滿祎，劉磊，朱莉

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院婦產(chǎn)科，哈爾濱 150001)

Hippo-Yes相關(guān)蛋白(Yes-associated protein，YAP)/含有PDZ結(jié)合基序的轉(zhuǎn)錄共激活因子(transcriptional coactivator with PDZ-binding motif，TAZ)通路最初在果蠅體內(nèi)發(fā)現(xiàn)，起調(diào)節(jié)果蠅組織器官體積大小的作用，其中YAP是一個由YAP1基因編碼的富脯氨酸磷蛋白[1]。隨著研究的不斷深入發(fā)現(xiàn)Hippo-YAP/TAZ通路在人體細(xì)胞中廣泛表達(dá)并參與機(jī)體的多種生物學(xué)反應(yīng)，如在細(xì)胞增殖與凋亡、組織修復(fù)與再生、器官大小的控制、免疫調(diào)節(jié)和腫瘤的發(fā)生中發(fā)揮重要調(diào)控作用[1]。正常情況下，Hippo-YAP/TAZ通路上游的膜蛋白受體接受來自細(xì)胞外環(huán)境的生長抑制信號，Hippo-YAP/TAZ通路被激活，然后在胞內(nèi)進(jìn)行一系列激酶磷酸化反應(yīng)，最終磷酸化失活下游效應(yīng)因子YAP和TAZ[2]。隨后，YAP和TAZ與細(xì)胞骨架蛋白相互作用并停留在細(xì)胞質(zhì)中，無法進(jìn)入細(xì)胞核進(jìn)行轉(zhuǎn)錄激活，調(diào)控器官的大小和體積，抑制腫瘤發(fā)生[3]。相反，YAP、TAZ基因表達(dá)的改變導(dǎo)致細(xì)胞增殖、凋亡逃逸和干細(xì)胞擴(kuò)增[1-2]。研究顯示，該通路的異常調(diào)節(jié)尤其是下游轉(zhuǎn)錄共激活因子YAP和TAZ的過表達(dá)，可參與多種類型癌癥(乳腺癌[3]、胃癌[4]、腎癌[5]、結(jié)直腸癌[2]等)的發(fā)生發(fā)展并引導(dǎo)耐藥的發(fā)生。另有研究顯示，Hippo-YAP/TAZ通路在婦科惡性腫瘤的發(fā)生、侵襲、耐藥中發(fā)揮重要作用[3]，現(xiàn)對該通路與婦科惡性腫瘤的關(guān)系予以綜述。

1 Hippo-YAP/TAZ通路

Hippo-YAP/TAZ通路主要由上游調(diào)控分子、中間核心激酶和下游轉(zhuǎn)錄因子三部分組成[2]。在哺乳動物體內(nèi)，Hippo-YAP/TAZ通路由一個龐大的蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)組成，其核心通路是重要的腫瘤抑制因子，由哺乳動物不育系20樣激酶1/2(mammalian sterile 20-like kinase 1/2，MST1/2)、含WW結(jié)構(gòu)域的人同源重組蛋白1(salvador homologue 1，SAV1)、大型腫瘤抑制因子1/2(large tumor suppressor 1/2，LATS1/2)、MOB激酶激活劑1(MOB kinase activator 1，MOB1)A、MOB1B構(gòu)成的核心激酶盒組成，當(dāng)Hippo-YAP/TAZ通路被激活時，MST1/2在SAV1的協(xié)助下，磷酸化MOB1和LATS1/2，并加強MOB1對LATS1/2的輔助激活作用，磷酸化的LATS1/2被激活后可在多個位點上以磷酸化的方式失活轉(zhuǎn)錄共激活因子YAP/TAZ，使后者滯留在細(xì)胞質(zhì)中被泛素化降解，從而阻礙下游靶基因的表達(dá)，控制細(xì)胞增殖和凋亡，抑制腫瘤發(fā)生[4]。YAP和TAZ互為同源蛋白，是Hippo-YAP/TAZ通路下游關(guān)鍵的核效應(yīng)分子，并被激活的Hippo-YAP/TAZ通路所抑制[5]。當(dāng)Hippo信號關(guān)閉時，YAP/TAZ處于激活狀態(tài)，進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，可與TEA結(jié)構(gòu)域家族成員(TEA domain family member，TEAD)結(jié)合，促進(jìn)轉(zhuǎn)化生長因子、白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-6、雙調(diào)蛋白、細(xì)胞周期蛋白E等一系列與細(xì)胞增殖相關(guān)的基因表達(dá)，從而促進(jìn)腫瘤發(fā)生[5]。

