李 娜，張明珠，陳慶年，花慧蓮*

0 引言

妊娠期女性的特殊生理狀態(tài)使藥物治療反應性的個體差異更為顯著。另外，與藥物吸收、分布、代謝和排泄有關的功能蛋白或藥物靶點蛋白等的編碼基因變異對藥物治療的效果和安全性也可產生影響。藥物基因組學通過研究個體的遺傳變異對藥物反應性的影響，促進臨床個體化給藥及精準藥物治療的發(fā)展?？紤]到針對妊娠期人群開展的藥物基因組學研究對于特殊人群個體化精準治療的重要意義，本文主要介紹妊娠期女性的藥物代謝個體差異及妊娠期藥物基因組學的研究進展及其臨床意義。

1 妊娠期藥代動力學特點

妊娠期是女性生理狀態(tài)發(fā)生重大變化的時期，藥物的吸收、分布、代謝及排泄等體內過程具有很大的特殊性。

1.1 吸收 妊娠期間，孕激素持續(xù)增高，可使胃酸分泌減少，胃排空時間延長，胃腸道運動減慢，藥物滯留胃腸道時間變長，吸收變慢。

1.2 分布 妊娠期循環(huán)血容量不斷增加，到妊娠晚期增加25%～50%[1]，導致水溶性藥物表觀分布容積(Volume of distribution，Vd)增加；孕婦體液及脂肪的增加導致脂溶性藥物Vd增加。此外，孕婦血漿白蛋白濃度的降低使藥物的結合率下降，導致游離血藥濃度增加。因此，應注意高蛋白結合率的藥物。

1.3 排泄 妊娠期間，孕婦心輸出量增加會導致腎血流量增加；腎小管濾過率在妊娠早期迅速增加并在晚期達到峰值，維持至妊娠36周，隨后開始下降，于產后1個月恢復至孕前水平[2]。因此，妊娠期對于經腎排泄的藥物的清除率產生影響。

1.4 代謝 代謝過程有關酶系的編碼基因多態(tài)性是目前藥物基因組學的研究熱點。生理方面，妊娠期女性體內雌、孕激素水平的波動通過影響代謝酶活性和功能，導致機體對藥物的代謝發(fā)生不同程度的變化。肝臟的細胞色素P450 (Cytochrome P450，CYP)酶系對藥物的化學修飾和葡萄糖醛酸化是藥物的主要代謝途徑，并且不同代謝酶的活性在妊娠期間是動態(tài)變化的[3]。研究表明，當孕激素水平明顯升高時，肝臟的細胞色素P450酶系的活性增強，可使藥物的代謝速度加快[3]。此外，孕期雌激素水平的變化對藥物代謝的影響也不容忽視，例如：尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶(Uridine diphosphate-glucuronosyltransferase,UGT)1A4介導的葡萄糖醛酸化是拉莫三嗪代謝的主要途徑，雌激素是UGT1A4的誘導劑，妊娠期的高雌激素水平會降低拉莫三嗪血藥濃度[4-5]。有研究表明，使用含雌激素避孕藥的女性也會出現與妊娠期高雌激素狀態(tài)類似的拉莫三嗪體內過程變化[6-7]。孕酮是代謝酶UGT1A1的誘導劑，妊娠期孕酮水平的變化，也會通過類似機制影響UGT1A1對底物拉貝洛爾的代謝[8]。

肝臟的藥物代謝酶中CYP3A4的含量豐富、作用廣泛，臨床使用的已上市藥物中超過50%的藥物由CYP3A4代謝[9]。以妊娠期高血壓患者為對象的硝苯地平體內藥動學研究也證實了妊娠期間CYP3A4代謝活性增加，硝苯地平清除加快[10]。CYP2D6是另一種較為常見的肝臟代謝酶，參與約25%的已上市藥物的代謝，其中許多藥物在妊娠期較為常用[11-12]。CYP2D6代謝活性受妊娠影響較為顯著，其活性在妊娠中期開始增強，并持續(xù)上升到妊娠晚期[13-14]。有研究發(fā)現，CYP2D6基因多態(tài)性可以使妊娠對肝藥酶代謝活性的影響發(fā)生變化，CYP2D6強代謝型的妊娠期女性，CYP2D6對底物藥物的代謝活性顯著增加，而弱代謝型的女性，CYP2D6對底物的活性較低[15]。

研究發(fā)現，CYP1A2和CYP2C19在妊娠期活性降低，其中CYP1A2是精神類藥物、平喘藥物以及咖啡因的重要代謝酶[14,16-17]。與未懷孕或產后狀態(tài)相比，妊娠晚期的女性對咖啡因的代謝清除能力降低了65%[18]。妊娠期的生理變化顯著抑制CYP2C19的代謝活性，進而影響CYP2C19的重要底物(如奧美拉唑等質子泵抑制劑)的消除[17]。

