王嬌嬌，段朝霞

0 引言

多發(fā)性骨髓瘤(Multiply myeloma，MM)是骨髓中漿細(xì)胞的惡性增殖性疾病[1]。全球每年約10萬患者死于該病[2]，2020年，僅美國就有1.28萬人死于MM，約占所有癌癥死亡率的2.1%[3]。臨床上常用 “CRAB”來概括MM的癥狀，即高鈣血癥(C)，腎功能損害(R)，貧血(A)，骨病(B)[4]。近10年，隨著對MM生物活性的不斷研究以及各種新藥的不斷上市，骨髓瘤患者預(yù)后明顯改善，但很多患者仍然會面臨復(fù)發(fā)，成為復(fù)發(fā)/難治多發(fā)性骨髓瘤(Relapsed/refractory multiply myeloma，RRMM)。目前，針對RRMM的治療有許多藥物，選擇一個合適的治療決策對患者尤為重要，本文就RRMM免疫靶向治療新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 蛋白酶體抑制劑

泛素蛋白酶體系統(tǒng)是真核細(xì)胞內(nèi)降解錯誤、調(diào)節(jié)蛋白的主要途徑[5]。蛋白酶體抑制劑(Proteasome inhibitor，PI)通過抑制上述系統(tǒng)，導(dǎo)致體內(nèi)錯誤折疊蛋白質(zhì)積累，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[6]。

RRMM老年患者居多，使用硼替佐米等靜脈注射藥物需反復(fù)住院，而伊沙佐米為口服制劑，使用方便。TOURMALINE的III期臨床試驗中納入722例既往接受過1～3線治療的RRMM患者，比較IRd(伊沙佐米4 mg，d1、d8、d15；來那度胺25 mg，d1～21；地塞米松40 mg，d1、d8、d15、d22)和Rd方案的治療效果，結(jié)果顯示，IRd組中位無進(jìn)展生存期(Median progression free survival,mPFS)較Rd延長(20.6個月vs.14.7個月)，客觀緩解率(Overall response rate,ORR)分別為78%和75.5%，非常好的部分緩解率(Very good partial response,VGPR)分別為48%和39%，完全緩解(Complete response,CR)為11.7%和6.6%，亞組顯示，IRd方案也可使高危染色體MM從中獲益[7]。雖然在ORR、VGPR、CR上患者獲益頗淺，但明顯改善了mPFS，值得臨床進(jìn)一步推廣。Hou等[8]的一項多中心、回顧性研究納入115例RRMM，結(jié)果顯示，IRd組的mPFS為27.6個月，總有效率 (OSS)為74%，VGPR為35%，CR為16%，可見IRd方案在真實世界中也有顯著療效。

馬利佐米是一種正在研究的蛋白酶體抑制劑。I期臨床試驗(NPI-0052-107)研究納入38例RRMM患者，采用馬利佐米、泊馬度胺、低劑量地塞米松治療，結(jié)果顯示，ORR為53%[9]。與上述伊沙佐米相比，馬利佐米的ORR較之明顯減少，究其原因，該研究中的RRMM患者既往接受1～10線治療，而伊沙佐米為既往1～3線治療的患者。

2 免疫調(diào)節(jié)劑

免疫調(diào)節(jié)劑通過免疫調(diào)節(jié)、調(diào)節(jié)骨髓造血微環(huán)境、直接抗腫瘤活性、抗血管生成等發(fā)揮作用。

泊馬度胺作為第3代免疫調(diào)節(jié)劑，雖然在結(jié)構(gòu)上與沙利度胺以及來那度胺極其相似，但泊馬度胺有更強(qiáng)的抗MM活性。MM-003試驗納入455例RRMM患者，隨機(jī)分為泊馬度胺聯(lián)合低劑量地塞米松(POM+LoDEX)組(地塞米松40 mg/周)與泊馬度胺聯(lián)合高劑量地塞米松組(地塞米松40 mg，d1-d4、d9-12、d17-20)，兩組PFS分別為4.0個月和1.9個月，OSS明顯升高(32%vs.11%)，中位OS分別為13.1、8.1個月[10]。表明POM+LoDEX應(yīng)被視為泊馬度胺雙藥聯(lián)合的標(biāo)準(zhǔn)方案。另在IFM 2009-02研究中顯示，使用POM+LoDEX使含有del17P與t(4;14)的RRMM患者的中位疾病進(jìn)展時間分別達(dá)到8個月和3個月，提示含有不良遺傳學(xué)表型del17P的患者可在POM+LoDEX中受益[11]。在泊馬度胺的一項Ⅲ期隨機(jī)對照試驗中，納入559例RRMM患者，實驗組278例使用泊馬度胺、硼替佐米、地塞米松，對照組270例使用硼替佐米、地塞米松，中位隨訪15.9個月，mPFS較對照組顯著延長(11.2個月vs.7.1個月)，但是實驗組感染發(fā)生率明顯增加(31%vs.18%)[12]。綜上，泊馬度胺作為一種口服制劑，能顯著改善患者mPFS，且高危遺傳學(xué)表型者仍然能從中受益，提示在臨床工作中對含有del17P且經(jīng)濟(jì)情況允許的患者可使用該藥。