2 Hippo-YAP/TAZ通路在惡性腫瘤中的作用機(jī)制

Hippo-YAP/TAZ通路通過一系列上游機(jī)制調(diào)控YAP和TAZ，而YAP和TAZ又是調(diào)控和輸出Hippo-YAP/TAZ通路的關(guān)鍵。Hippo-YAP/TAZ通路的異常調(diào)控導(dǎo)致YAP/TAZ的異常激活，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤發(fā)生，并賦予癌癥干細(xì)胞特征，如促進(jìn)細(xì)胞增殖、抑制細(xì)胞凋亡、引起腫瘤免疫微環(huán)境改變。

2.1細(xì)胞增殖與凋亡 細(xì)胞增殖和凋亡之間的平衡是細(xì)胞發(fā)育和組織穩(wěn)態(tài)的基礎(chǔ)，而細(xì)胞增殖和凋亡之間的失衡是腫瘤發(fā)生的重要特征。腫瘤抑制基因p53和視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤可誘導(dǎo)癌細(xì)胞衰老，阻止細(xì)胞周期進(jìn)程并促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡[6]。Hippo-YAP/TAZ通路下游YAP與TEAD可促進(jìn)與細(xì)胞增殖相關(guān)的基因表達(dá)，而腫瘤抑制基因視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤通過抑制YAP與TEAD的相互作用抑制細(xì)胞增殖相關(guān)基因的表達(dá)[7]。另有研究表明，Hippo-YAP/TAZ上游核心激酶LATS1/2的磷酸化可抑制其下游轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子YAP和TAZ的活性，并可通過改變小分子G蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路維持p53基因的穩(wěn)態(tài)，這是重要的腫瘤抑制機(jī)制，而YAP和TAZ的無限制激活可以抑制抑癌基因的活性，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生[8]。

2.2細(xì)胞接觸抑制 接觸抑制是一種現(xiàn)象，分散的細(xì)胞一旦與鄰近細(xì)胞接觸就停止生長，接觸抑制受限是腫瘤細(xì)胞的共同特征[9]。Zhang等[10]在不同細(xì)胞密度下培養(yǎng)YAP基因，結(jié)果顯示，低細(xì)胞密度培養(yǎng)的YAP基因主要定位于細(xì)胞核，促進(jìn)靶基因轉(zhuǎn)錄和細(xì)胞生長，而高細(xì)胞密度培養(yǎng)的YAP基因的細(xì)胞變小并相互接觸，YAP主要定位在細(xì)胞質(zhì)中，阻礙胞核內(nèi)與增殖相關(guān)的靶基因表達(dá)，從而抑制細(xì)胞生長，表明Hippo-YAP/TAZ通路受細(xì)胞接觸抑制的調(diào)節(jié)，在細(xì)胞接觸條件下，Hippo-YAP/TAZ通路被激活，YAP失活，以防止細(xì)胞過度生長和增殖。

2.3腫瘤免疫微環(huán)境改變 程序性細(xì)胞死亡受體1通過與其配體(程序性細(xì)胞死亡配體1和程序性細(xì)胞死亡配體2)的相互作用抑制T細(xì)胞和細(xì)胞因子的激活[11]。研究表明，Hippo-YAP/TAZ通路的核心激酶MST1/2、LATS1/2可抑制程序性細(xì)胞死亡配體1的表達(dá)，YAP和TAZ可通過促進(jìn)癌細(xì)胞中程序性細(xì)胞死亡配體1的表達(dá)抑制T細(xì)胞介導(dǎo)的殺傷腫瘤細(xì)胞的作用[12]。由此可見，Hippo-YAP/TAZ通路在腫瘤細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)方面可發(fā)揮關(guān)鍵作用。

