【作 者】 李婷婷，曹安寧，張建英，馬秀瑞，張玉潔

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院 放療科，上海市，200032

0 引言

組織勾畫是放射治療過程中的一個(gè)重要環(huán)節(jié)，其準(zhǔn)確性直接影響計(jì)劃質(zhì)量和劑量評估[1-2]。傳統(tǒng)的組織勾畫由人工完成，一般由醫(yī)師或者劑量師在放療影像上手動(dòng)勾畫感興趣區(qū)域（region of interest,ROI）。該方法非常耗時(shí)，故自動(dòng)勾畫應(yīng)運(yùn)而生。自動(dòng)勾畫是由計(jì)算機(jī)根據(jù)放療影像，自動(dòng)分割出放療中所需要的感興趣區(qū)域。近二十年，隨著形變配準(zhǔn)算法和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法的快速發(fā)展，醫(yī)學(xué)影像的自動(dòng)分割也飛速發(fā)展，越來越多的研究者提出了新的自動(dòng)分割模型[3-4]，評估這些模型的優(yōu)劣成為重要任務(wù)[5]。

放療影像自動(dòng)分割的評估一般使用幾何學(xué)參數(shù)，最常見的評估指標(biāo)為Dice相似性系數(shù)（dice similarity coefficient,DSC）、Hausdorff 距離（Hausdorff distance,HD）等，這些指標(biāo)能夠有效評估圖像分割的幾何形態(tài)特征[5]。但是在放射治療過程中，劑量才是與療效及毒副反應(yīng)直接相關(guān)的重要因素[2]。諸多研究表明，劑量學(xué)參數(shù)（特別是劑量最大值）與常用的幾何學(xué)參數(shù)之間沒有定量關(guān)聯(lián)，幾何參數(shù)往往不能體現(xiàn)勾畫組織的劑量特征[6-8]。尤其在胃腸自動(dòng)勾畫的研究中，幾何學(xué)參數(shù)與其他結(jié)構(gòu)相比，DSC普遍低于0.8[9]；胃腸放療毒性發(fā)生率與最大劑量有關(guān)[8]，其最大劑量的區(qū)域集中在與靶區(qū)臨近的位置。

針對這個(gè)問題，本研究引入危及器官（organs at risk,OAR）和計(jì)劃靶區(qū)（planning target volume,PTV）的位置關(guān)系，設(shè)計(jì)了一組基于DSC的新幾何評估參數(shù)，并研究了這組幾何參數(shù)與劑量參數(shù)之間的關(guān)聯(lián)性，為臨床使用幾何參數(shù)評估自動(dòng)勾畫提供了新的方法。

1 材料與方法

本研究已通過復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院倫理批準(zhǔn)，所有影像和計(jì)劃數(shù)據(jù)的獲取均符合本院倫理要求。

1.1 病例信息和影像采集

選取病例48例，均為2019—2021年在本放療中心接受放射治療的上腹部病例，病例信息統(tǒng)計(jì)，包括危及器官和腫瘤部位如表1所示。

表1 病例信息統(tǒng)計(jì)Tab.1 Information of cases

所有勾畫均在定位CT上實(shí)施，CT圖像由西門子（Siemens Healthcare,Forchheim,Germany）大孔徑CT采集，圖像分辨率為0.977 mm×0.977 mm×3 mm，單層網(wǎng)格數(shù)為512×512。采集所得影像以DICOM格式傳輸給放療計(jì)劃系統(tǒng)和自動(dòng)勾畫軟件。

1.2 圖像分割方法

為了評估上腹部OAR勾畫的幾何學(xué)與劑量學(xué)關(guān)系，我們對所有病例的胃和十二指腸進(jìn)行了手動(dòng)勾畫和自動(dòng)勾畫。部分病例因手術(shù)或者腫瘤位置的原因，影像中沒有胃或十二指腸，這種情況下只勾畫影像中存在的OAR。OAR的手動(dòng)勾畫由一位工作經(jīng)驗(yàn)五年以上的劑量師完成，以此作為評估自動(dòng)勾畫的金標(biāo)準(zhǔn)。OAR自動(dòng)勾畫在Manteia（中國）公司開發(fā)的AccuContour 3.0軟件上完成，該軟件的分割算法基于深度學(xué)習(xí)。此外，臨床計(jì)劃中使用的PTV由放療醫(yī)師勾畫，其他OAR由劑量師勾畫。

1.3 引入PTV與OAR位置關(guān)系的新幾何參數(shù)

