張青霞，董月鑫

0 引言

感染(尤其是上呼吸道和肺部感染)是心衰常見誘因之一[1]，而頭孢曲松是成人社區(qū)獲得性肺炎住院患者推薦的治療藥物[2]。頭孢曲松屬于第三代頭孢菌素類抗菌藥物，頭孢菌素類藥物導(dǎo)致肝功能異常并不常見，但是胃腸外給予頭孢曲松導(dǎo)致膽汁淤積的發(fā)生率為3%～46%，膽汁淤積常不伴有血清酶及膽紅素的升高[3]。頭孢曲松是靜脈用頭孢類藥物膽汁排泄率最大的藥物，膽汁排泄率為200%～500%[4]，而慢性心衰患者可以導(dǎo)致肝臟充血[5]和肝淤血[6],可能會(huì)減慢頭孢曲松的膽汁排泄，從而加重頭孢曲松的肝臟不良反應(yīng)。筆者參與了1例心衰患者因?yàn)楹喜⒎尾扛腥眷o脈使用頭孢曲松引起藥源性嚴(yán)重肝功能異常的識(shí)別、治療及監(jiān)護(hù)，通過分析不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素、發(fā)生機(jī)制以及防治措施，為臨床合并感染的心衰患者合理選用抗菌藥物提供參考依據(jù)。

1 病例資料

患者，男，68歲，既往因?yàn)榘昴ば孕呐K病反復(fù)心衰住院，本次因“肺炎、心力衰竭、喘憋”于2020年10月24日入我院急診留觀，治療前肝功能指標(biāo)(10月24日)：ALT 35 U/L (5～40 U/L)，AST 30 U/L (8～40 U/L)，TBIL 32.9 μmol/L (3.42～23.34 μmol/L)、DBIL 12.54 μmol/L (0～8.24 μmol/L)、IBIL 20.36 μmol/L (3.42～15.1 μmol/L)；入院后給予注射用頭孢曲松鈉(商品名：羅氏芬) 2 g，qd，ivgtt抗感染治療，托拉塞米注射液20 mg，qd，iv改善心功能；10月28日復(fù)查肝功能指標(biāo)：ALT 84 U/L，AST 69 U/L，總膽紅素19.33 μmol/L，直接膽紅素7.36 μmol/L，間接膽紅素11.97 μmol/L；10月29日血常規(guī)、PCT (0.02 ng/ml，0～0.5 ng/ml)、CRP (2.25 mg/L，1.0～8.0 mg/L)和血沉等炎癥指標(biāo)均正常，患者心功能明顯好轉(zhuǎn)而出院。

2020年11月7日,患者因“心力衰竭、肺部感染”入院心臟監(jiān)護(hù)室，T 36.5 ℃，P 96次/min，R 20次/min，BP 100/58 mmHg，雙肺呼吸音粗，雙肺底可聞及濕啰音，未聞及胸膜摩擦音。心律齊，主動(dòng)脈瓣聽診區(qū)可聞及收縮期噴射樣雜音，二尖瓣聽診區(qū)可聞及收縮期吹風(fēng)樣雜音，未聞及心包摩擦音。腹軟，無壓痛、反跳痛及肌緊張，雙下肢中度水腫。心電圖：竇性心律，V1-V3導(dǎo)聯(lián)ST段抬高0.1～0.2 mv，V6導(dǎo)聯(lián)T波倒置。CK-MB 39.7 ng/ml，cTnI 0.175 ng/ml，NT-proBNP>30 000 pg/ml。入院診斷：鈣化性心臟瓣膜病，重度主動(dòng)脈瓣狹窄，心力衰竭，心功能Ⅳ級(jí)，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病，陳舊性心肌梗死，肺部感染。否認(rèn)藥物、食物過敏史，有吸煙史50年，有飲酒史。

