，且能進(jìn)一步降低IS后的致殘率[31]。近年，國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃設(shè)立神經(jīng)保護(hù)劑研發(fā)計(jì)劃，包括對(duì)神經(jīng)保護(hù)劑的療效再驗(yàn)證，通過不斷的嘗試，神經(jīng)保護(hù)劑的臨床轉(zhuǎn)化終會(huì)取得突破。

2 預(yù)防策略

預(yù)防策略是指在IS發(fā)生之前進(jìn)行給藥以達(dá)到降低IS發(fā)生率的一種方式，包括藥物預(yù)防和非藥物干預(yù)。

2.1藥物預(yù)防

2.1.1降壓藥 高血壓是引發(fā)IS相關(guān)性最強(qiáng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[33]?！吨袊?guó)高血壓防治指南2018年修訂版》[34]指出，亞洲人群的IS發(fā)病危險(xiǎn)程度與高血壓呈對(duì)數(shù)線性關(guān)系，當(dāng)基線收縮壓增加10 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)時(shí)，IS的發(fā)病危險(xiǎn)相應(yīng)增加53%，因此血壓的控制是IS預(yù)防的重點(diǎn)。目前，常用的5種降壓藥(利尿劑、鈣離子拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑、β/α受體阻斷劑)均可通過降壓達(dá)到預(yù)防IS的目的，尤以利尿劑效果好[35]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，約40%的IS患者血漿同型半胱氨酸水平升高，可引起氧化應(yīng)激反應(yīng)，損傷血管內(nèi)皮，導(dǎo)致血栓的形成，大幅增加IS的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[36]。葉酸是調(diào)節(jié)同型半胱氨酸代謝的關(guān)鍵因素，每日通過藥物或食物補(bǔ)充0.5～5.0 mg葉酸將使患者的同型半胱氨酸水平降低約25%[37]。一項(xiàng)關(guān)于葉酸對(duì)H型高血壓腦卒中一級(jí)預(yù)防影響的Meta分析顯示，補(bǔ)充葉酸可顯著降低H型高血壓患者IS的發(fā)生率[33]。但目前葉酸補(bǔ)充量與IS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系仍存在爭(zhēng)議，主要與研究樣本量小有關(guān)，且部分結(jié)果存在嚴(yán)重偏倚情況，夸大了葉酸的療效。因此，葉酸補(bǔ)充量與IS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系仍需進(jìn)一步研究論證。

2.1.2降脂藥 高脂血癥是誘發(fā)IS的常見因素，血脂過高導(dǎo)致血脂聚集，進(jìn)而形成血栓。此外，脂質(zhì)代謝異常將導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化，造成頸動(dòng)脈壁增厚，血管狹窄，IS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加[38]。目前，阿托伐他汀鈣片等他汀類藥物是最常用的降脂藥，是IS二級(jí)預(yù)防的重點(diǎn)藥物[39-40]。一項(xiàng)分析動(dòng)脈粥樣硬化性IS患者的低密度脂蛋白膽固醇目標(biāo)值對(duì)臨床IS復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)影響的研究發(fā)現(xiàn)，與使用他汀類藥物將低密度脂蛋白膽固醇降低至90～110 mg/dl(1 mg/dl=0.026 mmol/L)相比，降低至70 mg/dl以下的IS復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更低[41]。因此，將高脂血癥患者低密度脂蛋白膽固醇控制在70 mg/dl以下可降低IS的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

2.1.3降糖藥 流行病學(xué)調(diào)查顯示，合并2型糖尿病的IS患者約占30%[42]。美國(guó)卒中學(xué)會(huì)于2019年發(fā)布的《急性IS早期管理指南》指出，在IS發(fā)病后24 h內(nèi)將血糖水平保持在140～180 mg/dl(1 mg/dl=0.055 5 mmol/L)的預(yù)后效果更好(Ⅱa類推薦，C-LD級(jí)證據(jù))，且密切監(jiān)測(cè)血糖水平有利于改善患者預(yù)后[43]。研究表明，糖尿病患者血糖控制較差、波動(dòng)較大，易造成糖代謝異常，而較高的血糖通過線粒體的非酶糖基化導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷及活性氧自由基增多，易發(fā)生氧化應(yīng)激損傷，增加腦梗死面積，加重IS病情[44-45]。因此針對(duì)伴隨高血糖的IS患者，可考慮聯(lián)合自由基清除劑(如依達(dá)拉奉類藥物)控制氧自由基，避免加重?fù)p傷[45]。此外，大多糖尿病患者因胰島素抵抗或分泌減少，最終導(dǎo)致體內(nèi)高密度脂蛋白膽固醇水平降低、低密度脂蛋白膽固醇水平升高，造成脂質(zhì)代謝紊亂。因此，除采用胰島素類藥物控制血糖外，他汀類藥物也能降低合并2型糖尿病患者的IS發(fā)生率[46]。