本研究利用PTV與OAR的位置關(guān)系，設(shè)計(jì)了一組新的幾何學(xué)評估參數(shù)。參數(shù)基于DSC，用于評估OAR和PTV外擴(kuò)的重疊區(qū)域。這組參數(shù)的具體實(shí)現(xiàn)如下（見圖1）：首先將PTV外擴(kuò)，得到PTV的3個(gè)計(jì)劃危及體積（planning organs at risk volume,PRV），分別為PRV_5 mm，PRV_10 mm和PRV_20 mm；其次，分別得到手動(dòng)勾畫和自動(dòng)勾畫的OAR與3個(gè)PRV外擴(kuò)的重疊部分，記為Manual/Auto_OAR∩PRV_5 mm/PRV_10 mm/PRV_20 mm；最后，分別計(jì)算手動(dòng)勾畫的4個(gè)重疊區(qū)域和自動(dòng)勾畫的4個(gè)重疊區(qū)域之間的DSC，公式DSC=（Vmanual_and_auto×2）/（Vmanual＋Vauto），其中Vmanual_and_auto是手動(dòng)和自動(dòng)勾畫重疊的體積，Vmanual是手動(dòng)勾畫體積，Vauto是自動(dòng)勾畫體積。這一組DSC即為本工作中新設(shè)計(jì)的幾何評估參數(shù)，在后文中簡稱重疊DSC。

1.4 計(jì)劃設(shè)計(jì)和劑量參數(shù)

所有計(jì)劃均為臨床計(jì)劃，在Monaco(Elekta Sweden，5.11)中完成優(yōu)化，處方劑量范圍為30～60Gy。劑量文件以DICOM 格式導(dǎo)出至Accu Contour3.0中，用于評估OAR劑量。經(jīng)評估分別得到手動(dòng)和自動(dòng)勾畫的最大劑量和平均劑量，并計(jì)算差值作為劑量參數(shù)，計(jì)算式為Dose(difference)=Dose(manual)-Dose(auto)。

2 結(jié)果

2.1 OAR及其與PTV外擴(kuò)重疊DSC的統(tǒng)計(jì)

圖2繪制了OAR重疊DSC分布的箱線圖，其中DSC為每個(gè)評估對象自動(dòng)勾畫和手動(dòng)勾畫之間的DSC。箱體對應(yīng)25%～75%，上下限值范圍線對應(yīng)5%～95%，“×”對應(yīng)最小值和最大值。水平方向標(biāo)簽分別為：OAR為危及器官本身，即胃和十二指腸；PRV5為危及器官與PTV_PRV 5 mm的重疊；PRV10為危及器官與PTV_PRV 10 mm的重疊；PRV20為危及器官與PTV_PRV 20 mm的重疊。

胃和十二指腸的DSC范圍分別為0.5 6～0.98和0.22～0.97；胃和十二指腸重疊DSC的范圍均近似為0～1。相比于OAR本身，其與PTV外擴(kuò)重疊結(jié)構(gòu)的DSC分布更廣，重疊DSC的25%～75%范圍大約為OAR本身DSC的2～3倍。由此可見，重疊DSC對自動(dòng)與手動(dòng)勾畫一致性的區(qū)分能力更強(qiáng)。

2.2 重疊DSC與劑量參數(shù)的關(guān)系

我們統(tǒng)計(jì)了重疊DSC與劑量參數(shù)的關(guān)系，結(jié)果如圖3所示。如果自動(dòng)與手動(dòng)勾畫的OAR與PTV或PTV外擴(kuò)均沒有重疊，則相關(guān)數(shù)據(jù)不顯示在圖3中。圖3(a1)～(a3)對應(yīng)的是劑量最大值差異，圖3(b1)～(b3)對應(yīng)的是劑量平均值差異。

圖3(a1)～(a3)顯示，重疊DSC與劑量最大值之間有明顯的關(guān)聯(lián)性。具體來說，對于OAR和PTV_PRV 5 mm的重疊，大于0.4的DSC所對應(yīng)的自動(dòng)和手動(dòng)勾畫劑量最大值差異均小于3 Gy；對于OAR和PTV_PRV 10 mm的重疊，大于0.6的DSC所對應(yīng)的自動(dòng)和手動(dòng)勾畫劑量最大值差異均小于3 Gy；對于OAR和PTV_PRV 20 mm的重疊，大于0.8的DSC所對應(yīng)的自動(dòng)和手動(dòng)勾畫劑量最大值差異均小于3 Gy。