2 主要治療經(jīng)過

2020年11月7日入院后，完善相關(guān)檢查，給予注射用頭孢曲松鈉(商品名：羅氏芬)2 g qd靜脈滴注抗感染治療，呋塞米注射液泵入、美托洛爾6.25 mg bid、螺內(nèi)酯20 mg qd、阿司匹林腸溶片100 mg qd和氯吡格雷75 mg qd等抗心衰治療，氨茶堿0.25 g以5%葡萄糖注射液100 ml泵入擴(kuò)張支氣管。當(dāng)日肝功能：ALT 760 U/L，AST 583 U/L，總膽紅素28.8 μmol/L，直接膽紅素14.74 μmol/L，間接膽紅素14.74 μmol/L；11月11日復(fù)查肝功能：ALT 1 078 U/L，AST 475 U/L，總膽紅素39.64 μmol/L，直接膽紅素18.74 μmol/L，間接膽紅素20.9 μmol/L。于當(dāng)日開始服用葡醛內(nèi)酯100 mg tid保肝治療，患者心衰癥狀及感染癥狀明顯好轉(zhuǎn)。11月12日臨床醫(yī)生咨詢臨床藥師：患者臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)而肝功能持續(xù)升高是否與藥物相關(guān)。臨床藥師對(duì)患者治療方案和用藥前后肝功能變化、感染及心衰控制情況進(jìn)行詳細(xì)評(píng)估，并查閱相關(guān)文獻(xiàn)，最終判斷患者肝功能異常與頭孢曲松相關(guān)，建議停頭孢曲松，醫(yī)生接受建議停用頭孢曲松。11月13日醫(yī)生停用頭孢曲松，加用注射用還原性谷胱甘肽1.8 g qd保肝治療，同時(shí)加用哌拉西林他唑巴坦4.5 g q12h抗感染治療。停頭孢曲松后肝功能逐漸恢復(fù)。11月16日：ALT 344 U/L，AST 64 U/L，總膽紅素31.48 μmol/L，直接膽紅素 14.1 μmol/L，間接膽紅素17.38 μmol/L。11月18日：ALT 209 U/L，AST 55 U/L，總膽紅素27.57 μmol/L，直接膽紅素11.81 μmol/L，間接膽紅素15.76 μmol/L。

11月18日患者因個(gè)人原因出院。出院帶藥螺內(nèi)酯20 mg qd口服，呋塞米20 mg qd口服、碳酸氫鈉1 g tid口服，美托洛爾6.25 mg bid口服，蘭索拉唑30 mg qd口服，葡醛內(nèi)酯100 mg tid口服，阿司匹林腸溶片100 mg qd口服，氯吡格雷75 mg qd口服。

出院后，臨床藥師繼續(xù)跟蹤回訪患者肝功能恢復(fù)情況：11月28日患者再次急性心衰發(fā)作入住急診，ALT 50 U/L，AST 61 U/L，總膽紅素29.51 μmol/L，直接膽紅素12.65 μmol/L，間接膽紅素12.86 μmol/L，給予哌拉西林舒巴坦5 g q8h抗感染、托拉塞米利尿等治療；12月2日復(fù)查：ALT 31 U/L，AST 28 U/L，總膽紅素34.27 μmol/L，直接膽紅素15.3 μmol/L，間接膽紅素18.97 μmol/L，患者肝功能指標(biāo)基本恢復(fù)正常。

3 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.1 藥品不良反應(yīng)的識(shí)別與關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià) 臨床藥師對(duì)患者治療方案和用藥前后肝功能變化、感染及心衰控制情況進(jìn)行詳細(xì)評(píng)估，并查閱相關(guān)文獻(xiàn)，最終判斷患者肝功能異常與頭孢曲松相關(guān)。根據(jù)《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測管理辦法(2011)》[7]中的藥品不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，該患者肝功能損害與頭孢曲松的關(guān)聯(lián)性為可能，具體依據(jù)如下：①有合理的時(shí)間關(guān)系，使用頭孢曲松前患者的肝酶正常，膽紅素略有升高，可能與患者為慢性心衰有關(guān)。②肝功能異常是頭孢曲松已知的不良反應(yīng)：UpToDate 臨床顧問(基于循證醫(yī)學(xué)的臨床決策支持系統(tǒng))頭孢曲松藥物信息[8]里指出，頭孢曲松引起血清轉(zhuǎn)氨酶升高的概率約3%，而第3版《藥物不良反應(yīng)》指出，使用頭孢曲松的患者中，有15%可發(fā)生血清轉(zhuǎn)氨酶或堿性磷酸酶升高[9]。③停藥后反應(yīng)消失，停用頭孢曲松后，患者肝功能逐漸恢復(fù)。④沒有再次用藥。⑤不能完全排除疾病的影響，雖然患者急性心衰發(fā)作時(shí)入院肝酶不高，但是患者膽汁略有升高，頭孢曲松是靜脈用頭孢類藥物膽汁排泄率最高的藥物，膽汁排泄率為200%～500%[4]，不能完全排除心衰對(duì)患者頭孢曲松代謝的影響。根據(jù)美國國立常見不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)5.0版[10]：不良反應(yīng)分為1～5級(jí)，其中3～5級(jí)屬于嚴(yán)重不良反應(yīng)。本例患者轉(zhuǎn)氨酶最高值是正常值上限的27倍，而轉(zhuǎn)氨酶升高大于正常值上限20倍就屬于4級(jí)不良反應(yīng)[10]。4級(jí)不良反應(yīng)危及生命，需要緊急治療。故本例患者使用頭孢曲松引起肝功能異常屬于嚴(yán)重的肝功能異常，關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為可能。

