林彬 謝建榮 俞秀香

（福建省龍巖人民醫(yī)院 龍巖 364000）

隨著現(xiàn)代人生活方式的改變及年齡的不可逆性增長(zhǎng)，腎臟健康問題在全球范圍內(nèi)日益突出。據(jù)資料顯示，全球范圍內(nèi)約有5 億人受到慢性腎臟?。–KD）的影響，其中80%來源于低收入和中等收入國(guó)家，至少有300 萬(wàn)終末期腎?。‥SKD）接受腎臟替代治療（RRT），預(yù)計(jì)到2030 年將增加一倍以上[1]。CKD 可導(dǎo)致一系列的系統(tǒng)性問題，包括尿毒癥、貧血、心血管疾病、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)（SHPT）、礦物質(zhì)和骨異常、凝血障礙、神經(jīng)病變及精神障礙等?；钚跃S生素D 復(fù)合物對(duì)于CKD 患者具有重要意義，這類藥不僅可抑制甲狀旁腺激素（PTH）水平，調(diào)節(jié)鈣等礦物質(zhì)代謝，而且還具有抗炎、調(diào)控脂代謝等作用，對(duì)延緩腎臟病進(jìn)展及改善預(yù)后具有潛在的作用[2]。中醫(yī)認(rèn)為，腎精是骨骼發(fā)育的物質(zhì)基礎(chǔ)，故在腎臟病變過程中服用具有補(bǔ)腎壯骨功效的方藥對(duì)延緩腎病進(jìn)展和防治并發(fā)癥可能具有一定的輔助意義。本研究采用康骨中藥方聯(lián)合骨化三醇治療CKD合并礦物質(zhì)與骨異?；颊摺，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2019 年3 月至2021 年 5 月醫(yī)院收治的120 例CKD 患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：西醫(yī)符合“改善全球腎臟病預(yù)后組織（KDIGO）”工作組提出的CKD 診斷及分期標(biāo)準(zhǔn)以及CKD 礦物質(zhì)與骨異常的診斷標(biāo)準(zhǔn)；CKD 分期為2～4 期，腎小球?yàn)V過率估算值（eGFR）在15～60 ml/min，尚未透析替代治療；中醫(yī)辨證分型為腎虛骨痿證；既往未使用過鈣劑、活性維生素D 治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：急性腎功能衰竭；合并其他臟器組織嚴(yán)重的原發(fā)性疾病；腎移植術(shù)后；年齡＜18 歲或＞80 歲。120 例 CKD 患者分為兩組，各60 例。研究組男31 例，女29 例；年齡28～74歲，平均（46.09±8.11）歲；CKD 分期：2 期 11 例，3期21 例，4 期28 例；原發(fā)疾?。郝阅I小球腎炎28例，高血壓腎損害14 例，糖尿病腎病18 例。對(duì)照組男 34 例，女 26 例；年齡 24～77 歲，平均（45.63±9.53） 歲；CKD 分期：2 期 14 例，3 期 22 例，4 期 24例；基礎(chǔ)疾病：慢性腎小球腎炎24 例，高血壓腎損害19 例，糖尿病腎病17 例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)[2022 第（85）號(hào)]，患者知情同意。

1.2 治療方法 兩組積極予以基礎(chǔ)治療，包括降壓、調(diào)節(jié)血脂及遵循低蛋白、低磷飲食等。對(duì)照組：加阿法骨化片（國(guó)藥準(zhǔn)字H10950134）治療，每次1～2 μg，每日1 次。研究組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上，給予加康骨中藥方治療，藥物組成：熟地12 g，肉蓯蓉10 g，淮山藥12 g，牛膝12 g，生龍骨30 g，補(bǔ)骨脂15 g，菟絲子 12 g，杜仲10 g，茯苓 12 g，白術(shù) 10 g，熟大黃 10 g。每日1 劑，水煎服，每日2 次。兩組患者均治療12周。

1.3 觀察指標(biāo) 采用西門子ADVIA2400 全自動(dòng)生化儀檢測(cè)指標(biāo)包括：血肌酐（SCr）、尿素氮（BUN）、半胱氨酸蛋白酶抑制劑C（Cys-C）。采用德普發(fā)光儀檢測(cè)尿微量白蛋白排泄率（UAER）。根據(jù)EPI 公式計(jì)算出eGFR。采用偶氮砷Ⅲ法檢測(cè)血清鈣（Ca）水平，直接紫外法檢測(cè)血清磷（P）水平，電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)全段甲狀旁腺激素（iPTH）水平。采用西門子全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測(cè)血清糖類抗原125（CA125）、糖類抗原 199（CA199）水平，正常參考范圍：CA125＜35 U/ml，CA199＜37 U/ml。

