甘 娜，王力寧，沈田豐，謝雨青，周德生

（1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬國際壯醫(yī)醫(yī)院，廣西 南寧 530201；2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，湖南 長沙 430000）

矮身材（SS）是指患者身高低于正常同種族、同年齡、同性別人群身高均值2 個標準差以上或處于第3百分位數(shù)以下。中醫(yī)學(xué)者近年來提出“矮小癥”這一診斷，以區(qū)別于傳統(tǒng)“五遲、五軟”類疾病，主要指達到矮身材診斷標準，且不伴有精神、運動發(fā)育遲滯的患者。國外文獻報道，SS 在兒童人群中檢出率為1.3%，我國的矮小癥患病率約為3%［1-2］?？梢姲聿陌l(fā)病率高，是兒童常見疾病之一。

1 西醫(yī)診療

1.1 西醫(yī)發(fā)病機制

1.1.1 生長激素-胰島素樣生長因子（GH-IGF）軸與生長 生長激素-胰島素樣生長因子1（GH-IGF-1）軸是兒童時期最重要的調(diào)節(jié)線性生長的內(nèi)分泌軸，生長激素（GH）和胰島素樣生長因子（IGF）在其中起主要作用。GH由垂體分泌，作用于肝臟，并對葡萄糖和IGF-1的釋放起決定性作用，是調(diào)節(jié)兒童期骨骼生長的主要因子。胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白（IGFBPs）是IGF系統(tǒng)重要的組成部分，對IGF 具有很高的親和力。當(dāng)胰島素樣生長因子1（IGF-1）與胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-3（IGFBP-3）結(jié)合，則可在外周組織中釋放，IGF-1與細胞表面受體相互作用，激活細胞內(nèi)的信號通路，從而促進個體增長。GH 是肝臟分泌IGF-1 和IGFBP-3最重要的刺激物［3］，但此外還有許多因素控制循環(huán)中IGF-1的濃度，如胰島素、甲狀腺激素、雄激素等。低濃度雌激素能刺激IGF-1 的分泌，而高濃度雌激素則會減少IGF-1的分泌［4］。多種疾病均會降低血清中IGF-1、IGFBP-3 以及ALS 的濃度，如腫瘤壞死因子和白細胞介素6可能干擾IGF-1的全身釋放，導(dǎo)致肝臟GH抵抗［5］。此外，它們可能抑制局部產(chǎn)生IGF-1的功能，導(dǎo)致生長板中軟骨細胞的增殖和分化減少［6］。

1.1.2 SS 的發(fā)病率及病因 遺傳、產(chǎn)前和產(chǎn)后因素、生活方式、營養(yǎng)、環(huán)境等多種因素都會影響兒童的生長，這些因素的影響作用可能在不同的人群中有所不同。SS患者身材矮小可能是唯一的臨床表現(xiàn)，其大多數(shù)身體健康，只有其中部分患者潛在病理狀況，及時識別和管理這些兒童可以預(yù)防成年期過度矮小。根據(jù)SS 診斷標準，兒童中SS 病理性病例的患病率從1.3%到19.8%不等［7］。程若倩等［8］報道上海6～18歲兒童青少年SS 率為3.26%，這一比例顯著低于重慶萬州區(qū)［9］。國外的一項研究表明，在觀察的7 9，495 名兒童中，有555 名（0.7%）患有SS，其中家族性矮身材（FSS）和青春期發(fā)育延遲（CDGP）占75%，14%有潛在器質(zhì)性疾病，僅5%有內(nèi)分泌原因［10］。

FSS、CGDP 和生長激素缺乏（GHD）是SS 最常見的原因，特發(fā)性身材矮?。↖SS）沒有可識別的原因，但ISS 的兒童的特點是身高低于年齡、性別和人群的平均身高2 個標準差以上，沒有任何遺傳、內(nèi)分泌、系統(tǒng)或營養(yǎng)改變，包括FSS和CGDP的診斷［11］，這也有可能與目前對矮身材發(fā)病機理認識還不夠全面有關(guān)。

1.1.3 SS與基因 隨著二代測序技術(shù)的發(fā)展，研究者發(fā)現(xiàn)有很多基因參與身高的調(diào)節(jié)，基因?qū)ι砀叩恼{(diào)節(jié)途徑主要有細胞內(nèi)調(diào)節(jié)，細胞外基質(zhì)調(diào)節(jié)，旁分泌調(diào)節(jié)，內(nèi)分泌調(diào)節(jié)等［12］。多種基因通過不同途徑對患者身高進行影響，每組基因?qū)ι砀叩挠绊懴禂?shù)不同，且有疊加效應(yīng)，進而體現(xiàn)出矮身材發(fā)生的基因多態(tài)性。研究表明，多基因風(fēng)險評分可以預(yù)測中國兒童的家族性SS。