3 Hippo-YAP/TAZ通路與宮頸癌

宮頸癌是最常見的婦科惡性腫瘤，發(fā)病率和病死率存在地理差異。宮頸癌由高危型人乳頭瘤病毒(human papillomavirus，HPV)感染引起，HPV感染在健康女性中很常見，但僅小部分HPV感染者罹患宮頸癌[13]。除HPV感染外，宮頸上皮細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化還涉及多種調(diào)控途徑，其中Hippo-YAP/TAZ通路發(fā)揮了重要作用[3]。

3.1Hippo-YAP/TAZ通路失調(diào)對宮頸癌的作用 在基因水平上，宮頸癌患者Hippo-YAP/TAZ通路的YAP編碼基因的擴(kuò)增或上游抑癌因子編碼基因LATS1/2、MST1/2的刪除或突變，可導(dǎo)致基因組改變患者的總生存率明顯低于無基因組改變患者，表明Hippo-YAP/TAZ通路失調(diào)可影響宮頸癌的發(fā)生及患者的預(yù)后[14]。He等[15]測定了YAP在宮頸癌及正常組織中的表達(dá)情況，結(jié)果顯示，宮頸癌組織中的YAP陽性細(xì)胞明顯多于正常組織，且YAP水平明顯升高；同時，YAP的表達(dá)及亞細(xì)胞定位與腫瘤分期有關(guān)，晚期宮頸癌患者腫瘤組織中YAP水平明顯高于早期患者，且主要定位于宮頸癌細(xì)胞的細(xì)胞核。另一項免疫組織化學(xué)研究顯示，YAP在子宮頸高級別鱗狀上皮內(nèi)病變及侵襲性宮頸癌中的表達(dá)均上調(diào)，且隨著宮頸上皮內(nèi)瘤變(cervical intraepithelial neoplasia，CIN)分級的增加，YAP的陽性表達(dá)顯著增加，YAP的免疫信號強度顯著增強，表明YAP的過表達(dá)與宮頸癌的發(fā)生及進(jìn)展相關(guān)[16]。Nishio等[17]建立的YAP過度激活小鼠模型顯示，YAP過度激活小鼠在1周內(nèi)發(fā)生原位癌，故認(rèn)為小鼠體內(nèi)失調(diào)的Hippo-YAP/TAZ信號可以驅(qū)動早期宮頸癌發(fā)生；進(jìn)一步行正常宮頸上皮組織以及CIN 1級、CIN 2級、CIN 3級樣本YAP的免疫組織化學(xué)染色強度分析，結(jié)果顯示，CIN 2級和CIN 3級樣本的染色強度評分明顯高于正常樣本，且CIN 3級>CIN 2級>CIN 1級，證實YAP在人類宮頸癌的形成過程中發(fā)揮重要作用。Deng等[18]研究顯示，45%的宮頸癌患者LATS1蛋白表達(dá)下調(diào)，且LATS1下調(diào)與宮頸癌TNM分期和腫瘤狀態(tài)呈正相關(guān)，進(jìn)一步分析YAP表達(dá)水平的變化，顯示LATS1下調(diào)可抑制YAP磷酸化，從而激活YAP。因此，YAP是宮頸癌生長和侵襲的正向調(diào)節(jié)因子，YAP激活或LATS1失活可增強宮頸癌細(xì)胞系的增殖和侵襲性?；熓峭砥诩皬?fù)發(fā)性宮頸癌患者的主要治療方式，其中順鉑是晚期及復(fù)發(fā)宮頸癌最有效的抗癌藥物，但患者對順鉑的耐藥性嚴(yán)重影響其療效[19]。研究顯示，?？鞍走^表達(dá)能夠增強宮頸癌細(xì)胞對順鉑的耐藥性，并明顯縮短患者的總生存時間，其機(jī)制為?？鞍卓缮险{(diào)Hippo-YAP/TAZ通路下游靶點YAP和TAZ[20]。由此可見，Hippo-YAP/TAZ通路的失調(diào)與宮頸癌的發(fā)生發(fā)展及侵襲耐藥相關(guān)，但具體作用機(jī)制有待證實。

