胡國仕 胡艷芬 羅琰

1 臨床資料

患者,男,61 歲,因“呼之不應(yīng)伴抽搐8 h 余”入院。患者1年前因“頭外傷”后有抽搐情況,出現(xiàn)了意識(shí)喪失,伴四肢強(qiáng)直抽動(dòng)、口吐白沫、雙眼上翻及大小便失禁,持續(xù)約1～2 min 后停止,逐漸神志清楚,不能回憶發(fā)病過程,在本院神經(jīng)內(nèi)科治療后好轉(zhuǎn)出院,出院后未規(guī)律用藥。本次患者于8 h 前無明顯誘因出現(xiàn)呼之不應(yīng)伴全身抽搐、口吐白沫、面色青紫、雙眼上翻及大小便失禁,隨后到當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診,但患者仍有間斷抽搐,最長時(shí)間可達(dá)3 min 左右,患者病情危重,由當(dāng)?shù)鼐茸o(hù)車急診送入本院。因患者病情較重,隨后收住呼吸重癥病房。入院查體：精神差,意識(shí)不清,體溫(T)：36.5 ℃,脈搏(P)：156 次/min,人工氣囊輔助呼吸,血氧飽和度(SpO2)：98%,血壓(BP)：100/68 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。雙側(cè)瞳孔等大等圓,直徑約3 mm,左側(cè)對(duì)光反射存在,右側(cè)對(duì)光反射遲鈍。唇舌肢端無發(fā)紺,頸軟,無抵抗,頸靜脈無充盈,胸廓無畸形,雙側(cè)呼吸動(dòng)度一致,無增強(qiáng)及減弱,雙肺語顫等強(qiáng),無增強(qiáng)及減弱,雙肺叩診清音,雙肺呼吸音粗,未聞及明顯干濕性啰音。心率(HR)：156 次/min,律不齊,各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音。臨床診斷：①癲癇持續(xù)狀態(tài)；②呼吸衰竭；③肺炎,右側(cè)胸腔積液。

2 治療方法及結(jié)果

2.1 初始治療方案 患者入院后收住呼吸重癥病房,持續(xù)氣管插管機(jī)械通氣,通過靜脈泵入注射用鹽酸瑞芬太尼、鹽酸右美托咪定、丙泊酚乳狀液鎮(zhèn)靜；靜脈注射苯巴比妥鈉、持續(xù)泵入咪達(dá)唑侖注射液和鼻飼丙戊酸鈉(VPA)控制癲癇癥狀；靜脈給予美羅培南控制感染和鹽酸氨溴索和多索茶堿祛痰、平喘等對(duì)癥支持治療。對(duì)癥支持治療后,患者各項(xiàng)指標(biāo)均明顯好轉(zhuǎn),但入院第5 天,患者出現(xiàn)癲癇再次發(fā)作,立即靜脈注射苯巴比妥鈉100 mg 后,患者抽搐逐漸停止。為防止患者再發(fā)癲癇,丙戊酸鈉采用持續(xù)靜脈泵入給藥,增加了咪達(dá)唑侖的用量,治療過程中密切監(jiān)護(hù)患者情況,出現(xiàn)癥狀及時(shí)對(duì)癥處理。治療1 周后患者再次出現(xiàn)發(fā)熱,痰培養(yǎng)示嗜麥芽窄食單胞菌,降鈣素原(PCT)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)及中性粒細(xì)胞比值(NEUT%)均明顯上升,聽診雙肺有濕性啰音。因患者病情反復(fù),考慮目前患者的致病菌可能會(huì)發(fā)生改變,根據(jù)患者痰培養(yǎng)及目前情況,臨床藥師建議停用美羅培南,給予注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉+注射用替加環(huán)素進(jìn)行抗感染治療。主要原因?yàn)椋孩偈塞溠空硢伟鷮?duì)碳青霉烯類藥物天然耐藥,頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉對(duì)嗜麥芽窄食單胞菌有效率高；②初始治療給予丙戊酸鈉和咪達(dá)唑侖控制患者癲癇癥狀,碳青霉烯類藥物對(duì)丙戊酸鈉血藥濃度的影響較大,而目前本院不能監(jiān)測(cè)丙戊酸鈉血藥濃度,為防止患者癲癇的再次發(fā)生,需要對(duì)其抗菌藥物進(jìn)行調(diào)整；③患者感染較重,避免在治療過程中患者病情反復(fù)或產(chǎn)生耐藥菌,建議聯(lián)合給藥,參照2013年版《中國嗜麥芽窄食單胞菌感染診治和防控專家共識(shí)》,可選用磺胺甲惡唑(SMZ)/甲氧芐啶(TMP)、替卡西林/克拉維酸、頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、氟喹諾酮類、替加環(huán)素、四環(huán)素類、粘菌素等,臨床藥師根據(jù)患者情況,建議選用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉+替加環(huán)素進(jìn)行抗感染治療。