2.1.4抗血小板藥 血小板異?；罨⒕奂且餓S發(fā)生或復(fù)發(fā)的重要因素[47]。對(duì)于輕型IS患者，推薦使用抗血小板聚集藥物?？寡“寰奂幬锿ㄟ^抑制血小板活化因子的活化，減少血小板聚集，從而減少血栓的形成，改善血流狀態(tài)[48-50]，在IS預(yù)防中占有一定地位[51]。目前，阿司匹林、雙嘧達(dá)莫/阿司匹林聯(lián)合、氯吡格雷和噻氯匹定4種抗血小板方案已被批準(zhǔn)用于IS的預(yù)防。而臨床上阿司匹林和氯吡格雷聯(lián)合運(yùn)用是IS二級(jí)預(yù)防的一線方法[52]。有臨床研究表明，對(duì)于輕型IS(美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評(píng)分≤3分)患者，在癥狀出現(xiàn)24 h內(nèi)接受氯吡格雷和阿司匹林聯(lián)合用藥并持續(xù)21 d，可有效降低發(fā)病后90 d內(nèi)的復(fù)發(fā)率，且優(yōu)于阿司匹林單獨(dú)使用[53-56]。

阿司匹林、氯吡格雷聯(lián)合用藥療效雖優(yōu)于單一用藥，但消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)是單一用藥的2～3倍[57-59]。因此，開始用藥前應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，高?；颊叱M早用藥預(yù)防外，用藥后也應(yīng)進(jìn)行定期監(jiān)測(cè)，以減少不良事件的發(fā)生。

2.2非藥物預(yù)防 保持良好生活習(xí)慣是預(yù)防IS的關(guān)鍵。研究表明，飲酒、吸煙、暴飲暴食、缺乏運(yùn)動(dòng)等不良生活習(xí)慣將直接導(dǎo)致高血壓、高血脂、糖尿病等疾病的發(fā)生，增加IS的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[60]。而此類行為均屬可改變因素，通過合理鍛煉、低鹽低糖、控制飲食、戒煙戒酒等良好習(xí)慣，可大幅降低IS的發(fā)生率。此外，有研究發(fā)現(xiàn)心理因素與IS的發(fā)生率呈正相關(guān)，社會(huì)心理壓力使總體IS風(fēng)險(xiǎn)增加30%；同時(shí)，IS的預(yù)后階段易出現(xiàn)抑郁癥狀，使IS復(fù)發(fā)率增加49%[61-62]。而有研究表明，中醫(yī)針灸、穴位按摩等方式可緩解心理壓力，有效改善IS后抑郁癥狀態(tài)，降低IS的復(fù)發(fā)率[61]。

3 小 結(jié)

IS起病急促、發(fā)展迅速、預(yù)后差，且缺乏安全有效的治療對(duì)策，成為國(guó)際上亟待攻克的難題。隨著對(duì)腦組織及IS病理生理學(xué)研究的深入，IS治療策略和靶點(diǎn)的選擇極大優(yōu)化。IS缺血級(jí)聯(lián)反應(yīng)每一過程均存在潛在的可干預(yù)途徑，以往研究通過阻斷單一途徑并未能達(dá)到很好的治療目的。而在目前進(jìn)入臨床研究階段的藥物中，大多數(shù)藥物只能單一針對(duì)一個(gè)病理環(huán)節(jié)進(jìn)行治療，少有能干預(yù)IS的多因素、多環(huán)節(jié)病理過程的藥物，故尋找能有效干預(yù)多個(gè)病理生理環(huán)節(jié)的藥物或聯(lián)合治療方法將成為今后研究的重點(diǎn)。IS治療藥物研發(fā)困難的原因不僅在于疾病的復(fù)雜性，還在于臨床前研究與臨床試驗(yàn)相分離。因此，可通過不斷優(yōu)化選擇實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型、明確量化關(guān)系、擴(kuò)大有效治療時(shí)間窗及治療靶點(diǎn)等方法將臨床前研究階段與臨床試驗(yàn)相結(jié)合，同時(shí)加強(qiáng)IS的分子病理基礎(chǔ)研究，為IS藥物的研發(fā)提供良好的科學(xué)實(shí)驗(yàn)依據(jù)，進(jìn)一步推動(dòng)IS治療策略的發(fā)展。