王國艷，李 瑩，于鑫悅，張鴻瑫，楊青華

1 解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心 眼科，北京 100853；2 解放軍總醫(yī)院第三醫(yī)學(xué)中心 眼科醫(yī)學(xué)部，北京100089

血液病是原發(fā)于(或累及)造血系統(tǒng)和血液的病變，目前患病率仍居高不下[1-3]。眼部病變是血液病患者常見的繼發(fā)性改變，急性白血病(acute leukemia，AL)、再生障礙性貧血(aplastic anemia，AA)和骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndromes，MDS)視網(wǎng)膜病變的發(fā)生與否與貧血的嚴(yán)重程度相關(guān)，AL還可表現(xiàn)為腫瘤細(xì)胞直接浸潤視網(wǎng)膜[4-5]；另外血液病患者造血干細(xì)胞移植(hematopoietic stem cell transplantation，HSCT)手術(shù)后機(jī)體免疫力下降，容易發(fā)生機(jī)會(huì)性感染，如巨細(xì)胞病毒性視網(wǎng)膜炎(cytomegalovirus retinitis，CMVR)[6]。眼底改變致視力改變，而人類獲取的外界信息90%以上來自于視覺，視力的改變最容易引起患者關(guān)注，所以會(huì)有部分血液病患者首診于眼科。既往對(duì)血液病眼科臨床特征的分析多局限于白血病患者的視網(wǎng)膜病變，疾病類型相對(duì)單一，為了解不同類型血液病患者眼科臨床特征，給血液病繼發(fā)眼病的診斷和治療提供依據(jù)，本研究以解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心眼科會(huì)診的已確診不同類型血液病患者為研究對(duì)象，分析不同類型的血液病患者性別比、年齡、有無眼科主訴、病程及眼科臨床特征的差異，為臨床上不同類型血液病繼發(fā)眼病的診斷和治療提供依據(jù)。

資料與方法

1一般資料 選取2018年8月- 2021年9月在解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心眼科門診會(huì)診的已確診有眼科主訴及HSCT前查體的血液病患者進(jìn)行回顧分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：血液科已確診血液系統(tǒng)疾病且能配合完成眼科檢查的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)不能配合檢查的患者；2)合并其他眼病或曾行眼底手術(shù)治療的患者；3)有糖尿病、高血壓等慢性病的患者；4)暗室下瞳孔直徑＜3 mm且不能散瞳查眼底者。本研究為病例回顧性研究，不涉及藥物及治療，不會(huì)損害患者健康及利益，堅(jiān)守保密原則，患者信息不會(huì)被暴露。

2研究方法和指標(biāo) 根據(jù)2018年的《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[7]，將患者劃分為AL、AA、MDS及HSCT后，分析比較4組患者性別比、年齡、主訴、病程及眼科臨床特征。其中眼科學(xué)檢查包括：1)常規(guī)眼部裂隙燈檢查觀察眼前節(jié)(結(jié)膜、角膜、前房、虹膜、晶狀體)及前部玻璃體情況，排除淺前房、青光眼等不宜暗室檢查患者；2)采用KR-600電腦驗(yàn)光儀(日本TOPCON公司)結(jié)合Snellen標(biāo)準(zhǔn)對(duì)數(shù)視力表查屈光度，獲得患者雙眼最佳矯正視力，用5分法記錄；3)眼底檢查，托吡卡胺散瞳后采用直接檢眼鏡聯(lián)合KOWA VX-20眼底照相機(jī)獲取眼底資料，由同一名有經(jīng)驗(yàn)的眼底病醫(yī)生分析判斷是否有血液病眼底病變。

3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。計(jì)量資料以±s表示，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料(年齡、病程、最佳矯正視力)，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用SNK法。計(jì)數(shù)資料(各組眼科主訴、有無眼底改變、雙眼眼底改變所占人數(shù)及不同眼底改變特征)以例數(shù)(百分比)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，當(dāng)理論頻數(shù)最小值＜1時(shí)，應(yīng)用Fisher確切概率法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1一般情況 2018年8月- 2021年9月在解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心眼科會(huì)診的不同類型血液病患者88例，其中男59人，女29人，年齡4 ～ 64(31.81 ± 13.31)歲。根據(jù)血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)，將患者分為AL、AA、MDS及HSCT，共四組。AL 59例[包括急性髄系白血病(acute myelogenous leukemia，AML) 31例、急性淋巴系白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL) 26例、急性混合細(xì)胞白血病(mixed-phenotype acute leukemia，MPAL)2例]，AA 8例，MDS 5例，HSCT后16例[AML 7例，ALL 6例，慢性粒細(xì)胞白血病(chronic myeloid leukemia，CML) 1例，MDS 2例]。四組患者年齡、性別差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，AL組病程明顯低于AA組和MDS組[(7.88 ± 17.24)個(gè)月vs(62.37 ± 84.24)個(gè)月、(18.25 ± 10.28)個(gè)月]，造血干細(xì)胞移植后患者的病程明顯低于AA組[(18.25 ± 10.28)個(gè)月vs(62.37 ± 84.24)個(gè)月](P均＜0.05)。