3 單克隆抗體

達(dá)雷妥尤單抗是一種人源化的抗CD38的免疫球蛋白，CD38是一種細(xì)胞表面蛋白，是胞內(nèi)Ca2+信號通道的調(diào)節(jié)因子，調(diào)控細(xì)胞的凋亡、存活和增殖，達(dá)雷妥尤單抗通過抗CD38發(fā)揮抗腫瘤作用[13]。POLLUX納入569例RRMM患者，比較DRd方案(達(dá)雷妥單抗、來那度胺、地塞米松)與Rd方案(來那度胺、地塞米松)，中位隨訪44.3個月后，DRd方案較Rd方案明顯延長了患者PFS(中位數(shù)： 44.5個月vs.17.5個月)，升高ORR(92.9%vs.76.4%)、CR(56.6%vs.23.2%)[13]。CASTOR多中心隨機(jī)III期研究，比較DVd(達(dá)雷妥昔單抗、硼替佐米、地塞米松)方案與Vd方案，中位隨訪19.4個月，兩組PFS分別為16.7、7.1個月，提高了ORR(83.8%vs.63.2%)[14]。Chari等[15]在Pd(泊馬度胺、地塞米松)方案中加入達(dá)雷妥尤單抗，結(jié)果顯示，ORR為60%，mPFS為8.8個月，mOS為17.5個月。綜上，達(dá)雷妥尤單抗和來那度胺、地塞米松可使患者在PFS、ORR、CR獲益更多，但由于納入患者的差別，實際臨床療效有待進(jìn)一步觀察。

埃羅妥珠單抗是作用于CSI的抗體，CS1(又名CD319、CRACC及SLAMF7)為細(xì)胞表面糖蛋白CD2子集1，在原發(fā)腫瘤組織、健康組織中不表達(dá)，在NK細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞上表達(dá)，但在MM細(xì)胞過表達(dá)[15-19]，另有研究表明，CS1可促進(jìn)MM細(xì)胞在腫瘤中的活躍[18]，這使得CS1成為治療MM的有效靶點，既可以殺傷腫瘤細(xì)胞，又不損傷正常組織細(xì)胞。Lonial等[20]的一項III期臨床試驗納入646例RRMM患者，比較elo-Ld(埃羅妥珠單抗、來那度胺、地塞米松)方案與Ld方案，結(jié)果顯示，兩組ORR分別為79%和66%，mPFS分別為19.4、14.9個月；亞組分析表明，年齡≥65歲以及-17p伴t(4;14)中位PFS較對照組延長，表明埃羅妥珠單抗不僅可以降低RRMM進(jìn)展和死亡，還可使不良遺傳學(xué)表型的患者從中受益。

Isatuximab是一種針對CD38的單克隆抗體，主要通過直接誘導(dǎo)細(xì)胞程序性死亡發(fā)揮作用。在IKEMA研究中納入302名既往接受過1～3線治療的RRMM患者，其中90%暴露于硼替佐米，78%暴露于來那度胺，24%含有高危細(xì)胞遺傳學(xué)異常，分為Isa-KD組(Isatuximab、卡非佐米、地塞米松)與KD組(卡非佐米、地塞米松)，中位隨訪20.7個月，Isa-KD組mPFS未達(dá)到，KD為17.5個月，ORR分別為86.6%和82.9%，VGPR分別為72.6%和52.1%[21]。結(jié)果顯示，Isa-KD方案可使既往暴露于硼替佐米、來那度胺及具有高危遺傳學(xué)異常的患者獲益。

MOR202是一種新型的人源化的CD38單克隆抗體。一項針對該藥的I/II期臨床試驗納入91例,RRMM患者，分為MOR202的單藥治療：MOR202 q1w組(每周輸注1次藥物)4例，MOR202 q2w組(每周輸注2次藥物)31例，MOR202+地塞米松18例，MOR202+地塞米松+泊馬度胺21例，MOR202+地塞米松+來那度胺17例，結(jié)果顯示，單藥治療組中沒有患者獲得部分緩解或更好的緩解，兩組分別有75%和19%患者疾病穩(wěn)定[22]。聯(lián)合治療組中，MOR202+地塞米松組的ORR 為28%，MOR202+地塞米松+泊馬度胺組的ORR為48%，MOR202+地塞米松+來那度胺組的ORR為65%[22]。表明MOR202聯(lián)合治療方案優(yōu)于單藥治療，且與地塞米松+來那度胺聯(lián)合可獲得更好緩解。