3.2Hippo-YAP/TAZ通路與HPV的協(xié)同作用 HPV E6蛋白和HPV E7蛋白是HPV編碼的兩種主要宮頸癌蛋白，可導(dǎo)致宮頸癌細(xì)胞系持續(xù)增殖[21]。TANK結(jié)合激酶1(TANK-binding kinase 1，TBK1)是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，也是細(xì)胞抗病毒防御的中心。研究表明，YAP可直接與TBK1結(jié)合，抑制TBK1的活性，降低宿主細(xì)胞對先天抗病毒的免疫力，增加機(jī)體對HPV的易感性；而YAP、TAZ的失活或缺失可以增強TBK1的抗病毒作用[22]。He等[16]研究顯示，過度激活的YAP可通過增加HPV受體和破壞宿主細(xì)胞先天免疫，使HPV逃避免疫監(jiān)視，促進(jìn)HPV持續(xù)感染。可見，YAP與HPV可協(xié)同促進(jìn)宮頸癌的發(fā)生和進(jìn)展。研究顯示，在HPV16-E6/E7反轉(zhuǎn)錄病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)的細(xì)胞中，YAP主要定位在細(xì)胞核，并在細(xì)胞核中大量聚積[23]；表明HPV16-E6/E7反轉(zhuǎn)錄病毒的表達(dá)可顯著促進(jìn)YAP的核定位，兩者呈正相關(guān)，且細(xì)胞核中激活的YAP可促進(jìn)與細(xì)胞增殖相關(guān)的靶基因表達(dá)。由此可見，HPV與YAP聯(lián)合作用可促進(jìn)宮頸癌細(xì)胞的增殖。

轉(zhuǎn)化生長因子-α和雙調(diào)蛋白通過表皮生長因子受體可抑制Hippo-YAP/TAZ通路并激活YAP，活化后的YAP又可上調(diào)表皮生長因子受體、轉(zhuǎn)化生長因子-α及雙調(diào)蛋白，故轉(zhuǎn)化生長因子-α、雙調(diào)蛋白、表皮生長因子受體與Hippo-YAP/TAZ通路形成了一個正反饋環(huán)路，促進(jìn)宮頸癌細(xì)胞增殖與遷移，而HPV E6蛋白可通過抑制YAP的降解維持該環(huán)路中YAP的高水平，促進(jìn)該環(huán)路的正反饋循環(huán)[15]。證實HPV與YAP的相互作用能夠促進(jìn)宮頸癌的發(fā)生及侵襲。Morgan等[24]研究顯示，宮頸癌組織MST1的表達(dá)較正常組織顯著下調(diào)，Hippo-YAP/TAZ通路失活。當(dāng)重新引入MST1時，HPV陽性宮頸癌細(xì)胞的增殖受到抑制，而抑制YAP的細(xì)胞核定位及表達(dá)同樣使宮頸癌細(xì)胞增殖受到抑制。HPV E6和HPV E7癌蛋白通過上調(diào)致癌基因微RNA(microRNA，miRNA/miR)-18α維持宮頸癌細(xì)胞中MST1的低表達(dá)，而miR-18α的下調(diào)可增加MST1的表達(dá)，激活Hippo-YAP/TAZ通路，從而顯著減少宮頸癌細(xì)胞的增殖。Morgan等[24]研究證實，MST1是Hippo-YAP/TAZ通路中的關(guān)鍵宮頸癌抑制因子，其可通過miR-18α作用于HPV陽性的宮頸癌細(xì)胞，這表明激活Hippo-YAP/TAZ通路有可能為宮頸癌的治療提供一種新的方案。研究顯示，在HPV16-E6/E7過表達(dá)細(xì)胞中的抑癌基因p53和視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤及非受體蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶14處于失活狀態(tài)，其中非受體蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶14的失活可通過促進(jìn)YAP的活化驅(qū)動宮頸癌的發(fā)生，而p53的失活可使宮頸癌進(jìn)展為侵襲性鱗狀細(xì)胞癌[17]。以上研究表明，在宮頸癌的發(fā)生發(fā)展過程中，HPV可誘導(dǎo)Hippo-YAP/TAZ通路中YAP的激活，HPV與YAP可共同促進(jìn)宮頸癌的發(fā)生發(fā)展。