1.2 矮身材的西醫(yī)治療

1.2.1 GH 替代治療 SS的治療依賴于疾病的根本原因的識別。GH 替代治療已經(jīng)成為治療SS 的重要手段，GH 替代治療可以提高個體生長速度，改善患兒最終的身高和新陳代謝，目前，重組GH（rhGH）的研究進展促進了GH 治療非生長激素缺乏性矮身材的臨床運用，Turner 綜合征、SHOX 基因缺陷、Noonan 綜合征、Prader-Willi綜合征、與慢性腎功能不全相關(guān)的生長衰竭、小于胎齡兒的SS（沒有表現(xiàn)出追趕生長）和ISS等亦被逐步批準使用rhGH治療。但GH尚未被批準用于唐氏綜合征、神經(jīng)纖維瘤病、克羅恩病等胃腸道疾病、骨發(fā)育不良（軟骨發(fā)育不全、軟骨發(fā)育不全、低磷血癥和佝僂?。?、囊性纖維化等肺缺陷、血液病和性早熟等內(nèi)分泌異常、先天性腎上腺增生癥等疾病的治療［13］。

1.2.2 c-利鈉肽（CNP） CNP是重要的縱骨生長調(diào)節(jié)劑，通過利鈉肽受體B（NPR2）發(fā)揮作用。軟骨細胞中CNP通過NPR2信號通路下調(diào)FGFR3信號通路抑制絲裂原激活蛋白激酶信號通路。FGFR3 基因的功能獲得突變導(dǎo)致軟骨發(fā)育不全。有報道［14-15］，CNP類似物在上述途徑中起作用，進一步的臨床研究有利于解決兒童患者GH和SS的國際標準化IGF-1測定，GH刺激試驗的標準化以及不同青春期階段GHD 診斷的不同截止點確定等問題。

2 中醫(yī)診療

2.1 中醫(yī)病因病機 中醫(yī)認為矮身材主要由先天稟賦不足和后天失于調(diào)養(yǎng)所致。病位在脾、腎、肝，病性多屬虛?！端貑枴ば魑鍤馄吩唬骸案沃鹘睢⒅魅?，腎主骨?！蹦I為先天之本，主骨生髓；肝藏血主筋，骨髓精血充足，筋骨得養(yǎng)，方得骨骼強健，運動有力。若先天胎稟怯弱，或疾病影響，耗損津液，致肝腎虧虛，筋骨失養(yǎng)，則筋骨生長緩慢，身材矮小。王亞君等［16］認為肝藏血主疏泄、調(diào)節(jié)情志，提出從“肝”調(diào)養(yǎng)防止兒童矮小癥的理論。孫艷艷等［17］認為脾肝腎失調(diào)可導(dǎo)致矮小癥的發(fā)生，通過辨證調(diào)治脾肝腎，可以治療矮小癥。

脾為“后天之本”“氣血生化之源”，小兒生長發(fā)育所需營養(yǎng)全賴脾之水谷精微吸收運化與氣血供給，若后天飲食失節(jié)，或因疾病影響，脾之化源低下，運化失常，氣血不足，五臟失養(yǎng)，則生長發(fā)育緩慢。葉進認為“百病皆由脾胃生”，小兒脾氣虛弱，脾失健運，氣血生化無源乃矮小癥成因基礎(chǔ)，故特別重視調(diào)理矮小患兒的脾［18］。張俞等［19］認為診治兒童矮身材可以“脾”為核心，羸瘦小兒治以益氣運脾，土型兒則應(yīng)化濕運脾，治療矮身材兒童以安脾土為先，兼顧肺、肝、腎，提出培土生金、脾腎互助、疏肝醒脾等治療原則。

2.2 中醫(yī)治療

2.2.1 中醫(yī)內(nèi)治法

2.2.1.1 從脾胃論治 王偉等［20］報道予左歸丸和賴氨酸聯(lián)合治療青春后期矮小癥，能夠促進矮小女童骨骼發(fā)育，對提高身高有一定的作用。葉進認為脾虛質(zhì)為其他類型矮小癥的成因基礎(chǔ)，擅用醒脾、運脾及健脾之法，臨床常用異功散合大造丸加減（組成：黨參、蒼術(shù)、白術(shù)、山藥、茯苓、陳皮等）治療特發(fā)性矮小癥，臨床療效良好［18］。