3.2 心衰促發(fā)頭孢曲松誘發(fā)肝功能異常的機(jī)制 心衰患者由于心排血量減少及體循環(huán)淤血使肝細(xì)胞缺氧缺血，從而導(dǎo)致肝細(xì)胞膜通透性增加，線粒體呼吸功能降低，使ATP生成減少，鈉/鉀泵不能充分運(yùn)轉(zhuǎn)，造成肝細(xì)胞水腫、肝細(xì)胞能量代謝障礙、溶酶體腫脹破裂及溶酶體酶釋放,導(dǎo)致肝細(xì)胞溶解、壞死等，臨床表現(xiàn)為肝酶、膽紅素等代謝障礙等[11]，常見特征是膽汁淤積性損害[12]。對(duì)于頭孢曲松治療期間膽道淤積形成的機(jī)制可能與頭孢曲松結(jié)合鈣的傾向相關(guān)，該藥會(huì)在膽囊中形成不溶性晶體，導(dǎo)致膽道淤積，引發(fā)藥物性肝損傷。該機(jī)制在動(dòng)物模型中已得到證實(shí)[13]。該患者入院時(shí)TBIL 32.9 μmol/L，DBIL 12.54 μmol/L，IBIL 20.36 μmol/L，考慮存在因心衰導(dǎo)致的膽汁淤積，可能會(huì)因疾病而減慢頭孢曲松的膽汁排泄，從而增加頭孢曲松引發(fā)肝臟不良反應(yīng)發(fā)生的可能性。

3.3 藥物性肝損傷治療策略及保肝藥物的選擇 對(duì)于藥物性肝損傷的患者，首先應(yīng)及時(shí)停用可疑藥物，充分權(quán)衡停藥引起原發(fā)病進(jìn)展和繼續(xù)用藥導(dǎo)致肝損傷加重的風(fēng)險(xiǎn)，并且選用適當(dāng)?shù)乃幬镏委焄14]。該患者轉(zhuǎn)氨酶升高，綜合評(píng)估考慮與頭孢曲松相關(guān)，故停用頭孢曲松。因患者肺部感染未完全好轉(zhuǎn)，故選擇可用于社區(qū)獲得性肺炎并且膽汁排泄率小于頭孢曲松的哌拉西林他唑巴坦繼續(xù)抗感染治療[4]。

葡醛內(nèi)酯在機(jī)體內(nèi)可與有毒物質(zhì)結(jié)合，形成低毒或者無毒結(jié)合物由尿排出，有保護(hù)肝功能及解毒的作用。還原型谷胱甘肽在體內(nèi)起氧化還原反應(yīng)，激活巰基酶，解毒并參與體內(nèi)多種生化代謝反應(yīng)，穩(wěn)定肝細(xì)胞膜，保護(hù)肝功能。兩者有協(xié)同作用，療效優(yōu)于單藥治療，可縮短療程[15]。

4 小結(jié)

心衰患者普遍存在肝功能損害，因此在制訂治療方案時(shí)，應(yīng)予以充分的評(píng)價(jià)和重視。對(duì)于心衰合并肺部感染的患者，使用頭孢曲松引起肝臟損害的可能性要高于單純肺部感染的患者。由于心衰可能會(huì)導(dǎo)致肝淤血，而頭孢曲松膽汁排泄率高且具有引起轉(zhuǎn)氨酶升高的不良反應(yīng)。因此，針對(duì)由頭孢曲松引起的藥物性肝損傷提出了相關(guān)的建議。在應(yīng)用頭孢曲松鈉前及過程中，應(yīng)定期監(jiān)測肝功能，一旦發(fā)生異常，立即停疑似藥物，予以對(duì)癥支持治療，或者可以選擇不經(jīng)膽汁排泄或者排泄率低的藥物。在選擇護(hù)肝藥時(shí)，還需結(jié)合患者特點(diǎn)，選擇最佳方案。在治療過程中應(yīng)充分應(yīng)用專業(yè)知識(shí)，對(duì)于患者在治療過程中出現(xiàn)的藥學(xué)相關(guān)問題，提出合理的建議，為患者提供專業(yè)的藥學(xué)監(jiān)護(hù)。