趙海龍，陳 煒，張 廣

（1.天津理工大學(xué)天津市先進(jìn)機(jī)電系統(tǒng)設(shè)計(jì)與智能控制重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300384；2.天津理工大學(xué)機(jī)電工程國家級(jí)實(shí)驗(yàn)教學(xué)示范中心，天津 300384；3.軍事科學(xué)院系統(tǒng)工程研究院衛(wèi)勤保障技術(shù)研究所，天津 300161）

0 引言

微劑量給藥設(shè)備在醫(yī)療中起著關(guān)鍵作用，特別是在緩慢、定量或持續(xù)微劑量藥液注射方面，該類型的自動(dòng)化給藥設(shè)備具有較大的優(yōu)勢(shì)[1]。微劑量給藥應(yīng)用的一個(gè)典型例子是糖尿病患者的胰島素注射治療。研究表明，與傳統(tǒng)的每日多次使用胰島素注射筆注射相比，使用微劑量給藥設(shè)備持續(xù)皮下注射胰島素，可以更好地改善患者的健康狀況[2-3]。精確、自動(dòng)化和可靠的給藥裝置使得微劑量給藥成為可能，將大大地改善患者的治療效果。

微劑量給藥設(shè)備一般指機(jī)械式微泵，從結(jié)構(gòu)上可分為隔膜泵、柱塞泵和轉(zhuǎn)子泵[4-5]。柱塞泵和轉(zhuǎn)子泵的研究相對(duì)較為成熟，已經(jīng)被應(yīng)用于微劑量給藥中。隔膜泵的研究相對(duì)起步較晚，距離應(yīng)用仍有一定差距。相比于柱塞泵和轉(zhuǎn)子泵，隔膜泵的體積更小，具有多種驅(qū)動(dòng)技術(shù)，將是未來的發(fā)展方向，因此人們致力于研究不同的驅(qū)動(dòng)技術(shù)，以研發(fā)更小、更高效的微劑量給藥設(shè)備。本文將綜述近10 a內(nèi)微劑量給藥設(shè)備的研究成果，總結(jié)各種驅(qū)動(dòng)器的研究現(xiàn)狀、存在的問題，指明微劑量給藥設(shè)備的發(fā)展方向。

1 研究現(xiàn)狀

1.1 隔膜泵

隔膜泵的驅(qū)動(dòng)結(jié)構(gòu)由一個(gè)可動(dòng)膜片、單向的入口和出口組成，形成一個(gè)體積可變的儲(chǔ)液艙。在隔膜泵工作時(shí)，膜片以一定頻率上下運(yùn)動(dòng)，膜片向下運(yùn)動(dòng)時(shí)將儲(chǔ)液艙內(nèi)液體從出口推出，而向上運(yùn)動(dòng)時(shí)將液體由入口吸入儲(chǔ)液艙。隨著膜片周期性運(yùn)動(dòng)，儲(chǔ)液艙內(nèi)液體被持續(xù)推出[6]。隔膜泵驅(qū)動(dòng)原理如圖1所示。

圖1 隔膜泵驅(qū)動(dòng)原理[6]

隔膜泵具有小型化和生產(chǎn)成本低等優(yōu)點(diǎn)，是研究的一大熱點(diǎn)。當(dāng)前隔膜泵的研究多數(shù)尚處于理論和實(shí)驗(yàn)階段。隔膜泵受氣泡影響較大，由于氣體可被壓縮，隔膜泵實(shí)際排出液體體積會(huì)小于儲(chǔ)液艙的體積變化量，儲(chǔ)液艙內(nèi)需保持足夠大的壓力才能降低氣泡影響。由膜片提供的壓力稱為背壓，其大小決定了隔膜泵的流量，而且高背壓也能夠克服液體管路阻塞等障礙。如何提高背壓、增大流量并保證流量的穩(wěn)定性和準(zhǔn)確性是隔膜泵研究的重點(diǎn)內(nèi)容[6]。下文將分別介紹不同驅(qū)動(dòng)類型的隔膜泵。

