耿花蕾 鄒憶懷

（1北京市隆福醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 北京 100010；2北京中醫(yī)藥大學(xué)附屬東直門(mén)醫(yī)院腦病科 北京 100700）

腦卒中是一種急性腦血管疾病，是由于腦部血管突然破裂或因血管阻塞導(dǎo)致血液不能流入大腦而引起腦組織損傷的一組疾病，包括缺血性和出血性卒中。缺血性腦卒中（腦梗死）是最常見(jiàn)的卒中類型，占我國(guó)腦卒中的69.6%～70.8%[1～3]。在腦梗死相關(guān)研究中，磁共振成像具有高空間分辨率、無(wú)創(chuàng)性、高對(duì)比度等特點(diǎn)[4]，在顯示解剖結(jié)構(gòu)方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。磁共振彌散張量成像（Diffusion Tensor Imaging,DTI）技術(shù)能夠顯示大腦白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)的變化[5]，DTI數(shù)據(jù)最常用各向異性分?jǐn)?shù)（Fractional Anisotropy,FA）來(lái)量化[6]，是腦卒中患者神經(jīng)纖維損傷的一個(gè)指標(biāo)。本研究以健康人群為對(duì)照，基于纖維束示蹤的空間分析方法（Tract-Based Spatial Statistics,TBSS）分析腦梗死后單側(cè)運(yùn)動(dòng)通路損傷的受試者和健康受試者FA值差異顯著的腦區(qū)，探討腦梗死后單側(cè)運(yùn)動(dòng)通路受損的大腦結(jié)構(gòu)改變及損傷機(jī)制，為腦梗死后的治療與康復(fù)提供思路。現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究從北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門(mén)醫(yī)院腦病科和針灸科的住院患者中納入腦梗死受試者。健康受試者通過(guò)傳單、微信朋友圈、立牌等方式招募，年齡、性別與腦梗死受試者相匹配。共納入受試者132例，腦梗死受試者66例，其中男性44例，女性22例；平均年齡（58.21±9.72）歲。健康受試者66例，其中男性44例，女性22例；平均年齡（54.92±8.09）歲。兩組間基本資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)北京中醫(yī)藥大學(xué)附屬東直門(mén)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批（倫理批號(hào)：DZMEC-KY-2018-58）。

1.2 納排標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 腦梗死受試者納入標(biāo)準(zhǔn) （1）經(jīng)入院頭顱磁共振、CT等影像學(xué)檢查確診為腦梗死，且病程在2個(gè)月內(nèi)；（2）右利手；（3）男女均可，40歲≤年齡≤75歲；（4）梗死病灶位于單側(cè)運(yùn)動(dòng)通路上（單側(cè)基底節(jié)和/或放射冠區(qū)域）；（5）患者病情相對(duì)平穩(wěn)，能配合核磁掃描及臨床信息采集；（6）近1個(gè)月未服用精神類藥物；（7）無(wú)核磁檢查禁忌證；（8）受試者本人或其家屬簽署知情同意書(shū)。

1.2.2 腦梗死受試者排除標(biāo)準(zhǔn) （1）合并心血管、消化、腎臟、血液系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病者；（2）精神病患者，過(guò)敏體質(zhì)，合并感染及出血者；（3）近2周服用擴(kuò)血管藥物者；（4）孕婦、哺乳期及經(jīng)期婦女；（5）在MRI掃描結(jié)果中發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的顱內(nèi)解剖結(jié)構(gòu)不對(duì)稱或有明確病變者。

1.2.3 健康受試者納入標(biāo)準(zhǔn) （1）右利手；（2）男女均可，40歲≤年齡≤75歲；（3）經(jīng)健康體檢證實(shí)屬于身體健康范圍，無(wú)器質(zhì)性及顯著功能性疾??；（4）無(wú)任何精神、神經(jīng)系統(tǒng)家族遺傳病史；（5）試驗(yàn)階段無(wú)身體異常（如：感冒、頭痛、咳嗽等）；（6）近2個(gè)月未服用任何興奮性藥物；（7）無(wú)磁共振檢測(cè)禁忌證；（8）受試者本人簽署知情同意書(shū)。