4 抗體偶聯(lián)藥物

抗體偶聯(lián)藥物(Antibody-drug conjugate,ADC)是一類由單克隆抗體及細(xì)胞毒性藥物連接的免疫偶聯(lián)物，結(jié)合了單克隆抗體的靶向能力和細(xì)胞毒藥物的抗癌能力。Belantamab mafodotin是一種新型的人源化的抗B細(xì)胞成熟抗原(B cell maturation antigen,BCMA)藥物，通過一種非裂解連接子偶聯(lián)BCMA單抗與細(xì)胞毒藥物一甲基澳瑞他汀F(Monomethylauristatin F,MMAF)。2020年7月14日被FDA批準(zhǔn)上市，DREAMM-2研究中，97例患者使用2.5 mg/kg劑量，99例患者采用3.4 mg/kg劑量治療。研究顯示，2.5 mg/kg組的mPFS為2.9個月，3.4 mg/kg組的mPFS為4.9個月，mOS未達(dá)到[23]。

5 嵌合抗體T細(xì)胞療法

嵌合抗體T細(xì)胞療法(Chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy,CAR)是一種人工結(jié)合蛋白，由抗原識別結(jié)構(gòu)域與T細(xì)胞合成結(jié)構(gòu)域融合而成[24]，CAR-T是一種免疫療法，利用轉(zhuǎn)基因效應(yīng)T細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤作用，方法為通過從人體外周血獲取單個核細(xì)胞，從中分離出T細(xì)胞，然后在T細(xì)胞刺激劑的作用下培養(yǎng)T細(xì)胞，到達(dá)一定數(shù)量后通過載體將CAR基因?qū)隩細(xì)胞，然后回輸回患者體內(nèi)發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)[25]。細(xì)胞可以特異性識別靶抗原[26],靶抗原的選擇是決定治療成敗的關(guān)鍵因素之一，因為CAR-T可以破壞任何可以表達(dá)靶抗原的細(xì)胞，所以這種靶抗原需在正常組織中基本不存在[27]，而且在惡性腫瘤中均勻表達(dá)[28]，否則會導(dǎo)致低蛋白血癥、粒細(xì)胞缺乏、肝功能異常等一系列并發(fā)癥[27]。目前常用的靶抗原有CD19、CD38、CD138、BCMB。其中BCMB-CAR-T細(xì)胞應(yīng)用最廣泛、療效最突出。BCMB是腫瘤壞死因子受體超家族的一員，高表達(dá)于漿細(xì)胞、骨髓瘤細(xì)胞及成熟B細(xì)胞中，是RRMM免疫治療的理想靶點[29]。

BB2121是一種由慢病毒載體構(gòu)建的二代BCMA-CAR-T，一項關(guān)于BCMA的I期臨床試驗納入36例RRMM患者，其中3例患者因為疾病進(jìn)展而終止該試驗，結(jié)果顯示，總有效率(ORR)為85%，嚴(yán)格的完全緩解率(sCR)為36%，CR為9%，VGPR為27%，PR為12%[30]。

CT053是一種人源化的BCMA-CAR-T細(xì)胞，一項關(guān)于CT053的研究納入16例RRMM患者，其中13例可行早期臨床反應(yīng)初步評估，結(jié)果顯示，ORR為100%，VGPR為46%，PR為31%，CR為15%[31]。2017年9月10日進(jìn)行的針對CT053的一項III期臨床試驗納入24例RRMM患者，截止2020年6月30日，9例患者完成了2年隨訪，結(jié)果顯示，中位緩解時間(DOR)為21.8個月，ORR為87.5%，mPFS為21.8個月，6個月和12個月，PFS為87%和60.9%，其余13例患者因疾病進(jìn)展停藥，2例因其他抗癌治療停藥，不良生物學(xué)反應(yīng)包括血液學(xué)毒性、細(xì)胞因子釋放綜合征[32]。這項研究表明，CT053可使患者獲得早期、深度、持久的緩解。

以上為單靶點的靶向治療，治療過程中患者容易脫靶而導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)，因此，研究者設(shè)計了一項雙靶點Fas T CAR-T療法，該靶點同時靶向作用于BCMA和CD19。有研究招募了16例經(jīng)過重度預(yù)處理的RRMM患者，將其分為3組，DL1組(CAR-T細(xì)胞以1×105/Kg單次輸注)1例，DL2組(CAR-T細(xì)胞以2×105/Kg單次輸注)9例，DL3組(CAR-T細(xì)胞以3×105/Kg單次輸注)6例。這16名患者的ORR達(dá)到93.8%，56.3%的患者獲得嚴(yán)格完全緩解(Stringent complete response,sCR)或者微小殘留病灶陰性的完全緩解，在DL3組中，100%的病人獲得了sCR，表明BCMA/CD19雙靶點FasT CART可能成為RRMM的有效治療方案[33]。

6 展望

以上臨床試驗中，雖然治療方式使治療取得了突破性進(jìn)展，但因RRMM導(dǎo)致的死亡率仍較高，針對RRMM的治療仍面臨挑戰(zhàn)，未來RRMM治療有賴于科研工作者對分子生物學(xué)、基因組學(xué)、腫瘤干細(xì)胞、克隆演變的不斷深入，以研究出使RRMM患者從不可治愈性疾病發(fā)展成一種慢性疾病或者被治愈的疾病。