1.1.1 壓電驅(qū)動(dòng)式隔膜泵

壓電驅(qū)動(dòng)是隔膜泵最常見的驅(qū)動(dòng)方式之一，其原理是將壓電陶瓷材料黏接在一個(gè)薄的柔性膜片上，當(dāng)施加電場(chǎng)改變時(shí)，壓電陶瓷會(huì)收縮或膨脹，從而帶動(dòng)膜片運(yùn)動(dòng)。該驅(qū)動(dòng)方式具有驅(qū)動(dòng)力強(qiáng)、頻率高、功耗低的優(yōu)點(diǎn)，不足之處為需要較高的驅(qū)動(dòng)電壓[7]，電壓不足會(huì)造成膜片形變量不足，降低隔膜泵的流體性能。在保持足夠流量的同時(shí)，壓電驅(qū)動(dòng)式隔膜泵的研究向著更低的驅(qū)動(dòng)電壓方向發(fā)展。Cazorla等[8]使用厚度只有1.5 μm的壓電薄膜陶瓷作為驅(qū)動(dòng)器，成功地將驅(qū)動(dòng)電壓降低至24 V，但該隔膜泵的最大流量?jī)H為3.5 μL/min，流體性能大大降低。而高壓驅(qū)動(dòng)情況下的隔膜泵可實(shí)現(xiàn)200~300 μL/min的流量[9]，因此低壓驅(qū)動(dòng)仍然是壓電驅(qū)動(dòng)式隔膜泵研究中的一大難點(diǎn)。

背壓性能是壓電驅(qū)動(dòng)研究的一個(gè)關(guān)鍵評(píng)價(jià)指標(biāo)，將多個(gè)泵串聯(lián)或并聯(lián)組合可以提高背壓性能，同時(shí)可以實(shí)現(xiàn)更高的流量。深圳大學(xué)的Peng等[10]將2個(gè)泵體與2個(gè)串聯(lián)腔室并聯(lián)，設(shè)計(jì)了一種可實(shí)現(xiàn)高達(dá)1 845 mL/min的極高流量和44 kPa背壓的裝置。浙江師范大學(xué)的Zhang等[11]將多個(gè)單腔泵串聯(lián)或并聯(lián)，不僅提高了壓電驅(qū)動(dòng)式隔膜泵的流量，還降低了最大功率。在壓電驅(qū)動(dòng)式隔膜泵工作的過程中，由于膜片運(yùn)動(dòng)，背壓是不斷變化的，而多腔室串聯(lián)或并聯(lián)協(xié)同工作，在提高背壓性能的同時(shí)可以使背壓保持穩(wěn)定，實(shí)現(xiàn)液體輸出量更準(zhǔn)確的控制，因此多腔室隔膜泵已經(jīng)成為壓電驅(qū)動(dòng)式隔膜泵研究的主要方向。

目前，壓電驅(qū)動(dòng)式隔膜泵仍處于起步階段，其中由瑞典Debiotech公司研制的一款壓電驅(qū)動(dòng)式胰島素泵已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，該產(chǎn)品被命名為Jewel Pump[12]，如圖2所示。該產(chǎn)品內(nèi)部采用4腔室結(jié)構(gòu)，通過手持無線終端進(jìn)行控制，使用時(shí)貼敷在用戶的身體上，可實(shí)現(xiàn)7 d連續(xù)給藥，且已經(jīng)進(jìn)行了部分臨床試驗(yàn)，但尚未正式投入市場(chǎng)。

圖2 Jewel Pump胰島素泵[12]

1.1.2 電磁驅(qū)動(dòng)式隔膜泵

電磁驅(qū)動(dòng)的原理是在膜片上固定永磁體，由外部驅(qū)動(dòng)線圈產(chǎn)生交變磁場(chǎng)，在磁力作用下永磁體和驅(qū)動(dòng)線圈之間產(chǎn)生斥力和吸引力，從而驅(qū)動(dòng)膜片運(yùn)動(dòng)。早期的傳統(tǒng)電磁驅(qū)動(dòng)機(jī)構(gòu)依賴于體積龐大的磁鐵，現(xiàn)在的研究趨勢(shì)是使用磁性基質(zhì)，并將磁性顆粒嵌入柔性聚合物中，具有較低的生產(chǎn)成本和較高的設(shè)計(jì)靈活性[13]。