1.2.4 健康受試者排除標(biāo)準(zhǔn) （1）孕婦、哺乳期及經(jīng)期婦女；（2）在磁共振掃描結(jié)果中發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重顱內(nèi)解剖結(jié)構(gòu)不對(duì)稱或有明確病變者；（3）有神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙的相關(guān)疾病者；（4）不能配合完成本研究者。

1.3 研究設(shè)計(jì) 本研究納入腦梗死發(fā)病2個(gè)月以內(nèi)的單側(cè)運(yùn)動(dòng)通路損傷（左側(cè)或右側(cè)偏癱）的腦梗死患者，損傷以單側(cè)主要運(yùn)動(dòng)通路上的基底節(jié)區(qū)和（或）放射冠為主。同時(shí)納入年齡和性別相匹配的健康人群為對(duì)照組，所有受試者入組均接受1次磁共振掃描，掃描序列為DTI結(jié)構(gòu)像。以健康人群為對(duì)照，對(duì)比單側(cè)運(yùn)動(dòng)通路損傷的腦梗死患者與健康人群DTI的成像數(shù)據(jù)差異。

1.4 樣本量設(shè)計(jì) 在腦功能成像機(jī)制的研究中，如果樣本的同質(zhì)性較高，樣本量達(dá)到16～32例就能滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)效力的要求[7～8]。本研究的腦梗死受試者要求病程在2個(gè)月以內(nèi)，病灶位于單側(cè)運(yùn)動(dòng)通路上，對(duì)病程及病灶的同質(zhì)性要求較高，結(jié)合圖像分析和統(tǒng)計(jì)分析對(duì)樣本量的技術(shù)要求，納入腦梗死受試者66例，及健康受試者66例，共計(jì)132例受試者。

1.5 設(shè)備及成像方法 研究采用的功能磁共振掃描儀為北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門(mén)醫(yī)院核磁室德國(guó)西門(mén)子3.0 T超導(dǎo)磁共振掃描儀。DTI序列：TR 11 000 ms，TE 94 ms，F(xiàn)OV 256 mm×256 mm，VOXEL 2 mm×2 mm，GAP 0 mm，b=0 and b=1 000 s/mm3。

