黃莊楷，何學(xué)軍

（汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院泌尿外科，廣東 汕頭 515041）

良性前列腺增生（benign prostattic hyperplasia，BPH）是中老年男性最常見的泌尿系疾病之一，臨床上BPH表現(xiàn)為尿頻、尿急、夜尿增多及排尿困難等下尿路癥狀（lower urinary tract symptoms，LUTS），疾病進一步進展則可能出現(xiàn)腎積水，甚至是腎臟功能損害等情況。目前國內(nèi)外的研究一致公認，年齡以及雄激素是BPH發(fā)生發(fā)展的重要危險因素，而其他許多可能引起疾病進展的危險因素，目前國內(nèi)外研究尚未達成共識。本文對近年來關(guān)于研究BPH發(fā)病及進展的相關(guān)危險因素的文章進行總結(jié)如下。

1 代謝綜合征

1.1 高血壓

高血壓作為中老年男性多發(fā)的慢性疾病，與BPH之間存在著一定的聯(lián)系。國內(nèi)的臨床統(tǒng)計研究發(fā)現(xiàn)，合并高血壓的BPH患者國際前列腺癥狀評分（international prostate symptoms score，IPSS）較正常血壓者更高，且LUTS嚴重程度與24 h平均脈壓及白晝平均脈壓呈正相關(guān)[1]。通過使用尿道前列腺電切術(shù)，國內(nèi)研究者在合并高血壓的BPH患者的前列腺中發(fā)現(xiàn)，α1A亞型受體水平明顯升高[2]。因此可以推測，高血壓會上調(diào)前列腺平滑肌內(nèi)α受體數(shù)量，使其收縮功能增強。其次，BPH及高血壓均與血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）關(guān)系密切。高血壓患者體內(nèi)血流動力學(xué)改變，血管內(nèi)皮功能受損，故血清VEGF含量明顯升高。1項對于增生前列腺組織微血管密度的研究發(fā)現(xiàn)，BPH合并高血壓患者前列腺組織中VEGF的表達及微血管密度較單純BPH者更高[3]。結(jié)果說明由VEGF介導(dǎo)的組織內(nèi)新生血管形成對BPH的進展起著重要的作用。

1.2 糖尿病

糖尿病作為中老年人群常見的慢性代謝性疾病，其與前列腺增生的關(guān)系也值得深究。胰島素抵抗是2型糖尿病的主要發(fā)病機制之一，由此引發(fā)的高胰島素血癥可能對BPH有促進作用。Vikram等[4]進行的實驗中使用高脂飲食誘發(fā)大鼠胰島素抵抗及高胰島素血癥，通過比較發(fā)現(xiàn)，高脂飲食組大鼠前列腺體積明顯增大，且對α腎上腺素能受體激動劑的敏感度明顯升高。在進行吡格列酮治療后，前列腺體積較前縮小，這提示體內(nèi)高胰島素對BPH有促進作用。有趣的是，國外研究發(fā)現(xiàn)，在中老年的2型糖尿病男性患者體內(nèi)，隨著胰島素水平的升高，總睪酮和游離睪酮水平卻隨之降低[5]。因而目前關(guān)于高胰島素與BPH進展之間的關(guān)系尚未明確。

胰島素樣生長因子（insulin-like growth factor，IGF）是一種在分子結(jié)構(gòu)上與胰島素類似的多肽。國內(nèi)實驗將前列腺細胞中的IGF-1進行基因敲除處理后發(fā)現(xiàn)，細胞的增殖周期都停止在G0/G1期，細胞的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化過程也被抑制，同時促進了細胞的凋亡[6]。由于胰島素與IGF-1的結(jié)構(gòu)同源性，高胰島素血癥可能激活I(lǐng)GF后續(xù)的MAPK/AKT/cyclin D通路，進而促進前列腺細胞增殖分化。