電磁驅(qū)動(dòng)式隔膜泵經(jīng)過幾十年發(fā)展，其驅(qū)動(dòng)及控制技術(shù)已經(jīng)成熟，在可植入生物醫(yī)學(xué)設(shè)備領(lǐng)域，已經(jīng)取得了重大的進(jìn)展，而磁性聚合物材料的應(yīng)用使得更加小型化、高精度的給藥設(shè)備的研制成為可能。Wang等[14]設(shè)計(jì)了一種植入眼內(nèi)的電磁驅(qū)動(dòng)式隔膜泵，如圖3（a）所示，由外部磁場(chǎng)精確控制輸送靶向藥物，用于治療與年齡相關(guān)的黃斑變性、糖尿病視網(wǎng)膜病變和其他以眼部新血管生成為特征的眼部疾病。該研究在兔子眼睛黃斑區(qū)進(jìn)行了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，藥物注射劑量可以隨時(shí)通過外部驅(qū)動(dòng)進(jìn)行調(diào)整。Tandon等[15]開發(fā)了一種應(yīng)用于內(nèi)耳自動(dòng)給藥的電磁驅(qū)動(dòng)式隔膜泵，如圖3（b）所示，以實(shí)現(xiàn)一種可長(zhǎng)期植入/穿戴的給藥系統(tǒng)。該隔膜泵已經(jīng)在豚鼠上作為頭戴設(shè)備進(jìn)行了測(cè)試，實(shí)現(xiàn)了40 kPa的最大背壓，可以滿足內(nèi)耳給藥需求。

圖3 電磁驅(qū)動(dòng)式隔膜泵

1.1.3 形狀記憶合金（shape memory alloys，SMA）驅(qū)動(dòng)式隔膜泵

形狀記憶合金在加熱或磁力作用下會(huì)發(fā)生形變，但該形變是可逆的，撤去外部熱源或磁源后會(huì)恢復(fù)原始形狀，因此可被用于制作隔膜泵的膜片。形狀記憶合金驅(qū)動(dòng)的優(yōu)點(diǎn)是提供高位移和低工作電壓，但其工作頻率低、可控變形量有限、功耗高，限制了其研究和發(fā)展[16]。

Saren等[17]設(shè)計(jì)了一種可集成的無線微泵（如圖4所示），其驅(qū)動(dòng)器由磁性形狀記憶合金制成，利用外部磁場(chǎng)驅(qū)動(dòng)，實(shí)現(xiàn)了最大2 000 L/min的流量，驗(yàn)證了形狀記憶合金驅(qū)動(dòng)結(jié)構(gòu)的可行性。然而這種隔膜泵的結(jié)構(gòu)和加工工藝較復(fù)雜，目前仍然停留在實(shí)驗(yàn)及驗(yàn)證階段，距離實(shí)際應(yīng)用仍有較大差距。

圖4 形狀記憶合金驅(qū)動(dòng)式隔膜泵[17]

1.1.4 靜電驅(qū)動(dòng)式隔膜泵

靜電驅(qū)動(dòng)式隔膜泵利用兩電極間引力和斥力來驅(qū)動(dòng)膜片，其中一個(gè)電極固定在膜片上，當(dāng)施加電壓時(shí)，產(chǎn)生的靜電力使膜片彎曲，電壓去除后，膜片通過機(jī)械反作用力恢復(fù)到原始位置。靜電驅(qū)動(dòng)式隔膜泵的優(yōu)點(diǎn)是能源效率高、耗電量少，缺點(diǎn)是膜片只能在一個(gè)方向上主動(dòng)移動(dòng)[18-19]。現(xiàn)階段，關(guān)于靜電驅(qū)動(dòng)式隔膜泵的研究主要集中在理論分析上，有關(guān)實(shí)驗(yàn)的報(bào)道較少。