1.6 數(shù)據(jù)處理 采用ANTs軟件對(duì)T1數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理。首先對(duì)各受試者的T1圖像進(jìn)行偏置場(chǎng)校正，再采樣至4 mm×4 mm×4 mm分辨率。同時(shí)標(biāo)準(zhǔn)模板（OASIS）也被重新采樣到該分辨率，將處理后的T1圖像與重新采樣的OASIS模板對(duì)齊，將排列好的T1圖像分割成灰質(zhì)和白質(zhì)，最后獲得標(biāo)準(zhǔn)化的T1圖像。應(yīng)用FSL、DTI-TK和AFNI軟件進(jìn)行DTI數(shù)據(jù)處理和分析。利用自編軟件對(duì)平行于前后連合線的原始圖像進(jìn)行重新定位。采用FSL對(duì)DTI圖像進(jìn)行腦提取，與各自的預(yù)處理T1圖像線性對(duì)齊，對(duì)渦流畸變和頭部運(yùn)動(dòng)進(jìn)行了校正。最后用AFNI軟件計(jì)算彌散張量。利用DTI-TK將預(yù)處理后的彌散張量圖像映射歸一化至TTT3模板。從每個(gè)受試者的彌散張量根據(jù)TTT3模板引導(dǎo)初始模板，實(shí)現(xiàn)最佳的空間歸一化。利用歐幾里德距離平方法及相似度量將彌散張量仿射對(duì)齊到初始模板。通過(guò)消除局部結(jié)構(gòu)的尺寸或形狀差異，對(duì)每個(gè)受試者的仿射配準(zhǔn)后的張量進(jìn)行非線性變形和對(duì)準(zhǔn)，以提高對(duì)準(zhǔn)質(zhì)量。將仿射變換和非線性變形變換相結(jié)合的矩陣應(yīng)用于原張量上。最后，將上述處理后的張量組合起來(lái)，生成具有所有受試者特征的最終平均模板。按照前面的步驟，由彌散張量計(jì)算的FA圖像也被歸一化為標(biāo)準(zhǔn)空間。利用最終平均模板生成的平均FA圖像，生成白質(zhì)束的平均FA骨架。將每個(gè)受試者的FA圖像投影到骨架上，應(yīng)用置換非參數(shù)統(tǒng)計(jì)方法對(duì)患者和健康對(duì)照組的FA值進(jìn)行比較，并執(zhí)行5 000次置換。采用無(wú)閾值聚類增強(qiáng)（TFCE）進(jìn)行多重矯正（P＜0.05，F(xiàn)WE校正）。TBSS通過(guò)仔細(xì)調(diào)整非線性配準(zhǔn)，然后投影到平均FA骨架，將統(tǒng)計(jì)參數(shù)圖疊加到經(jīng)過(guò)標(biāo)準(zhǔn)化的FA圖像上，最后，應(yīng)用置換非參數(shù)統(tǒng)計(jì)方法對(duì)患者和健康對(duì)照組的FA值進(jìn)行比較，并執(zhí)行5 000次置換。采用TFCE進(jìn)行多重矯正。然后觀察差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的區(qū)域位置和大小。

2 結(jié)果

基于TBSS[9]分析單側(cè)運(yùn)動(dòng)通路受損的腦梗死受試者和健康受試者FA值差異顯著的腦區(qū)。由圖1、表1～表3可知和健康受試者相比：（1）腦梗死受試者的胼胝體FA值明顯降低的腦區(qū)有：胼胝體膝部、胼胝體體部；（2）雙側(cè)FA值降低的相關(guān)腦區(qū)有：雙側(cè)放射狀前冠、雙側(cè)上放射冠；（3）患側(cè)FA值降低的相關(guān)腦區(qū)有：右側(cè)皮質(zhì)脊髓束、右側(cè)大腦腳、右側(cè)內(nèi)囊前腳、右側(cè)內(nèi)囊后腳、右側(cè)內(nèi)囊豆?fàn)詈撕蟛?、右?cè)后放射冠、右側(cè)丘腦后放射冠（包括視輻射）、右側(cè)外囊、右側(cè)上縱束、右側(cè)額枕上束和右側(cè)絨氈層（P＜0.001）。

表1 腦梗死受試者對(duì)比健康受試者胼胝體FA值降低顯著的腦區(qū)

表2 腦梗死受試者對(duì)比健康受試者雙側(cè)FA值降低的相關(guān)腦區(qū)

表3 腦梗死受試者對(duì)比健康受試者患側(cè)FA值降低的相關(guān)腦區(qū)