CYP450酶系的編碼基因中存在著大量的遺傳變異，這是影響藥物反應性的個體差異的重要因素，并可能導致藥物相關不良事件。藥物基因組學的研究成果結合現代基因檢測技術使得CYP450酶系變異的影響具有一定的可預測性。根據妊娠患者的特點，開展藥物基因組信息調研和檢測，并將基因檢測結果應用于治療方案制定、調整、監(jiān)護等臨床實踐是個體化給藥的重要目標。

2 妊娠期藥物使用情況

妊娠期用藥率高達96.65%[19]，不同時期的用藥特點也各不相同，其中以孕中期藥物使用數量及使用率最高。隨著孕周增加，為適應胎兒的生長發(fā)育，妊娠期母體發(fā)生變化，如妊娠早期出現抑郁、失眠、消化系統(tǒng)癥狀，孕中期始發(fā)妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、缺鐵性貧血等[20-21]，妊娠中、晚期使用藥物相似[22]。

一項系統(tǒng)評價顯示，妊娠期各類藥物使用比例由高到低的排名為：血液及造血系統(tǒng)藥物、消化和代謝系統(tǒng)藥物、抗感染藥物、泌尿生殖系統(tǒng)及性激素、皮膚病藥物、神經系統(tǒng)藥物、除性激素和胰島素外的全身激素制劑、呼吸系統(tǒng)藥物和心血管系統(tǒng)藥物[22]。妊娠不同時期，消化和代謝系統(tǒng)藥物使用率均在前3位，且均有中成藥使用[22-23]。

3 妊娠期使用藥物危險分級情況

1979年美國食品藥品監(jiān)督管理局 (FDA) 根據藥物對胎兒的危害將其分為5個級別。A 級：藥物的臨床數據未顯示對胎兒有危害；B級：藥物對動物胎仔沒有危害，或對動物胎仔有而對人類胎兒沒有發(fā)現影響；C級：藥物對胎兒有不良影響，應謹慎使用；D級：藥物對胎兒有風險或懷疑藥物對胎兒有危害，應權衡利弊；X級：孕婦禁用的藥物[24]。這一分級標準目前仍被我國廣泛參考。

妊娠期使用A、B類藥物較為安全，約有60%的孕婦孕期使用了A、B類藥物，說明妊娠前3個月，醫(yī)生仍會盡量選用臨床驗證多年無致畸作用的A、B類藥物[25]。近65%～70%的藥物處于指導意義不明的C類[24]，31%的孕婦妊娠期間使用過C類藥物[22]，而C類藥物可能是A、B、D、X類中的任何一種[26]，D類藥物占4.56%，X級藥物占3.25%[22]。所以，雖然多數妊娠期用藥是安全的，但由于有些藥物無可替代，或不能突然停止服用等原因，妊娠期婦女對于C、D、X類藥物需求仍較大。對于這些風險高的藥物，更應多加關注，從而提高用藥安全。如降壓藥依那普利、阿替洛爾等，抗抑郁藥物去甲替林、阿米替林等。

4 妊娠期常用藥物的藥物基因組學研究

4.1 止吐藥 消化和代謝系統(tǒng)藥物妊娠各期使用率均在50%以上[26]，因孕期易出現嘔吐、惡心等反應，所以妊娠早期止吐藥使用比例較高。昂丹司瓊是高選擇性5-HT3受體阻斷劑，通過阻斷中樞神經系統(tǒng)化學感受區(qū)和上消化道傳入迷走神經上的5-HT3受體，達到中樞和外周的雙重止吐作用[27]。昂丹司瓊通常由CYP3A4、CYP1A2和CYP2D6代謝消除，臨床實踐中可用于妊娠劇吐。有研究表明，昂丹司瓊對于CYP2D6強代謝型的妊娠婦女療效降低，建議對于CYP2D6強代謝型的妊娠婦女換用其他類型藥物[27-28]。也有研究得出了不同的結論，昂丹司瓊的藥代動力學參數在CYP2D6不同代謝型的患者之間沒有差異，原因在于CYP2D6在昂丹司瓊的代謝中只起次要作用[29]。

甲氧氯普胺為多巴胺受體拮抗藥，可以阻斷中樞神經系統(tǒng)化學受體觸發(fā)帶的多巴胺2型受體，發(fā)揮中樞止吐作用，甲氧氯普胺也可用于妊娠劇吐。甲氧氯普胺作為CYP2D6的底物，有研究表明，CYP2D6弱代謝的妊娠女性，甲氧氯普胺的清除速度較慢，發(fā)生藥物不良反應的風險增加[30]。