靜電驅(qū)動(dòng)的原理和結(jié)構(gòu)均較為簡(jiǎn)單，能夠?qū)崿F(xiàn)較低成本生產(chǎn)，與其他類型的隔膜泵相比，可以實(shí)現(xiàn)更小的體積，在小型化給藥設(shè)備的開發(fā)中具有巨大前景。Lee等[18]提出了一種具有4個(gè)電極的隔膜泵，如圖5（a）所示，其工作電壓為60~120 V，在工作頻率為15 Hz時(shí)實(shí)現(xiàn)最大流量為136 μL/min。Uhlig等[19]提出了一種新的靜電驅(qū)動(dòng)式隔膜泵概念，采用模塊化設(shè)計(jì)，液體管路以及驅(qū)動(dòng)結(jié)構(gòu)在同一平面內(nèi)，如圖5（b）所示。通過仿真計(jì)算預(yù)計(jì)采用該泵輸送空氣時(shí)最大背壓為130 kPa，輸送異丙醇時(shí)最大背壓為210 kPa。目前的靜電驅(qū)動(dòng)式隔膜泵受氣泡影響大，只適合輸送非導(dǎo)電介質(zhì)，局限性大，沒有實(shí)際的應(yīng)用案例。

圖5 靜電驅(qū)動(dòng)式隔膜泵

1.1.5 電活性聚合物（electroactive polymer，EAP）驅(qū)動(dòng)式隔膜泵

電活性聚合物驅(qū)動(dòng)器在21世紀(jì)初首次被提出，是材料研究的一個(gè)重大進(jìn)展[20]。電活性聚合物驅(qū)動(dòng)器由柔性電極之間的聚合物膜組成，在電場(chǎng)作用下會(huì)發(fā)生變形，從而驅(qū)動(dòng)膜片運(yùn)動(dòng)。電活性聚合物具有較高的機(jī)械能密度，能源效率高、機(jī)械形變量大、驅(qū)動(dòng)電壓低和生物相容性好，為醫(yī)療和一次性應(yīng)用提供了前景。但其獨(dú)特的電化學(xué)和機(jī)械特性，如脫水、滯后和反向松弛等，限制了其實(shí)際應(yīng)用[21-22]。

由于能量密度高，電活性聚合物驅(qū)動(dòng)器的體積比其他類型驅(qū)動(dòng)器更小，已被應(yīng)用在可植入式醫(yī)療設(shè)備中。如Yan等[23]開發(fā)了一種無線供電植入式胰島素微泵，如圖6所示，該泵采用電活性聚合物驅(qū)動(dòng)器，功耗僅為2 mW，可在1 min內(nèi)以0.21 L/s的流量連續(xù)提供10 L的輸出，驗(yàn)證了輕量化、小尺寸和無電池胰島素泵方案的可行性，但距離商業(yè)化應(yīng)用仍有一定差距。

圖6 電活性聚合物驅(qū)動(dòng)式隔膜泵[23]

1.1.6 相變驅(qū)動(dòng)式隔膜泵

相變驅(qū)動(dòng)利用了相變過程中某些材料發(fā)生體積膨脹的特性，將相變材料連接在隔膜泵膜片上，通過周期性加熱使相變材料發(fā)生周期性膨脹和收縮，從而帶動(dòng)膜片運(yùn)動(dòng)。相變驅(qū)動(dòng)常用的相變材料有石蠟、全氟化合物等。相變驅(qū)動(dòng)式隔膜泵可以實(shí)現(xiàn)極低但精確的流量，并且能夠形成高背壓，缺點(diǎn)是能耗較高。

相變驅(qū)動(dòng)式隔膜泵可以實(shí)現(xiàn)納米級(jí)給藥精度，是一種可穿戴式或可植入式的微型給藥設(shè)備，但由于功耗過大使用受限，暫無應(yīng)用案例，發(fā)展低功耗技術(shù)已成為相變驅(qū)動(dòng)式隔膜泵研究的主要方向。為此，F(xiàn)orouzandeh等[24]開發(fā)了一種可植入、可伸縮、無線控制的相變驅(qū)動(dòng)式隔膜泵，通過微管相鄰的3個(gè)腔室中的熱相變材料的膨脹和收縮實(shí)現(xiàn)輸送藥液，如圖7（a）所示。體外實(shí)驗(yàn)中，該泵在10~100 nL/min的指定流量范圍內(nèi)實(shí)現(xiàn)了納米級(jí)的輸送分辨力；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，該泵被成功植入一小鼠體內(nèi)，且1個(gè)月內(nèi)沒有炎癥或感染，驗(yàn)證了植入的可能性。北京工業(yè)大學(xué)的Liu等[25]開發(fā)了一種基于石蠟、膨脹石墨、鎳顆粒復(fù)合材料的相變驅(qū)動(dòng)式隔膜泵，如圖7（b）所示，采用感應(yīng)加熱的方式，對(duì)比傳統(tǒng)的外部電阻加熱器方式，功耗大大降低，解決了相變驅(qū)動(dòng)高能耗問題。