2眼科主訴及診斷情況 四組患者中，26例有眼科主訴，主要主訴為視物模糊、視力下降、眼前遮擋等。26例有眼科主訴患者中，經(jīng)眼科查體發(fā)現(xiàn)，22例有血液病視網(wǎng)膜病變，分別為急性白血 病10例、AA 1例、MDS 1例、HSCT后10例，余4例眼科檢查未見明顯異常。見表1。

3眼部病變情況 血液病患者眼部病變均以眼底改變?yōu)橹?，?8例，占54.54%，AL、AA、MDS、HSCT后四組眼底改變者分別達(dá)到44.07%(26/59)、87.50%(7/8)、100%(5/5)、62.50%(10/16)；且以雙眼受累常見，分別占61.54%(16/26)、85.71%(6/7)、100%(5/5)、90%(9/10)，組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.121)(表1)。HSCT后除眼底改變外，還發(fā)現(xiàn)5例結(jié)膜充血，其中1例伴前房閃輝，1例伴有少量結(jié)膜分泌物、晶狀體輕度混濁。血液病患者眼底改變以視網(wǎng)膜出血為主，AL、AA、MDS、HSCT后四組患者在視網(wǎng)膜前出血、視網(wǎng)膜淺層出血、視網(wǎng)膜深層出血、視盤受累、黃斑受累所占比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.196、0.321、0.369、0.919、0.857)(表2)。AL、AA及MDS三組患者典型表現(xiàn)為對(duì)稱性位于后極部有神經(jīng)纖維層線狀、梭形或斑片狀的淺層出血，紡錘形或類圓形的視網(wǎng)膜前出血(圖1)，深層圓形或不規(guī)則形出血，白色中心出血斑，即Roth斑，或不同層次不同時(shí)間出血均可見，部分患者同時(shí)伴對(duì)稱性視盤水腫(圖2)。HSCT后組患者眼底改變呈現(xiàn)出復(fù)雜多樣性，10例患者均有眼底異常改變，4例輕癥患者表現(xiàn)為散在出血、棉絨斑，其余6例表現(xiàn)為大片出血、黃白色滲出、血管白線狀、壞死灶、典型奶酪夾番茄醬樣視網(wǎng)膜病變(圖3)。HSCT后組典型奶酪夾番茄醬樣視網(wǎng)膜病變占比明顯高于其他三組患者(P＜0.001)。

圖 1 男，32歲，AML診斷后40 d，眼底可見對(duì)稱性視網(wǎng)膜淺層出血，多處白色中心出血，不伴視盤水腫Fig.1 A 32 years old male patient with AML diagnosed at 40 days ago, symmetrical superficial retinal hemorrhage and multiple white center hemorrhage could be seen in the fundus, without optic disc edema

圖 2 男，34歲，MDS診斷后15年，眼底可見對(duì)稱的不同時(shí)期深層及淺層出血，伴對(duì)稱的顯著性視盤潮紅水腫Fig.2 A 34 years old male patient with MDS for 15 years, symmetrical deep and superficial hemorrhage at different stages could be seen in the fundus, accompanied by symmetrical significant optic disc flushing and edema

圖 3 男，26歲，ALL診斷后1年半，HSCT后4個(gè)月余，左眼顳上象限血管走行區(qū)自周邊至中部視網(wǎng)膜呈倒三角形奶酪夾番茄醬樣改變，此區(qū)域視網(wǎng)膜血管呈白線狀改變Fig.3 A 26 years old male patient with ALL for 1.5 years, HSCT was performed 4 months ago, the blood vessels in the superior temporal quadrant of the left eye showed inverted triangle cheese ketchup like changes from the periphery to the middle retina, and the retinal blood vessels in this area showed white line changes

表 1 88例患者一般資料及眼科數(shù)據(jù)Tab. 1 General and ophthalmic characteristics of the 88 patients

表 2 不同類型血液病眼底改變的特征(眼; n, %)Tab. 2 Characteristics of fundus changes in different types of hematologic diseases (eyes; n, %)

4最佳矯正視力情況 AL、AA、MDS、HSCT后最佳矯正視力平均值分別為4.89 ± 0.36、4.91 ±0.26、4.85 ± 0.14和4.48 ± 1.09，相較于正常值5.0均有不同程度下降，且HSCT后組最低。四組患者中，有眼底病變者占54.54%(48/88)，其最佳矯正視力平均值明顯低于無眼底病變患者(4.69 ±0.75vs4.97 ± 0.10，P=0.001)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