與圖(a1)～(a3)相反，在表示重疊DSC與劑量平均值之間關(guān)聯(lián)性的圖3(b1)～(b3)中，數(shù)據(jù)幾乎沒有規(guī)律可循。當(dāng)重疊DSC＞0.9時(shí)，劑量平均值差異依然可能高達(dá)8.4 Gy（黑色箭頭指向的點(diǎn)）。

2.3 無重疊的劑量絕對差異

由于PTV位置的多樣性，對于一部分病例，自動(dòng)勾畫和手動(dòng)勾畫的OAR，與PTV外擴(kuò)可能均沒有重疊。這種情況將在這部分繼續(xù)探討。圖4繪制了OAR與PTV外擴(kuò)沒有重疊時(shí)，手動(dòng)勾畫與自動(dòng)勾畫的劑量差異與手動(dòng)勾畫劑量值的關(guān)系。左圖為兩者在胃部的關(guān)系，右圖為兩者在十二指腸的關(guān)系。黑色、紅色和藍(lán)色點(diǎn)均對應(yīng)PRV 5 mm；紅色和藍(lán)色點(diǎn)對應(yīng)PRV 10 mm，藍(lán)色點(diǎn)對應(yīng)PRV 20 mm。

由圖4可見，在OAR與PTV外擴(kuò)沒有重疊的情況下，對于胃和十二指腸，PTV_PRV 5 mm對應(yīng)的手動(dòng)勾畫最大值分別為46.1 Gy和52.4 Gy，PTV_PRV 10 mm對應(yīng)的手動(dòng)勾畫最大值分別為42.6 Gy和52.4 Gy，PTV_PRV 20 mm對應(yīng)的手動(dòng)勾畫最大值分別為25.3 Gy和19.8 Gy?？傮w而言，重疊結(jié)構(gòu)使用的PTV外擴(kuò)越大，手動(dòng)勾畫的劑量最大值越小。使用PTV_PRV 20 mm設(shè)計(jì)重疊DSC相對最為安全。

3 討論

自動(dòng)勾畫是一種高效的圖像分割方法，它為放療領(lǐng)域的諸多新技術(shù)提供了便利[10-11]。一般來說，自動(dòng)勾畫的優(yōu)劣可以由幾何學(xué)參數(shù)來評估，但是當(dāng)自動(dòng)勾畫運(yùn)用于放療領(lǐng)域時(shí)，人們更關(guān)注的是：自動(dòng)勾畫是否會(huì)影響劑量評估的可靠性[5]。故近年來越來越多的研究者開始重視自動(dòng)勾畫的劑量學(xué)參數(shù)[3，12-14]。在一些新的自動(dòng)勾畫模型提出時(shí)，除了運(yùn)用幾何參數(shù)評估外，也會(huì)加上劑量參數(shù)評估。比如，ZHU等[14]將自動(dòng)分割模型應(yīng)用于食管癌病例，研究了自動(dòng)勾畫與手動(dòng)勾畫的劑量學(xué)差異。

除此之外，還有一部分研究者著眼于幾何參數(shù)與劑量參數(shù)的關(guān)聯(lián)性，希望得到兩者之間的定量化關(guān)系。ROACH等[5]針對前列腺腫瘤，研究了手動(dòng)和自動(dòng)勾畫輪廓相似性指標(biāo)和放射生物學(xué)指標(biāo)之間的關(guān)聯(lián)，發(fā)現(xiàn)PTV的腫瘤控制概率（tumor control probability,TCP）、直腸的正常組織并發(fā)癥概率（normal tissue complication probability,NTCP）與體積相似度等幾個(gè)體積相關(guān)的幾何指標(biāo)呈弱相關(guān)（斯皮爾曼等級相關(guān)系數(shù)為0.3～0.5），而感興趣區(qū)域的最大值和平均值與9個(gè)常用幾何指標(biāo)（包括DSC和HD）均沒有相關(guān)性。余行等[13]使用180例宮頸癌數(shù)據(jù)，研究了幾何參數(shù)和劑量參數(shù)的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)大部分幾何指標(biāo)與劑量指標(biāo)之間關(guān)聯(lián)較弱，并指出使用幾何參數(shù)估算劑量學(xué)差異是不可行的。KIESELMANN等[15]針對頭頸部腫瘤的磁共振圖像，評估了3組自動(dòng)勾畫的幾何與劑量參數(shù)，認(rèn)為自動(dòng)勾畫臨床可接受，但是幾何指標(biāo)和劑量指標(biāo)關(guān)聯(lián)性差，幾何指標(biāo)不能用來評估劑量差異。GUO等[16]研究了10例直腸癌和10例鼻咽癌，發(fā)現(xiàn)自動(dòng)勾畫的幾何參數(shù)和劑量參數(shù)之間基本沒有相關(guān)性。POEL等[17]挑選包括各種靶區(qū)和危及器官位置關(guān)系的病例作為數(shù)據(jù)集，研究劑量指標(biāo)和幾何指標(biāo)的關(guān)聯(lián)性，證明了危及器官的最大值和平均值與幾何指標(biāo)的關(guān)聯(lián)性均很弱。