圖7 相變驅(qū)動(dòng)式隔膜泵

1.2 柱塞泵

柱塞泵精度高，理論與應(yīng)用技術(shù)均較為成熟，已經(jīng)存在大量商業(yè)化產(chǎn)品。柱塞泵應(yīng)用于微劑量給藥的最典型例子是柱塞式胰島素泵，目前在售的絕大多數(shù)胰島素泵產(chǎn)品均為柱塞泵[2]。在Freckmann等[26]的研究中，分別測(cè)試了10種常見的胰島素泵，測(cè)試結(jié)果表明，10種胰島素泵的平均給藥量誤差都在目標(biāo)給藥量的±5%以內(nèi)，均符合微劑量給藥的精度要求。

柱塞式胰島素泵的驅(qū)動(dòng)器主要由步進(jìn)電動(dòng)機(jī)、齒輪絲杠傳動(dòng)系統(tǒng)組成，由微型步進(jìn)電動(dòng)機(jī)帶動(dòng)齒輪絲杠等精密傳動(dòng)結(jié)構(gòu)運(yùn)動(dòng)，最終轉(zhuǎn)化為活塞推進(jìn)的直線運(yùn)動(dòng)，通過控制步進(jìn)電動(dòng)機(jī)轉(zhuǎn)動(dòng)圈數(shù)調(diào)節(jié)胰島素的注射劑量。步進(jìn)電動(dòng)機(jī)控制技術(shù)成熟且準(zhǔn)確度高，保證了柱塞泵注射胰島素的準(zhǔn)確性。

目前，柱塞式胰島素泵已有很多商業(yè)化產(chǎn)品，國外的主要制造商包括美國的美敦力、韓國的丹納、美國的Insulet Corporation等公司[27]。其中美敦力公司從1980年開始生產(chǎn)胰島素泵，在血糖監(jiān)測(cè)設(shè)備和胰島素泵制造等方面都處于領(lǐng)先地位。國內(nèi)胰島素泵的研究起步相對(duì)較晚，近10 a取得了重大進(jìn)展，產(chǎn)品逐漸成熟，國內(nèi)的主要制造商包括福尼亞、智凱、邁士通、微泰等公司。圖8顯示了市面上一些常見的胰島素泵，這些產(chǎn)品已經(jīng)成為現(xiàn)代糖尿病患者血糖管理中越來越普遍的工具[28]。

圖8 國內(nèi)外柱塞式胰島素泵[28]

柱塞式胰島素泵根據(jù)有無延長(zhǎng)管路可分為有管路式胰島素泵和貼片式胰島素泵，如圖9所示，2種胰島素泵比較結(jié)果見表1。有管路式胰島素泵中導(dǎo)管的存在也會(huì)引發(fā)一些問題，如堵塞、扭折等，長(zhǎng)時(shí)間使用也可能引起留置針插入皮膚部位的刺激、感染等反應(yīng)，這些都可能影響胰島素的正常注射，且導(dǎo)管需要2~3 d進(jìn)行更換[29]。貼片式胰島素泵是在有管路式胰島素泵的基礎(chǔ)上，減少延長(zhǎng)管路而發(fā)展出的一種胰島素泵，一般內(nèi)置留置針可以直接貼敷在人體皮膚上，方便佩戴。目前市面上在售的貼片式胰島素泵較少，如由美國Insulet Corporation公司生產(chǎn)的OmniPod，該泵與傳統(tǒng)電動(dòng)機(jī)驅(qū)動(dòng)的柱塞式胰島素泵不同，其驅(qū)動(dòng)機(jī)構(gòu)是由絲狀的形狀記憶合金制成的驅(qū)動(dòng)器，結(jié)構(gòu)緊湊、體積小巧，更適合穿戴[30]。但有研究報(bào)道，與傳統(tǒng)有管路式胰島素泵相比，一些貼片式胰島素泵注射胰島素的準(zhǔn)確性會(huì)降低[31]。