討 論

近年來，血液病的發(fā)病率整體呈上升趨勢(shì)，但隨著診治水平的提高，患者的生存率顯著提高，在挽救患者生命的同時(shí)，更要關(guān)注患者的生存質(zhì)量[8-10]。視覺質(zhì)量是影響生存質(zhì)量的重要組成部分，所以對(duì)血液病繼發(fā)眼病的診治是目前臨床關(guān)注的重點(diǎn)。既往研究關(guān)注的主要對(duì)象多為白血病患者，本研究中納入包括AL、AA、MDS、HSCT后四種不同類型的血液病患者，進(jìn)行眼科臨床特征分析，以期為更多類型血液病患者繼發(fā)眼病的診斷和治療提供依據(jù)。經(jīng)分析四組患者年齡、性別比均無明顯差異，且與相應(yīng)的血液病患者發(fā)病情況一致[11-13]，故納入對(duì)象眼科改變的相關(guān)分析結(jié)果具有一定代表性。

本研究88例患者中有眼底病變者共48例，其中22例有眼科主訴(主要為視物模糊、視力下降、眼前遮擋等)，占45.83%，這一結(jié)果與血液病患者的眼底改變多可致視力下降且視力的改變最容易引起患者關(guān)注這一理論吻合。本研究中仍有很多有眼底病變的患者沒有明顯的眼部癥狀，這提示眼科與血液科醫(yī)生在接診血液病患者時(shí)，即使無眼科主訴，也應(yīng)進(jìn)行常規(guī)眼科檢查，尤其是最佳矯正視力與眼底檢查，這有利于眼部并發(fā)癥的早期診斷，避免在原發(fā)病的基礎(chǔ)上再添不可逆轉(zhuǎn)的眼部病變。

本研究中88例血液病患者中，48例出現(xiàn)了眼底病變，占54.54%，與之前的研究結(jié)果一致[14-19]。貧血的嚴(yán)重程度是血液病患者是否發(fā)生眼底病變的重要因素，AL是因造血干/祖細(xì)胞于分化過程的較早階段發(fā)生分化阻滯、凋亡障礙和惡性增殖而引起的一組異質(zhì)性的造血系統(tǒng)惡性腫瘤，主要臨床癥狀為出血和貧血[12]?；颊哐鄣妆憩F(xiàn)以視網(wǎng)膜出血為主，視網(wǎng)膜出血主要表現(xiàn)為線狀、梭形、斑片狀、白色中心出血和視網(wǎng)膜前出血，與此前研究一致[5]。白血病的神經(jīng)眼科表現(xiàn)可能是白血病診斷和復(fù)發(fā)的依據(jù)或中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的表現(xiàn)，預(yù)示預(yù)后不良，本研究中AL視神經(jīng)受累患者主要表現(xiàn)為視盤潮紅水腫，視盤周圍偶見梭形出血，對(duì)此類患者應(yīng)加強(qiáng)跟蹤隨訪治療[20]。AA是一種罕見的危及生命的骨髓衰竭，可導(dǎo)致全血細(xì)胞減少和骨髓發(fā)育不良，表現(xiàn)為貧血、感染或出血[21]。視網(wǎng)膜出血是AA中常見的重要體征，出血的多少、形態(tài)各不相同，差異很大[7]。本研究中AA患者有線狀及斑片狀視網(wǎng)膜淺層出血、視網(wǎng)膜前出血及視網(wǎng)膜深層出血，出血多形性與之前的研究一致，除此之外，部分患者還可見黃斑區(qū)及黃斑周圍的硬性滲出、棉絨斑等，經(jīng)分析，這部分患者視力受到的影響更大，與病變累及黃斑區(qū)有關(guān)。MDS是一種源于造血干細(xì)胞的克隆性疾病，其特征是無效造血導(dǎo)致外周血細(xì)胞減少，臨床表現(xiàn)為貧血，可伴有感染和出血[22-23]。本文中5例MDS患者均出現(xiàn)了眼底病變，其中4例患者有視網(wǎng)膜出血，主要以視網(wǎng)膜淺層出血為主。HSCT是治療惡性血液系統(tǒng)疾病的重要途徑，巨細(xì)胞病毒感染是移植后最常見的并發(fā)癥[24]，眼部表現(xiàn)為CMVR，特征性的奶酪夾番茄醬樣眼底表現(xiàn)和眼內(nèi)液檢測(cè)使目前CMVR的診斷相對(duì)容易[25-28]。本研究中HSCT后組有6例患者眼底表現(xiàn)為典型奶酪夾番茄醬樣視網(wǎng)膜病變，視網(wǎng)膜象限性大片出血、黃白色滲出、血管白線狀、壞死灶，其中2例被診斷為CMVR。

血液病眼部病變是血液病全身障礙的局部表現(xiàn)，早期發(fā)現(xiàn)眼部病變并積極給予有效治療對(duì)血液病患者至關(guān)重要。為避免因檢查不到位，遺漏延誤病情，眼科醫(yī)生和血液科醫(yī)生應(yīng)達(dá)成一致意見，對(duì)血液病患者定期進(jìn)行眼科篩查，特別是最佳矯正視力及眼底的篩查，透過眼部改變及時(shí)觀察血液病的進(jìn)展及復(fù)發(fā)狀況，為患者爭(zhēng)取更多治療時(shí)間和機(jī)會(huì)。由于本研究中患者例數(shù)有限，更多臨床相關(guān)數(shù)據(jù)有待大樣本、多中心地深入研究。