4 Hippo-YAP/TAZ通路與卵巢癌

卵巢癌是致死率最高的婦科惡性腫瘤，早期無明顯臨床癥狀，且缺乏有效的篩查手段，因此在發(fā)病早期難以被發(fā)現(xiàn)[25]。研究表明，卵巢癌患者的5年生存率僅為46.2%，超過70%的患者就診時已為晚期(Ⅲ和Ⅳ期)[26]。因此，制訂新的卵巢癌預(yù)防、篩查方法顯得尤為重要。隨著卵巢癌研究的不斷深入，Hippo-YAP/TAZ通路失調(diào)在卵巢癌的發(fā)生發(fā)展中的作用逐漸受到重視。

4.1Hippo-YAP/TAZ通路參與卵巢癌的發(fā)生及耐藥 Cho等[27]對YAP1在卵巢漿液性囊腺癌中的表達(dá)情況進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，YAP在癌組織中的表達(dá)水平明顯高于正常卵巢組織，患者晚期YAP1的表達(dá)水平明顯高于早期，且主要位于細(xì)胞核內(nèi)，表明Hippo-YAP/TAZ通路中過表達(dá)的YAP參與了卵巢癌的發(fā)生發(fā)展。許多卵巢癌起源于輸卵管，很多證據(jù)傾向證明卵巢高級別漿液性癌起源于輸卵管分泌上皮細(xì)胞[28-30]。研究顯示，YAP在炎性和癌性輸卵管組織中過表達(dá)，可誘導(dǎo)細(xì)胞增殖、遷移、集落形成和腫瘤發(fā)生，且Hippo-YAP/TAZ和成纖維細(xì)胞生長因子信號通路形成正反饋環(huán)，進(jìn)一步促進(jìn)癌癥的進(jìn)展[31]。因此，聯(lián)合應(yīng)用YAP抑制劑和成纖維細(xì)胞生長因子受體抑制劑可為卵巢高級別漿液性癌提供新的治療策略。

化療耐藥是導(dǎo)致卵巢癌患者治療失敗的一個重要臨床問題，因此尋找卵巢癌患者耐藥的原因至關(guān)重要。研究顯示，肌球蛋白結(jié)合亞基1下調(diào)可通過降低Hippo-YAP/TAZ通路的活性激活YAP，導(dǎo)致卵巢癌細(xì)胞對鉑類藥物耐藥，而抑制Hippo-YAP/TAZ通路中YAP的活性，可減少因肌球蛋白結(jié)合亞基1低表達(dá)導(dǎo)致的鉑類藥物耐藥[32]。因此，鉑類化療藥和YAP抑制劑聯(lián)合治療可抑制肌球蛋白結(jié)合亞基1低表達(dá)誘導(dǎo)的鉑類藥物耐藥，為肌球蛋白結(jié)合亞基1低表達(dá)的卵巢癌耐藥患者治療提供新思路。

miRNA是由約22個核苷酸的內(nèi)源基因編碼的非編碼RNA，主要參與轉(zhuǎn)錄后基因表達(dá)的調(diào)控[33]。有學(xué)者提出，miRNA可參與卵巢癌化療耐藥，miR-149-5p的沉默在體內(nèi)外可增強卵巢癌細(xì)胞對順鉑的化療敏感性，而miR-149-5p的上調(diào)可加劇卵巢癌細(xì)胞的化療耐藥[34]。針對miR-149-5p誘導(dǎo)卵巢癌化療耐藥的機(jī)制研究表明，miR-149-5p直接抑制Hippo-YAP/TAZ通路上游的核心激酶MST1和調(diào)節(jié)蛋白SAV1，通過滅活Hippo-YAP/TAZ通路促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞的化療耐藥[34]，因此Hippo-YAP/TAZ通路有可能成為卵巢癌耐藥治療的靶點，并為了解Hippo-YAP/TAZ通路在卵巢癌發(fā)生、侵襲及耐藥中的作用提供一定依據(jù)。