圖9 柱塞式胰島素泵佩戴示意圖[29]

表1 有管路式胰島素泵和貼片式胰島素泵比較

1.3 轉(zhuǎn)子泵

轉(zhuǎn)子泵通過轉(zhuǎn)子的旋轉(zhuǎn)帶動(dòng)液體運(yùn)動(dòng)來完成藥液輸送[6]，如圖10所示。其中一個(gè)典型的例子是微型齒輪泵，由一對(duì)齒輪的旋轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)將藥液從進(jìn)口移到出口，由于齒輪嚙合準(zhǔn)確性高，微型齒輪泵可實(shí)現(xiàn)很高的給藥精度。

圖10 轉(zhuǎn)子泵驅(qū)動(dòng)原理[6]

相比隔膜泵和柱塞泵，轉(zhuǎn)子泵體積較大，而且加工精度要求高（轉(zhuǎn)子與儲(chǔ)液艙內(nèi)壁的間隙必須很小，否則會(huì)出現(xiàn)藥液泄漏和回流問題），加工工藝復(fù)雜，制造成本高，限制了其應(yīng)用發(fā)展。隨著微型機(jī)械制造技術(shù)的發(fā)展，轉(zhuǎn)子泵小型化成為可能，因此開發(fā)小體積、低成本、高精度的轉(zhuǎn)子泵已經(jīng)成為當(dāng)前研究的主要方向[32]。Iacovacci等[33]開發(fā)了一種微型齒輪泵系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括傳感器、胰島素儲(chǔ)存器和微型泵，如圖11（a）所示，用于胰島素等藥物的持續(xù)微劑量給藥，該系統(tǒng)還能夠以反向模式操作自動(dòng)裝填胰島素。經(jīng)過實(shí)驗(yàn)評(píng)估，該系統(tǒng)單次最小注射劑量為1 μL，并且能夠在20 min內(nèi)將胰島素重新充滿3 mL的儲(chǔ)液艙。以低成本、一次性使用和高精度注射為使用目的，Pankhurst等[34]設(shè)計(jì)了一種新型便攜式定量、定時(shí)微型轉(zhuǎn)子泵，如圖11（b）所示，外形尺寸為29.8 mm×14.6 mm×14.0 mm，主要用于注射胰島素、鎮(zhèn)痛藥、抗生素等。經(jīng)測(cè)試，該泵的注射精度誤差小于±1%，初步驗(yàn)證了轉(zhuǎn)子泵低成本和小型化的可能性。

圖11 轉(zhuǎn)子泵

2 主要問題及解決方法分析

2.1 自由流動(dòng)、回流問題及解決方法

自由流動(dòng)是指微劑量給藥設(shè)備儲(chǔ)液艙進(jìn)口處超壓，導(dǎo)致儲(chǔ)液艙內(nèi)藥液不受控制流動(dòng)，而回流是因儲(chǔ)液艙出口超壓，導(dǎo)致藥液反向流入艙內(nèi)的現(xiàn)象。液體管路本身的阻力、堵塞引起的流體阻力以及流量變化引起的壓力變化等都可能會(huì)引起自由流動(dòng)或回流[6]。

一般情況下，柱塞泵和轉(zhuǎn)子泵的自由流動(dòng)和回流現(xiàn)象都很少，幾乎不必考慮。隔膜泵主要通過提高背壓和使用主動(dòng)閥的方式解決自由流動(dòng)和回流問題，原理是主動(dòng)閥能夠保證隔膜泵儲(chǔ)液艙內(nèi)保持一定壓力，使液體保持單向流動(dòng)。

2.2 氣泡問題及解決方法

氣泡問題是藥液注射中的一個(gè)常見問題。氣泡產(chǎn)生的因素很多，儲(chǔ)液艙充液不完全、環(huán)境溫度變化導(dǎo)致液體膨脹或收縮、外部氣泡注入、流速不均勻、晃動(dòng)等均可能產(chǎn)生氣泡，氣泡問題無法完全避免。