1.4 臨床療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[3]和《腎臟病學(xué)》[4]。顯效：臨床癥狀消失或明顯減輕，UAER 降低≥70%，eGFR 有所升高，血Ca、P、iPTH 中至少有2 項(xiàng)恢復(fù)到目標(biāo)范圍內(nèi)；有效：臨床癥狀減輕，UAER 降低25%～70%，血Ca、P、iPTH 中至少有1 項(xiàng)恢復(fù)到目標(biāo)范圍內(nèi)；無效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)?？傆行?顯效+有效。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)分析采用SPSS18.0 軟件處理，計(jì)數(shù)資料以%表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以（）表示，采用t檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后腎功能比較 兩組治療后SCr、BUN、Cys-C、UAER 均明顯降低，而 eGFR 無明顯改善，且研究組 SCr、BUN、Cys-C、UAER 低于對(duì)照組（P＜0.05），eGFR 與對(duì)照組相比無明顯差異（P＞0.05）。見表 1。

表1 兩組患者治療前后腎功能比較（）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。

Cys-C（mg/L）治療前 治療后研究組對(duì)照組組別nSCr（μmol/L）治療前 治療后BUN（mmol/L）治療前 治療后eGFR（ml/min）治療前 治療后研究組對(duì)照組t P 11.70±2.42*13.85±3.51*3.906 0.000組別 n UAER（mg/24 h）治療前 治療后60 60 671.53±195.03 688.33±150.63 0.528 0.598 332.83±79.11*368.70±94.37*2.256 0.026 21.42±5.30 20.76±7.15 0.574 0.567 11.19±2.43*13.95±2.50*6.132 0.000 24.37±4.88 26.07±6.17 1.674 0.097 60 60 t P 553.39±70.61 550.87±79.49 0.184 0.855 233.27±72.75*357.62±81.05*8.844 0.000 47.08±7.26 46.16±8.24 0.649 0.518 48.25±9.11 46.03±8.85 1.354 0.178

2.2 兩組患者治療前后血清Ca、P、iPTH 水平比較兩組患者治療后血清Ca、P、iPTH 水平均明顯改善，且研究組 iPTH 水平低于對(duì)照組（P＜0.05），而 Ca、P水平與對(duì)照組比較無明顯差異（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療前后血清Ca、P、iPTH 水平比較（）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。

iPTH（pg/ml）治療前 治療后研究組對(duì)照組組別 n Ca（mmol/L）治療前 治療后P（mmol/L）治療前 治療后60 60 t P 1.82±0.58 1.84±0.83 0.153 0.879 2.17±0.67*2.14±0.66*0.247 0.805 2.14±0.84 2.18±0.87 0.256 0.798 1.80±0.80*1.95±0.72*1.080 0.283 395.41±76.19 389.66±60.26 0.459 0.647 185.25±57.58*210.02±66.52*2.181 0.031

2.3 兩組患者臨床療效比較 研究組治療總有效 率為88.33%，明顯高于對(duì)照組的68.33%（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者臨床療效比較[例（%）]

2.4 兩組患者治療前后血清CA125、CA199 水平比較 兩組患者治療后血清CA125、CA199 水平均明顯降低，且研究組CA125 水平低于對(duì)照組（P＜0.05），而CA199 水平與對(duì)照組比較無明顯差異（P＞0.05）。見表 4。

表4 兩組患者治療前后血清 CA125、CA199 水平比較（U/ml，）

表4 兩組患者治療前后血清 CA125、CA199 水平比較（U/ml，）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。

CA199治療前 治療后研究組對(duì)照組組別 n CA125治療前 治療后60 60 t P 37.62±6.72 39.01±9.57 0.921 0.359 32.88±7.86*36.21±7.63*2.355 0.020 40.21±10.64 39.72±13.82 0.218 0.828 30.93±8.52*33.37±9.14*1.513 0.133

3 討論

本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者腎功能都有明顯改善。骨化三醇屬于活性維生素D，是目前臨床治療CKD 的重要藥物，其改善腎功能的機(jī)制可能與降低尿蛋白、降低血壓有關(guān)[5]。中醫(yī)認(rèn)為，腎中藏有精氣，腎精生成腎氣，腎精虧虛或陰陽(yáng)失衡可累及全身多個(gè)臟腑系統(tǒng)功能失調(diào)，導(dǎo)致多種慢性疾病的發(fā)展?？倒侵兴幏街惺斓?、肉蓯蓉、杜仲、淮山藥、補(bǔ)骨脂、牛膝補(bǔ)益肝腎、益精填髓、強(qiáng)筋壯骨；生龍骨、菟絲子補(bǔ)腎固精、收斂固澀；茯苓、白術(shù)、熟大黃燥濕利水、利尿通淋、排毒泄?jié)?。全方以補(bǔ)腎為核心，對(duì)CKD 患者的腎功能有保護(hù)作用。本研究結(jié)果顯示，研究組的腎功能改善較對(duì)照組更顯著，證明本方具有腎保護(hù)作用，與骨化三醇聯(lián)合治療的效果疊加。