4.2 降壓藥 高血壓是妊娠中晚期較為常見的疾病，心血管系統(tǒng)用藥在孕中晚期使用率約為3%～6%[23]，原因可能是妊娠晚期血壓升高，心臟負荷增加，使用量增加。美托洛爾是一種常用的降壓藥，主要由CYP2D6代謝消除。CYP2D6代謝活性受妊娠影響較為顯著，其活性在妊娠中期開始增強，并持續(xù)上升到妊娠晚期[13-14]。妊娠期間CYP2D6對美托洛爾清除率增加，美托洛爾濃度降低，使妊娠期高血壓患者的降壓療效不佳[31]。藥物基因組學研究發(fā)現，CYP2D6強代謝型的患者美托洛爾濃度和療效降低較為顯著，而CYP2D6弱代謝型患者的美托洛爾濃度較高，降低了藥物對心臟的選擇性并增加毒副作用的發(fā)生[29]。CYP2D6基因可能與拉貝洛爾治療子癇早期發(fā)作的療效有關[32]。妊娠期間CYP2D6導致拉貝洛爾代謝障礙，無法轉化為活性形式，也會影響降壓效果[33]?？蓸范ê推蛰谅鍫栆灿蒀YP2D6代謝，在妊娠期間其血藥濃度和療效也呈現出顯著的個體差異[31,34]。

4.3 抗抑郁藥 我國大約7%～20%的妊娠期婦女會發(fā)生抑郁[34]，大多數抗抑郁藥物妊娠分級為C級及以下。神經系統(tǒng)藥物妊娠期間使用率為0.05%，這可能與妊娠早期孕婦無法適應生理變化導致抑郁和失眠有關。O′Leary等[35]研究了妊娠女性服用帕羅西汀后血藥濃度水平與CYP2D6基因型的關系，發(fā)現隨著妊娠階段的推移，CYP2D6強代謝型患者帕羅西汀的濃度逐漸降低，CYP2D6中間代謝型或弱代謝型患者的帕羅西汀濃度逐漸增加，并且PK/PD方面表現為低濃度的帕羅西汀與更頻繁的抑郁癥狀發(fā)作相關。因此，在妊娠期間根據個體的基因型進行個體化治療方案設計是必要的。氟西汀通過N-去甲基化代謝為諾氟西汀，諾氟西汀也具有藥理活性[36-37]。治療劑量的氟西汀在妊娠期間也表現出CYP2D6依賴性的血藥濃度變化，每天服用20～40 mg氟西汀的女性在妊娠后氟西汀和諾氟西汀的濃度均下降，抑郁癥狀復發(fā)頻率增加[36]。

西酞普蘭主要由CYP2C19代謝，研究表明，CYP2C19中間代謝型或弱代謝型的藥物清除率降低，建議臨床實踐中應降低起始治療劑量為50%[38]。阿米替林是一種三環(huán)類抗抑郁藥，由CYP2C19代謝為活性代謝產物去甲替林，CYP2C19的活性可能影響臨床療效和耐受性。CYP2C19強代謝型的妊娠期女性，阿米替林治療效應減弱，應考慮其他替代藥物[38]。對于CYP2C19弱代謝型的妊娠期女性，建議臨床實踐中應考慮換用其他藥物替代阿米替林，或考慮減少起始劑量為50%并監(jiān)測藥物濃度[39]。此外，氯丙嗪、多塞平、丙咪嗪和三苯丙胺在內的其他三環(huán)類抗抑郁藥物也需要考慮到妊娠期間的體內清除率可能受CYP2D6遺傳多態(tài)性的影響[38]。

5 妊娠期藥物基因組學研究的臨床意義

妊娠期間藥物治療的普遍性和安全用藥的重要性，使得應用藥物基因組學信息進行個體化給藥、提高藥物治療的科學性變得更為迫切。有報道，除維生素制劑外，約80%的女性在妊娠早期服用至少1種處方藥物或非處方藥物，近30%的婦女在妊娠早期服用4種或4種以上處方藥物或非處方藥物[39]。對于C、D、X級這些風險高的藥物，更應多加關注，從而提高用藥安全。妊娠期間常用的藥物中有部分藥品的FDA藥品說明書中標注了藥物基因組學信息，提醒臨床實踐中注意潛在的藥物治療風險或建議用藥前進行基因檢測。藥師應掌握并運用藥物基因組學信息，幫助臨床醫(yī)生最大限度地提高療效和降低不良事件的可能性。以妊娠期女性這一特殊人群開展的藥物基因組學研究，是擴展藥物基因組學知識庫，制定個體化治療指南的基礎，對于實現基因檢測結果向臨床決策轉化意義重大。

6 結語

藥物基因組學是一門新興學科，利用基因檢測技術和相關臨床證據開展精準醫(yī)療對于提高藥物治療效果、減少不良反應至關重要。目前，藥物基因組學研究廣泛開展，但妊娠期女性仍然是一個特殊的群體，可以支持臨床實踐的藥物基因組學臨床證據十分有限。藥物代謝相關基因的遺傳變異影響藥物療效和不良反應較為廣泛，但研究結果在臨床實踐中的應用不足。應重視妊娠期患者的精準治療，積極推動妊娠期藥代動力學和藥物基因組學相關研究，提高孕期藥物治療的科學性，降低與藥物有關的母體、胎兒和嬰兒不良事件的發(fā)生率。