對(duì)于柱塞泵和轉(zhuǎn)子泵，其機(jī)構(gòu)具有一定耐氣泡特性，少量氣泡不會(huì)產(chǎn)生影響，而隔膜泵的氣泡問題仍然是一個(gè)巨大挑戰(zhàn)。隔膜泵的氣泡耐受性較低，儲(chǔ)液艙中存在氣泡會(huì)使隔膜泵效率大大降低，而提高隔膜泵氣泡耐受性的方法主要有2種：一是提高背壓以維持儲(chǔ)液艙中的壓力，二是減小儲(chǔ)液艙腔室高度獲得更大的壓縮比。隨著新材料的應(yīng)用，吉林大學(xué)的Wang等[35]發(fā)現(xiàn)將儲(chǔ)液艙等關(guān)鍵元件表面進(jìn)行超親水處理，也可以提高隔膜泵的氣泡耐受性。

2.3 堵塞問題及解決方法

在微劑量給藥設(shè)備中，管路長(zhǎng)時(shí)間使用后發(fā)生彎折變形、與泵體連接不當(dāng)?shù)榷伎赡艹霈F(xiàn)堵塞現(xiàn)象。由于微劑量藥液注射的低流量特性，堵塞問題很難被發(fā)現(xiàn)，而在阻塞解除瞬間又可能產(chǎn)生注射劑量突然增大的情況，會(huì)對(duì)使用者造成更大的傷害。

微劑量給藥設(shè)備應(yīng)對(duì)阻塞問題最常見的方法是在給藥設(shè)備中內(nèi)置壓力傳感器，用于檢測(cè)儲(chǔ)液艙內(nèi)的壓力變化，由于堵塞發(fā)生后壓力增大需要一定時(shí)間，設(shè)置一個(gè)壓力變化閾值，當(dāng)壓力變化量超過閾值時(shí)停止工作，并發(fā)出警報(bào)通知患者，預(yù)防阻塞造成傷害[36]。

2.4 給藥準(zhǔn)確性問題及解決方法

微劑量給藥的準(zhǔn)確性是給藥裝置的關(guān)鍵指標(biāo)，生產(chǎn)工藝是給藥泵給藥精度的保證，微型機(jī)電（micro electro mechanical system，MEMS）制造技術(shù)的應(yīng)用使高精度給藥設(shè)備的制造成為可能。為了確保在不同環(huán)境條件下劑量的準(zhǔn)確性，驅(qū)動(dòng)的連續(xù)性也至關(guān)重要。

在柱塞泵和轉(zhuǎn)子泵中，流量取決于驅(qū)動(dòng)電動(dòng)機(jī)運(yùn)轉(zhuǎn)的穩(wěn)定性，高精度微型電動(dòng)機(jī)是給藥準(zhǔn)確性的保障。隔膜泵因存在膜片結(jié)構(gòu)，背壓的變化對(duì)流量的影響是巨大的，使用多個(gè)隔膜泵或多腔室串聯(lián)組合，可增加給藥的準(zhǔn)確性與穩(wěn)定性。

3 展望

3.1 智能化

隨著微劑量給藥設(shè)備的發(fā)展，智能化給藥是未來發(fā)展的一大需求，智能化主要體現(xiàn)為閉環(huán)控制和智能控制算法。以胰島素注射為例，市面上在售的胰島素泵大多采用開環(huán)控制，注射速率不會(huì)自動(dòng)調(diào)整。閉環(huán)控制系統(tǒng)中，胰島素泵和葡萄糖傳感器協(xié)同工作，由葡萄糖傳感器實(shí)時(shí)檢測(cè)人體血糖變化，根據(jù)血糖變化調(diào)整胰島素注射劑量，以維持人體正常血糖。相關(guān)研究表明，閉環(huán)控制系統(tǒng)具有更高的安全性和有效性[37]。智能算法控制相比傳統(tǒng)比例-積分-微分（proportion-integration-differentiation，PID）控制，能夠預(yù)測(cè)人體血糖變化，更準(zhǔn)確地控制注射劑量。上海交通大學(xué)的高桂林團(tuán)隊(duì)[38]提出將機(jī)器學(xué)習(xí)方法引入控制系統(tǒng)，以實(shí)現(xiàn)更準(zhǔn)確的血糖閉環(huán)控制。隨著技術(shù)發(fā)展，各種血糖控制算法被提出，以實(shí)現(xiàn)更準(zhǔn)確地控制患者血糖水平[39]。