腎臟是活性維生素D 生成的主要場(chǎng)所，而骨骼是調(diào)磷激素生成的重要部位。腎功能下降可導(dǎo)致1,25（OH）2D 的循環(huán)濃度降低，同時(shí) iPTH 濃度升高[6]。腎臟病變可導(dǎo)致機(jī)體鈣磷穩(wěn)態(tài)的破壞，從而降低骨骼的強(qiáng)壯性。而在CKD 治療及并發(fā)癥防治中，維持Ca、P、iPTH 水平在正常范圍是綜合治療中的重要目標(biāo)之一[7]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后血清P、iPTH 水平均明顯降低，而血Ca 水平升高，但未引起高鈣血癥，表明聯(lián)合用藥可有效調(diào)控患者機(jī)體Ca、P、iPTH 水平。原因在于：骨化三醇可提高血鈣水平，并且可影響甲狀旁腺相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，以及減少甲狀旁腺激素（PTH）的分泌與合成。同時(shí)補(bǔ)腎類方藥可有效糾正CKD 患者的鈣磷代謝紊亂，增加骨密度，強(qiáng)健骨骼[8]?，F(xiàn)代藥理研究表明，康骨中藥方中的多種補(bǔ)腎類中藥具有骨骼保護(hù)等作用，如：補(bǔ)骨脂素可促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞分化為成骨細(xì)胞，可促進(jìn)骨細(xì)胞增殖、抑制細(xì)胞凋亡[9]；杜仲木脂素可調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞功能，促進(jìn)骨形成[10]；肉蓯蓉可通過WNT、腫瘤壞死因子（TNF）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）等信號(hào)通路發(fā)揮抗骨質(zhì)疏松的作用[11]。因此，與對(duì)照組比較，研究組在iPTH 改善上有優(yōu)勢(shì)，且不會(huì)引起高鈣血癥。由此發(fā)現(xiàn)康骨中藥方對(duì)腎-骨-甲狀旁腺內(nèi)分泌軸具有影響，對(duì)于CKD 礦物質(zhì)與骨異常的改善具有明顯效果。從而導(dǎo)致研究組的治療總有效率（88.33%）顯著高于對(duì)照組（68.33%）。

目前對(duì)于血清糖類抗原與CKD 之間的關(guān)系研究尚處于起步階段。傳統(tǒng)意義上，血清糖類抗原被視為腫瘤標(biāo)志物，有研究表明，CKD 患者由于蛋白丟失過度，引起漿膜腔積液，而漿膜腔積液可使正常組織分泌更多的糖類抗原；此外，腎小球和基底膜等組織損傷可引起血液循環(huán)障礙，導(dǎo)致組織缺血缺氧，加重自由基、炎癥、糖基化，從而引起其他組織損傷，因而可出現(xiàn)血清糖類抗原水平升高[12～13]。多項(xiàng)研究均表明血漿白蛋白水平、尿蛋白水平及腎功能指標(biāo)對(duì)血清糖類抗原的表達(dá)均有一定程度的影響，如徐瑾等[14]研究表明，尿蛋白和血漿白蛋白異常與腎病綜合征患者血清 CA125、CA199、CA153 水平呈正相關(guān)；楊愛英等[15]對(duì)糖尿病腎病患者CA199 水平升高的相關(guān)影響因素回歸分析也顯示，糖尿病腎病患者血清CA199 水平與24 h 尿微量白蛋白量密切相關(guān)。目前也有多項(xiàng)研究顯示，腎功能指標(biāo)如肌酐清除率、血漿白蛋白、脂蛋白、膽固醇、24 h 尿蛋白等因素均可不同程度上對(duì) CA125、CA199、CA153 等濃度水平有顯著影響[16～17]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者在治療前，血清CA125、CA199 水平超過了正常范圍，并且兩組患者治療后血清CA125、CA199 水平均明顯下降，且與對(duì)照組比較，研究組均更低，提示血清糖類抗原參與了CKD 的發(fā)生發(fā)展，且對(duì)臨床療效具有監(jiān)測(cè)意義，同時(shí)聯(lián)合用藥可降低血清糖類抗原水平。主要機(jī)制可能在于骨化三醇可降低尿蛋白、降低血壓，康骨中藥方可有效保護(hù)腎功能，減少蛋白尿，二者的聯(lián)合使用可有效改善患者的腎功能指標(biāo)，降低24 h 尿微量白蛋白，從而降低血清CA125、CA199 水平。綜上所述，康骨中藥方聯(lián)合骨化三醇治療CKD，可有效改善腎功能，降低iPTH 水平，并降低血清糖類抗原的表達(dá)水平，治療機(jī)制廣泛，具有臨床應(yīng)用價(jià)值。