2.2 藥學(xué)監(jiān)護(hù) ①相關(guān)指標(biāo)：臨床藥師查房后,根據(jù)患者情況和相關(guān)檢查結(jié)果,建議調(diào)整目前抗感染治療方案,藥物更換第3 天患者體溫逐漸下降,且PCT 由0.31 ng/ml 下降至0.06 ng/ml,WBC 由23.53×109/L 下降至15.04×109/L,NEUT%由85.34%下降至76.54%,說明目前的治療有效,且治療過程中患者持續(xù)靜脈泵入瑞芬太尼、丙泊酚、右美托咪定、咪達(dá)唑侖和丙戊酸鈉,患者抽搐明顯減少,用藥10 d 后患者未再出現(xiàn)抽搐；②用藥療程：患者因反復(fù)住院,反復(fù)感染,存在耐藥菌的定植,所以要在體溫正常及各項(xiàng)檢查指標(biāo)改善后才能停藥,該患者用藥16 d 后各項(xiàng)檢查指標(biāo)及臨床癥狀均明顯好轉(zhuǎn),要求出院；③治療過程中監(jiān)護(hù)藥物相互作用及不良反應(yīng)。

3 討論

3.1 碳青霉烯類藥物與丙戊酸鈉的相互作用 有文獻(xiàn)報(bào)道丙戊酸鈉大約97%通過尿苷二磷酸葡糖醛酸(UDPGA)糖基轉(zhuǎn)移酶的葡糖醛酸化作用在肝臟代謝為丙戊酸葡糖醛酸；碳青霉烯類藥物可增強(qiáng)尿苷二磷酸葡萄糖醛酸化水平和增強(qiáng)丙戊酸鈉的葡萄糖醛酸(VAP-G)化,從而使得丙戊酸鈉的清除率較高,血藥濃度降低［1,2］。肝硬化患者中,葡萄糖醛酸化作用相對(duì)減弱；在疾病晚期,這種代謝途徑也可能被大大削弱。也有學(xué)者認(rèn)為在肝硬化患者中膽汁藥物的分泌會(huì)減少,這可能會(huì)減少丙戊酸鈉的排泄,所以肝硬化晚期患者美羅培南與丙戊酸鈉無相互作用［3］；此外Mori 等［4］也報(bào)道了在肝切除大鼠中碳青霉烯類藥物不會(huì)降低丙戊酸鈉的血藥濃度。

有研究顯示：美羅培南可通過吸收、分布、代謝和排泄致丙戊酸鈉血藥濃度下降［5］。目前藥物相互作用的發(fā)生時(shí)間仍存在爭(zhēng)議,一些學(xué)者的研究認(rèn)為碳青霉烯類藥物降低丙戊酸鈉血藥濃度的程度和發(fā)生時(shí)間未能完全確定；而一些學(xué)者的研究則認(rèn)為不論碳青霉烯類藥物給藥途徑如何,在給藥后24 h 內(nèi)開始發(fā)生藥物的相互作用,且90%受試者的丙戊酸鈉血清濃度均低于治療水平［6］。Park 等［6］和Haroutiunian 等［7］的研究指出目前無法通過測(cè)定丙戊酸鈉血藥濃度或調(diào)整劑量來降低藥物之間的相互作用,增加丙戊酸鈉劑量并不逆轉(zhuǎn)藥物濃度的下降,丙戊酸鈉血藥濃度的下降與美羅培南的日劑量無關(guān),在碳青霉烯類藥物停用7 d后,才能逐漸恢復(fù)丙戊酸鈉血藥濃度。目前關(guān)于癲癇發(fā)作的Meta分析顯示：癲癇發(fā)生率低,碳青霉烯類藥物是β-內(nèi)酰胺類藥物中發(fā)生率最高的一類藥物,且亞胺培南和美羅培南之間無差異［8］,這與之前多位學(xué)者的報(bào)道有所不一致［9］。碳青霉烯類藥物引起癲癇發(fā)作的潛力可能與它們的內(nèi)酰胺環(huán)結(jié)構(gòu)直接相關(guān),內(nèi)酰胺環(huán)與γ-氨基丁酸(GABA)受體的結(jié)合后,從而誘導(dǎo)癲癇的發(fā)作［10］。大劑量治療,尤其是在腎功能不全,既往存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)異?；虬d癇發(fā)作史的患者中,會(huì)增加癲癇發(fā)作活動(dòng)的可能性。?íma 等［11］指出如果需要向丙戊酸鈉治療的患者使用碳青霉烯類藥物,則其他抗驚厥藥似乎是合適的,因?yàn)楸焖徕c劑量的增加很可能不足以達(dá)到治療性血清濃度,Thongplew 等［12］的文獻(xiàn)中指出碳青霉烯相關(guān)的癲癇發(fā)作最好用苯二氮類藥物治療,然后再使用其他可增強(qiáng)GABA 傳遞的藥物,此外還有使用左乙拉西坦控制癲癇的報(bào)道。