3.2 信息化

隨著大數(shù)據(jù)時(shí)代的到來、信息技術(shù)的發(fā)展，信息化管理被提出，即微劑量給藥設(shè)備可與手機(jī)、計(jì)算機(jī)等終端進(jìn)行數(shù)據(jù)傳輸共享，患者可以與臨床醫(yī)生分享治療數(shù)據(jù)，如圖12所示。哈爾濱市第一醫(yī)院的吳東紅等[40]研制了一套血糖信息化管理系統(tǒng)，用于幫助院外糖尿病患者進(jìn)行血糖管理，患者可直接通過手機(jī)端查看自己的血糖分析報(bào)告，從而更好地管理自身血糖水平。

圖12 微劑量給藥設(shè)備信息化管理原理圖

血糖信息化管理系統(tǒng)的應(yīng)用也帶來了安全風(fēng)險(xiǎn)，微劑量給藥設(shè)備連接網(wǎng)絡(luò)后一旦遭到惡意入侵可能會(huì)發(fā)生嚴(yán)重后果[41]，防止惡意入侵和保護(hù)使用者信息安全將成為信息化中重要的研究?jī)?nèi)容。

3.3 可穿戴化/可植入化

為滿足患者舒適性要求，微劑量給藥設(shè)備朝著可穿戴式、低功耗、長(zhǎng)續(xù)航方向發(fā)展，體積和質(zhì)量逐漸成為一個(gè)重要指標(biāo)，更小的體積和更輕的質(zhì)量會(huì)提高患者的使用體驗(yàn)。例如美國Insulet Corporation公司生產(chǎn)的OmniPod胰島素泵是目前最小的商用胰島素泵[30]，體積僅為41 mm×61 mm×18 mm。相比OmniPod胰島素泵，隔膜泵可以實(shí)現(xiàn)更小的體積和質(zhì)量，是發(fā)展的一個(gè)重要趨勢(shì)，不過距離應(yīng)用和商業(yè)化還存在一定差距。

微劑量給藥設(shè)備的可植入化是研究的重要內(nèi)容，可植入化最大的問題是生物相容性，設(shè)備植入會(huì)伴隨著感染和排異的風(fēng)險(xiǎn)。隨著生物材料的發(fā)展，各種生物相容性材料被發(fā)現(xiàn)，如聚二甲基硅氧烷（polydimethylsiloxane，PDMS）、聚甲基丙烯酸甲酯（polymethyl methacrylate，PMMA）等材料都具有良好的生物相容性。使用生物相容性材料可以解決植入設(shè)備的相容性問題，由此制造出可植入的微劑量給藥設(shè)備[42]。

4 結(jié)語

微劑量給藥設(shè)備在微量藥物注射方面有著巨大的應(yīng)用前景，為了實(shí)現(xiàn)安全、高精度的微量藥物注射，研究者們對(duì)不同的驅(qū)動(dòng)方式進(jìn)行大量研究，研制出了不同類型的微劑量給藥設(shè)備。然而，受限于使用環(huán)境、成本等因素，微劑量給藥設(shè)備的整體商業(yè)化仍處于初級(jí)階段。隨著人們生活質(zhì)量的提高，對(duì)于需要長(zhǎng)時(shí)間佩戴的微劑量給藥設(shè)備，使用的舒適性也將成為考慮的因素，而對(duì)于年輕人，外觀和個(gè)性化也將成為考慮因素。使用更小巧、更輕便的設(shè)備能使患者有更好的使用體驗(yàn)，比如貼片式胰島素泵，患者可以24 h佩戴并能自動(dòng)注射胰島素，將會(huì)帶來更好的治療效果，安全、輕便、小型、美觀、節(jié)能、高精度和低成本的微劑量給藥設(shè)備將成為未來的發(fā)展方向。