4.2Hippo-YAP/TAZ通路與其他分子的相互作用 神經(jīng)元抑制因子是一種鋅指蛋白，通過鋅指結(jié)構(gòu)調(diào)控靶基因的功能[35]。Deng等[36]在神經(jīng)元抑制因子過表達(dá)的細(xì)胞中使用Hippo-YAP/TAZ通路抑制劑阻斷此通路，結(jié)果顯示，Hippo-YAP/TAZ通路抑制劑可減弱神經(jīng)元抑制因子對細(xì)胞增殖的促進(jìn)作用，而下調(diào)神經(jīng)元抑制因子可激活Hippo-YAP/TAZ通路，促進(jìn)MST1、LATS1磷酸化，進(jìn)而抑制YAP向細(xì)胞核轉(zhuǎn)位及靶基因表達(dá)，抑制卵巢癌細(xì)胞的增殖?？梢姡琘AP與神經(jīng)元抑制因子協(xié)同促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞的增殖。異源三聚體G蛋白亞單位Ga13在各種癌癥中與侵襲表型相關(guān)，但Ga13促進(jìn)癌癥進(jìn)展的機(jī)制尚未完全闡明。Yagi等[37]研究顯示，激活Ga13可下調(diào)Hippo-YAP/TAZ通路中的LATS1，以誘導(dǎo)卵巢癌細(xì)胞中的上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化。尿路上皮癌相關(guān)基因1是一種長鏈非編碼RNA，是卵巢癌癌變的驅(qū)動因子，其通過促進(jìn)YAP脫磷酸化和核易位誘導(dǎo)YAP的活化，從而促進(jìn)YAP與胞核中轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，啟動與細(xì)胞增殖相關(guān)的基因轉(zhuǎn)錄[38]，因此，Hippo-YAP/TAZ通路的失調(diào)可能是導(dǎo)致卵巢癌獲得侵襲性癌癥表型的機(jī)制之一?？梢姡殉舶┌l(fā)生機(jī)制復(fù)雜，多種分子通過與Hippo-YAP/TAZ通路相互作用參與卵巢癌的發(fā)生及進(jìn)展。

5 Hippo-YAP/TAZ通路與子宮內(nèi)膜癌

子宮內(nèi)膜癌已成為影響女性生命健康的重要因素之一，Hippo-YAP/TAZ通路在子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生發(fā)展中也發(fā)揮重要作用[39]。

5.1Hippo-YAP/TAZ通路參與子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生 YAP在細(xì)胞核的定位對子宮內(nèi)膜癌的發(fā)展至關(guān)重要。Wang等[40]研究顯示，子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞中YAP的表達(dá)水平高于正常子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞；而YAP下調(diào)可顯著減少子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的增殖，并增加子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞對化療藥物的敏感性。脂肪非典型鈣黏蛋白4是細(xì)胞間黏附連接的重要組成部分，通過失活脫泛素酶抑制脂肪非典型鈣黏蛋白4可導(dǎo)致YAP磷酸化減少、YAP核轉(zhuǎn)位增加，從而促進(jìn)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的增殖和侵襲[41]。