總的來說，這些工作的結(jié)論較為統(tǒng)一，即幾何參數(shù)與劑量參數(shù)之間的關(guān)聯(lián)性不高，幾何參數(shù)不足以用來評估劑量差異。具體而言，對于劑量平均值及與其相關(guān)的參數(shù)，少量幾何參數(shù)與劑量參數(shù)呈弱相關(guān)；對于劑量最大值，幾乎沒有幾何參數(shù)能夠預(yù)測劑量的不確定性。而在臨床上，對于串行器官，比如脊髓、十二指腸等，劑量最大值是最重要的劑量評估指標(biāo)，其與幾何指標(biāo)之間的關(guān)聯(lián)性將直接影響幾何指標(biāo)能否作為自動(dòng)勾畫評估標(biāo)準(zhǔn)。

本研究針對現(xiàn)有幾何參數(shù)無法正確評估劑量最大值差異這一問題，引入腫瘤與危及器官的相互位置關(guān)系，設(shè)計(jì)了一組基于DSC的新幾何參數(shù)，用于評估自動(dòng)勾畫可能引起的劑量最大值偏差，彌補(bǔ)了這方面的空缺。這組參數(shù)的實(shí)現(xiàn)方式也非常便捷，僅需先將PTV進(jìn)行外擴(kuò)，再提取其與須評估的OAR之間的重疊結(jié)構(gòu)，再計(jì)算DSC即可。本方法物理意義明確，操作方便，為自動(dòng)勾畫的臨床評估提供了便利。

本研究也有一定的局限性。首先，現(xiàn)有工作只涉及上腹部腫瘤，研究對象只有胃和十二指腸兩種，其結(jié)果需要其他部位腫瘤進(jìn)行驗(yàn)證。其次，本研究使用的病例數(shù)為48例，且DSC分布較廣，某些情況（比如圖4）涉及的病例數(shù)較少，結(jié)果的普適性需要進(jìn)一步驗(yàn)證。最后，新提出的重疊DSC只對劑量最大值有效，對劑量平均值無效，需要進(jìn)一步改進(jìn)以適應(yīng)更多的劑量參數(shù)。這三點(diǎn)也是下一步研究的方向和目標(biāo)。

此外，新參數(shù)的引入增加了自動(dòng)勾畫評估的工作量。在本研究的完成過程中，重疊區(qū)域以及幾何和劑量指標(biāo)的計(jì)算均使用Python腳本實(shí)現(xiàn)，自動(dòng)化程序可避免過大的人力消耗。但是基于臨床數(shù)據(jù)極高的安全性需要，外部編寫的Python腳本不適合運(yùn)用于臨床評估。后續(xù)臨床應(yīng)用中，可使用帶有腳本功能的放療計(jì)劃系統(tǒng)參與評估（比如Pinnacle），實(shí)現(xiàn)參數(shù)引入和評估過程的自動(dòng)化，以最小化引入?yún)?shù)帶來的工作量增加。

4 結(jié)論

本研究引入OAR和PTV的位置關(guān)系，設(shè)計(jì)了一組基于DSC的新幾何評估參數(shù)，并研究了這組幾何參數(shù)與劑量參數(shù)之間的關(guān)聯(lián)性，為臨床使用幾何參數(shù)評估自動(dòng)勾畫提供了新的方法。對于上腹部危及器官胃和十二指腸，其與靶區(qū)外擴(kuò)的重疊幾何參數(shù)和劑量最大值之間有密切關(guān)聯(lián)，但是與劑量平均值之間沒有關(guān)聯(lián)。重疊幾何參數(shù)可以預(yù)測自動(dòng)勾畫引起的劑量最大值差異是否臨床可接受。