多篇文獻(xiàn)報(bào)道由于碳青霉烯類藥物與丙戊酸鈉之間的藥物相互作用,導(dǎo)致丙戊酸鈉血藥濃度顯著下降,因此應(yīng)盡可能避免合并使用；當(dāng)選擇合用碳青霉烯類藥物時(shí),臨床醫(yī)生應(yīng)警惕碳青霉烯類藥物引起的癲癇發(fā)作［13］。

3.2 頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、β-內(nèi)酰胺類藥物的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀 據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉所致神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)率發(fā)生較低,約為2.9%,主要表現(xiàn)為抽搐、不自主抖動(dòng)等。

注射頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉后約70%～90%的頭孢哌酮和約38%的舒巴坦與血紅蛋白結(jié)合,約84%的舒巴坦和25%的頭孢哌酮經(jīng)腎臟排泄,其余的頭孢哌酮大部分經(jīng)膽汁排泄。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道,舒巴坦的藥動(dòng)學(xué)與腎功能相關(guān),連續(xù)用藥后易引起藥物蓄積,血液中的藥物濃度隨之升高,部分藥物可通透血腦屏障,阻斷抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA,從而誘發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀［14］。

β-內(nèi)酰胺類藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)中存在與GABA相似的部分,β-內(nèi)酰胺環(huán)可與GABA 受體結(jié)合,而GABA 可致頭痛、抽搐等中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)［15-17］。此外也有文獻(xiàn)報(bào)道：長期使用β-內(nèi)酰胺類藥物也可致維生素B12吸收減少而出現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀,應(yīng)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病相鑒別［18］。

該患者肝、腎功能正常,且目前致病菌已明確為嗜麥芽窄食單胞菌,根據(jù)患者情況、2013年《中國嗜麥芽窄食單胞菌感染診治和防控專家共識(shí)》及本院藥品儲(chǔ)備情況,臨床藥師建議給予頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉+替加環(huán)素進(jìn)行抗感染治療,并根據(jù)相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及患者的臨床表現(xiàn)給予適當(dāng)?shù)寞煶獭＝酉聛淼膶?shí)驗(yàn)室檢查患者的血象、PCT、CT 檢查及患者的臨床表現(xiàn)均逐漸好轉(zhuǎn),經(jīng)過16 d 的抗感染治療,患者感染控制較好,要求出院。

嗜麥芽窄食單胞菌是一種廣泛存在于自然界,需氧,有少量極性鞭毛的一種條件致病菌,毒力較弱,較易引起免疫力低下宿主及長期住院患者的感染。該病例有反復(fù)住院史,病情好轉(zhuǎn)后又出現(xiàn)反復(fù),深部痰培養(yǎng)示嗜麥芽窄食單胞菌,說明嗜麥芽窄食單胞菌的幾率較高,臨床藥師參與查房后,建議調(diào)整目前治療方案,患者病情好轉(zhuǎn)后出院。通過該病例說明臨床藥師通過結(jié)合自身的專業(yè)知識(shí)和患者的具體情況,可與醫(yī)護(hù)人員一起為患者提供和設(shè)計(jì)安全、有效和合理的給藥方案。對(duì)于該患者,臨床藥師從藥物的選擇、藥物不良反應(yīng)的防治及藥物相互作用三方面切入,參與臨床實(shí)踐,并根據(jù)患者自身情況實(shí)施藥學(xué)監(jiān)護(hù),在合理用藥中發(fā)揮重要作用,為藥物治療的合理性、安全性、有效性提供了有力的保障。