胰島素抵抗是子宮內(nèi)膜癌發(fā)病的重要機(jī)制，有研究報道，空腹胰島素水平與子宮內(nèi)膜癌呈正相關(guān)[42]。胰島素樣生長因子1是由70個氨基酸組成的多肽，具有不受抑制的胰島素樣作用及多重促細(xì)胞增殖作用[43]。研究表明，下調(diào)YAP/TAZ可抑制胰島素受體底物1的磷酸化，增加胰島素樣生長因子1的磷酸化，抑制胰島素樣生長因子1對子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的增殖，進(jìn)一步沉默YAP/TAZ或單獨使用YAP抑制劑(維替普芬或二甲雙胍)治療子宮內(nèi)膜癌，僅可部分抑制胰島素和胰島素樣生長因子1的功能；而沉默YAP/TAZ聯(lián)合使用二甲雙胍可完全抑制胰島素的作用[44]?？梢姡琀ippo-YAP/TAZ通路在子宮內(nèi)膜癌中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，但其能否成為子宮內(nèi)膜癌的治療靶點尚待證實。

5.2Hippo-YAP/TAZ通路與其他分子的相互作用 IL-6、IL-11和腫瘤壞死因子等在子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的增殖和惡性作用中發(fā)揮重要作用[45]。研究顯示，沉默YAP基因可顯著減少子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞中IL-6和IL-11的表達(dá)，而YAP的過表達(dá)可以增加子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞中IL-6和IL-11的表達(dá)[40]，表明YAP與子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞中IL-6和IL-11的表達(dá)呈正相關(guān)，對子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞增殖及惡性轉(zhuǎn)化起促進(jìn)作用。FRMD6-AS2是一種長鏈非編碼RNA，Wang等[46]對549例子宮內(nèi)膜癌患者和35名正常女性的基因分析顯示，在子宮內(nèi)膜癌組織中FRMD6-AS2表達(dá)明顯下調(diào)，F(xiàn)RMD6-AS2在細(xì)胞生長、遷移和侵襲中發(fā)揮抑制作用，表明FRMD6-AS2的過表達(dá)可激活Hippo-YAP/TAZ通路，進(jìn)而磷酸化激活LATS1，激活的LATS1進(jìn)一步磷酸化YAP，磷酸化的YAP在細(xì)胞質(zhì)中被阻斷，無法激活胞核內(nèi)的靶基因，從而抑制子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的增殖。

p190A是一種在組織中廣泛表達(dá)的結(jié)合鳥苷酸酶的活化蛋白，同時也是Hippo-YAP信號通路的上游調(diào)控因子，在細(xì)胞的增殖、凋亡中發(fā)揮重要作用。在子宮內(nèi)膜癌中，p190A的失活突變可導(dǎo)致YAP激活及YAP的核定位增強，促進(jìn)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞增殖、遷移和上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化[47]，提示通過調(diào)節(jié)Hippo-YAP通路治療子宮內(nèi)膜癌的可能性。研究顯示，黃芩的提取成分黃酮苷能顯著減少子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移，其通過上調(diào)MST1的磷酸化水平，可促進(jìn)Hippo-YAP/TAZ通路下游的YAP的磷酸化表達(dá)，最終抑制腫瘤細(xì)胞的增殖[48]。子宮內(nèi)膜癌預(yù)后和進(jìn)展的生物標(biāo)志物尚不完全清楚，除傳統(tǒng)的臨床和病理分類外，確定子宮內(nèi)膜癌發(fā)生發(fā)展的新的分子機(jī)制也尤為重要。Hippo-YAP/TAZ通路可通過與其他分子通路相互作用，從而參與子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生，這可能是子宮內(nèi)膜癌的潛在分子靶向治療的新方向。

6 小 結(jié)

婦科惡性腫瘤對女性生命及生活質(zhì)量構(gòu)成嚴(yán)重威脅，近年關(guān)于YAP/TAZ抑制劑的研究仍處于初期階段，YAP/TAZ抑制劑主要包括以下3種：①作用于上游調(diào)節(jié)因子，即激活YAP/TAZ的刺激物；②直接靶向作用于YAP/TAZ或TEAD，并破壞兩者之間的相互作用；③針對下游的YAP/TAZ轉(zhuǎn)錄的靶基因[49]。因此，Hippo-YAP/TAZ通路可能成為婦科惡性腫瘤新的治療靶點及預(yù)后評估指標(biāo)，為腫瘤的早期篩查、治療及預(yù)后提供幫助。