1.3 肥胖

肥胖作為代謝綜合征的一種典型表現(xiàn)，同樣與BPH關(guān)系密切。對于兩者的關(guān)系也有學(xué)者進行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在肥胖小鼠的前列腺組織中可檢出更高水平的Toll樣受體9，而且前列腺肌肉收縮性增強。同時在肥胖小鼠前列腺組織中檢測出更高水平的高遷移率族蛋白B1，它作為一種損傷相關(guān)的分子模式激活體內(nèi)免疫應(yīng)答，參與前列腺的慢性炎癥過程[7]。這表明肥胖可能通過影響前列腺肌肉的收縮性及促進前列腺炎癥的發(fā)生來參與BPH的進展。

2 炎癥因素

慢性前列腺炎以及BPH作為中老年男性常見的前列腺疾病，兩者存在密不可分的聯(lián)系。前列腺癥狀的藥物治療研究數(shù)據(jù)顯示，在BPH患者的活檢標(biāo)本中，40%伴有慢性炎癥的浸潤，且這些患者血清中的前列腺特異性抗原（prostatic specific antigen，PSA）及前列腺體積均高于無炎癥患者[8]。

在前列腺組織浸潤的炎性細胞中，巨噬細胞是其中重要的一環(huán)，Yang等[9]的研究發(fā)現(xiàn)，在巨噬細胞與前列腺細胞共培養(yǎng)標(biāo)本中可觀察到更高的細胞增殖率及細胞集落形成，蛋白印跡分析還發(fā)現(xiàn)，細胞中抗凋亡蛋白Bcl升高，而促凋亡蛋白Bax水平降低，表明巨噬細胞可能通過抑制細胞凋亡的方式促進前列腺細胞增殖。

此外，T淋巴細胞在BPH進展中也有著重要作用。Yang等[10]的研究發(fā)現(xiàn)，BPH患者的前列腺上皮區(qū)可見大量CD8+T細胞浸潤，與此同時，T細胞浸潤區(qū)域的前列腺上皮細胞表達出更高水平的增殖細胞核抗原。這種促進作用可能與趨化因子CCL5等因子相關(guān)。Meng等[11]的研究同樣發(fā)現(xiàn)，BPH患者前列腺間質(zhì)增生程度、前列腺體積及血清PSA水平與T細胞浸潤的程度存在正相關(guān)關(guān)系，而與B細胞浸潤程度的相關(guān)性則不顯著。

另有研究提出BPH與轉(zhuǎn)化生長因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）相關(guān)。TGF-β1可能通過調(diào)節(jié)成纖維細胞等的生長以及炎癥因子的釋放來調(diào)節(jié)前列腺細胞的增生與分化。Funahashi等[12]研究者對此進行了動物實驗驗證，向小鼠前列腺注射福爾馬林誘發(fā)炎癥，與對照組相比，前列腺上皮細胞中雄激素受體（androgen receptor，AR）及雄激素相關(guān)應(yīng)答基因的表達水平明顯上升。同時發(fā)現(xiàn)實驗組前列腺間質(zhì)中TGF-β1的染色呈強陽性，因而推測前列腺無菌性炎癥引起的TGF-β1升高可能通過增強雄激素的作用來刺激前列腺增生。近期的國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，在TGF-β1作用下，lncRNA DIO3OS在BPH患者的前列腺組織中過量表達，通過上調(diào)結(jié)締組織生長因子及鋅指轉(zhuǎn)錄因子，刺激前列腺細胞的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化過程[13]。

3 激素

3.1 雄激素

雄激素是目前國內(nèi)外公認的BPH進展危險因素之一。臨床統(tǒng)計研究發(fā)現(xiàn)，人體內(nèi)雄激素水平與前列腺體積呈正相關(guān)[14]。睪酮在5α-還原酶的作用下轉(zhuǎn)換為對AR有更高親和力的雙氫睪酮（dihydrotestosterone，DHT），而高基線水平的DHT可能預(yù)示著高BPH的風(fēng)險[15]。除此之外，AR的作用也不可忽視。實驗發(fā)現(xiàn)，BPH組織與正常前列腺組織相比，AR表達水平升高（以AR-V4亞型為主）[16]。將AR基因敲除的小鼠前列腺基質(zhì)成纖維細胞與前列腺上皮細胞（BPH-1細胞）進行共培養(yǎng)后發(fā)現(xiàn)，BPH-1細胞增殖受到抑制，且組織內(nèi)多種生長因子也明顯減少[17]。