3 討論

胼胝體在雙側(cè)大腦半球間的協(xié)調(diào)活動(dòng)中起著至關(guān)重要的作用。雙側(cè)額葉的絕大部分由胼胝體連接[10]，而運(yùn)動(dòng)皮層位于額葉上。本研究結(jié)果顯示，對(duì)比健康受試者，單側(cè)運(yùn)動(dòng)通路受損的腦梗死患者的FA值在胼胝體膝部及胼胝體體部有顯著降低（P＜0.001）。單側(cè)運(yùn)動(dòng)通路受損后，胼胝體FA值下降，胼胝體纖維受損，在結(jié)構(gòu)上影響雙側(cè)大腦的連接及溝通協(xié)調(diào)，雙側(cè)運(yùn)動(dòng)皮層的連接也會(huì)受到影響。提示了腦梗死后健側(cè)大腦區(qū)域出現(xiàn)結(jié)構(gòu)與功能損傷的潛在機(jī)制與胼胝體纖維受損相關(guān)。Li等[11]的研究也證實(shí)了在腦卒中時(shí)，即使病灶未累及胼胝體，胼胝體的結(jié)構(gòu)完整性也會(huì)受到影響。卒中可使大腦半球間的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)失去平衡，出現(xiàn)紊亂同時(shí)破壞白質(zhì)纖維，使運(yùn)動(dòng)相關(guān)腦區(qū)的連接受到影響。同時(shí)，卒中后大腦皮層重組和運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)受跨胼胝體纖維變性影響。

本研究結(jié)果顯示卒中患者除了在患側(cè)放射前冠和上放射冠出現(xiàn)神經(jīng)纖維的結(jié)構(gòu)性損傷，在健側(cè)的相應(yīng)區(qū)域同時(shí)出現(xiàn)了損傷，證明了卒中后大腦結(jié)構(gòu)的損傷出現(xiàn)在患側(cè)的同時(shí)，也會(huì)出現(xiàn)在健側(cè)大腦區(qū)域，提示單側(cè)運(yùn)動(dòng)通路受損的腦梗死患者會(huì)出現(xiàn)雙側(cè)大腦的結(jié)構(gòu)性改變。劉雷媛[12]、Yin D等[13]的研究也證實(shí)了單側(cè)大腦半球的梗死，會(huì)造成胼胝體和健側(cè)相關(guān)腦區(qū)的FA降低。

本研究結(jié)果還顯示單側(cè)運(yùn)動(dòng)通路損傷后，患側(cè)的錐體系和運(yùn)動(dòng)相關(guān)腦區(qū)的白質(zhì)完整性受到了損害，這一結(jié)果在相關(guān)研究中已得到廣泛認(rèn)同。除此之外，患側(cè)上縱束和額枕上束的完整性也受到損害。上縱束和額枕上束可能與感覺(jué)信息輸入的反饋相關(guān)，這些信息可以被這些白質(zhì)纖維快速反饋給擁有認(rèn)知和行為功能的大腦皮層[14]?；紓?cè)上縱束、額枕上束及絨氈層FA值的降低，證明單側(cè)運(yùn)動(dòng)通路損傷后，除了運(yùn)動(dòng)相關(guān)腦白質(zhì)纖維結(jié)構(gòu)受損，非運(yùn)動(dòng)相關(guān)的腦白質(zhì)纖維同樣會(huì)受到影響。廖少欽[15]的研究結(jié)果顯示，卒中偏癱患者患側(cè)病灶中心區(qū)域及邊緣、內(nèi)囊后腳和大腦腳等區(qū)域的FA值與健側(cè)相比明顯降低，病灶側(cè)纖維束與健側(cè)相比明顯不完整。該研究結(jié)果與本研究可相互參照。

綜上所述，單側(cè)運(yùn)動(dòng)通路損傷后大腦的結(jié)構(gòu)會(huì)出現(xiàn)雙側(cè)性變化，其中樞神經(jīng)機(jī)制可能是胼胝體纖維受損，患側(cè)除了運(yùn)動(dòng)相關(guān)腦白質(zhì)纖維結(jié)構(gòu)受損，非運(yùn)動(dòng)相關(guān)的腦白質(zhì)纖維同樣會(huì)受到影響。提示腦梗死后單側(cè)運(yùn)動(dòng)通路受損后的康復(fù)需要大腦雙側(cè)性重塑，除了運(yùn)動(dòng)功能的康復(fù)，感覺(jué)、認(rèn)知、行為等功能的康復(fù)也不能忽略，為腦梗死后的治療與康復(fù)提供了思路與依據(jù)。