隨著年齡的增加，老年患者睪丸功能下降，分泌的睪酮也隨之減少，而BPH的進展卻與之相矛盾。國外1項臨床實驗對受試者進行“暫時性藥物去勢”后發(fā)現(xiàn)，盡管患者血清睪酮水平下降約94%，但前列腺細胞增殖程度及前列腺組織內(nèi)DHT含量無明顯下降[18]，可以推測在老年BPH患者體內(nèi)，盡管血清睪酮水平下降，但前列腺內(nèi)AR與DHT的結(jié)合達到飽和狀態(tài)。因而BPH進程并未因血清睪酮下降而停滯。

3.2 雌激素

動物實驗發(fā)現(xiàn)，成年小鼠在注射雌激素后出現(xiàn)前列腺上皮細胞增生等表現(xiàn)[19]。表明雌激素可能有促進前列腺細胞增殖的作用。國內(nèi)實驗在前列腺基質(zhì)細胞培養(yǎng)基中加入雌二醇，發(fā)現(xiàn)雌二醇明顯促進了原代細胞的增殖，而在加用雌激素受體阻滯劑后增殖作用被明顯抑制。此外，在加入雌激素培養(yǎng)的BPH細胞內(nèi)，CCR3/4、CD40L等炎癥因子水平升高，提示雌激素可能通過促進前列腺炎癥而導(dǎo)致前列腺增生疾病進展[20]。

4 不良生活習(xí)慣

4.1 吸煙

吸煙可能通過影響體內(nèi)睪酮的合成來促進BPH的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)在吸煙者體內(nèi)總睪酮及游離睪酮水平較非吸煙者更高[21]，進而使體內(nèi)DHT水平升高，促進BPH疾病的進展。同時與非吸煙者相比，吸煙BPH患者血清中檢出更高水平的丙二醛、白細胞介素-8等氧化損傷標(biāo)志物及炎癥因子[22]，進而可以推測，吸煙可能通過誘導(dǎo)前列腺慢性炎癥的產(chǎn)生來促進BPH的進展。

4.2 飲酒

研究發(fā)現(xiàn)，輕至中度飲酒（0.1～29 g/d）的BPH患者有更低的概率患上中重度LUTS，而大量飲酒者（≥30 g/d）中重度LUTS的發(fā)生率明顯升高?；颊週UTS的加重可能與體內(nèi)高密度脂蛋白水平上調(diào)相關(guān)[23]。通過上述研究可以推測，少量適度飲酒可能可以作為LUTS的保護素，而過量的飲酒則可能加重LUTS。目前飲酒對于前列腺增生疾病進展的影響尚無定論，仍需進一步研究。

5 遺傳因素

單核苷酸多態(tài)性在BPH的遺傳性研究中被多次強調(diào)。臨床BPH治療中常用5α-還原酶抑制劑阻礙睪酮轉(zhuǎn)換成更高活性的雙氫睪酮，研究發(fā)現(xiàn)SRD5A1及SRD5A2是體內(nèi)Ⅰ，Ⅱ型5α-還原酶的編碼基因，其中SRD5A1中rs6884552、rs3797177與IPSS評分相關(guān)，SRD5A2的rs523349、rs9332975與前列腺體積大小相關(guān)[24]。

綜上所述，BPH危險因素多種多樣。除了雄激素及高齡這兩種公認的首要危險因素之外，包括高血壓、糖尿病、肥胖在內(nèi)的代謝綜合征，前列腺慢性炎癥，體內(nèi)雌激素水平，吸煙飲酒等不良嗜好均與BPH的發(fā)生進展密切相關(guān)。