2.2.1.2 從脾腎論治 陳榮焜認為矮小癥病源于脾腎，旁責(zé)于肝木，受阻于瘀血。發(fā)育前以六君子湯為基礎(chǔ)進行辨證加減，發(fā)育后男性治療以活血化瘀、溫腎助陽、益精補腎為法，發(fā)育后女性治療以疏肝解郁，補血益精為法［21］。洪建英［22］報道辨證治療特發(fā)性兒童矮小癥38例，腎虛型以補腎地黃丸加減治療，脾虛型以參苓白術(shù)散治療，肝腎陰虛型以加味六味地黃丸治療，總有效率為89.5%。王建玲等［23］采用健脾益腎法治療ISS，發(fā)現(xiàn)該法可通過提高血清IGF-l 與IGFBP-3 水平促進患兒骨骼發(fā)育。董勤［24］從脾腎論治小兒特發(fā)性矮身材，認為脾虛型常見于學(xué)齡前期兒童，常伴有納差、面色萎黃、大便干稀不調(diào)、腹痛腹瀉等表現(xiàn)，治療上以健脾益氣為主，佐以消食醒脾，臨床獲效滿意。

2.2.2 中醫(yī)外治法 中藥口服治療矮小癥往往因口感因素導(dǎo)致小兒服藥困難，難以堅持，而中醫(yī)外治法較好的避免了這個問題。汪建偉等［25-26］報道使用黨參、黃芪、昆布、牡蠣、冰片、薄荷腦等中藥材制成生長貼貼敷神闕、足三里、涌泉、關(guān)元和腎俞等穴位，并配合自創(chuàng)拉伸操等治療兒童矮身材具有確切療效。郭永燦等［27］以竹圈鹽灸法（穴位：關(guān)元、氣海、神闕、腎俞、脾俞、命門等）治療脾腎虧虛型矮小患者，獲得較好的療效。吳莉誠等［28］以生長1 號方（組成：太子參、炒白術(shù)、茯苓、黃芪、山藥、山茱萸、熟地黃、菟絲子、補骨脂等）配合中醫(yī)推拿（手法：補脾經(jīng)、補腎經(jīng)，按揉腎俞、脾俞、足三里、涌泉，摩百會，摩腹等）治療特發(fā)性矮小癥，療效滿意。吳麗琴等［29］用開胃健脾貼（組成：蒼術(shù)、木香、麥芽、肉桂、炒萊菔子等）敷神闕穴配合穴位（關(guān)元、足三里、命門、三陰交、腎俞、涌泉）按摩治療特發(fā)性矮小癥患兒，發(fā)現(xiàn)可顯著提高患兒血清IGFBP-3、IGF-1水平，患兒身高增長滿意。馮冰等［30］運用中藥口服、穴位按摩、耳穴壓豆對矮小患者進行治療，發(fā)現(xiàn)三種治法均可有效提升患者血清中IGF-1、IGFBP-3 濃度，改善身高增長速度，且不增加骨齡，其中以耳穴壓豆效果最優(yōu)。

2.3 中西醫(yī)結(jié)合治療 近年來，隨著對矮小癥的認識逐漸深入，中西醫(yī)結(jié)合治療矮小癥的報道越來越多?？兹铮?1］在重組人生長激素（rhGH）治療基礎(chǔ)上，辨證加用四君子湯加減（太子參、白術(shù)、黃芪、茯苓、炙甘草）、補腎地黃丸加減（山藥、熟地黃、茯苓、杜仲、鹿角膠、山茱萸等）治療矮小癥，臨床取得較好療效。馮斌等［32］在rhGH 治療基礎(chǔ)上，加用金匱腎氣丸治療矮小癥，獲效滿意。項蓉在rhGH 治療基礎(chǔ)上，結(jié)合補腎填髓、健脾養(yǎng)心及舒肝理氣等治法調(diào)理小兒體質(zhì)，結(jié)果顯示中西醫(yī)結(jié)合治療組IGF-1 和IGFBP-3 均明顯高于rhGH 治療組，患兒身高增長滿意［33］。朱靈芝等［34］運用自制生長貼（組成：黨參、黃芪、昆布、牡蠣、冰片、薄荷腦等）結(jié)合rhGH 治療矮小癥，結(jié)果顯示中西醫(yī)結(jié)合治療效果較單一rhGH 治療，患兒生長速度、IGF-1/IGFBP-3 改善程度以及呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)疾病發(fā)生率均有明顯改善。

3 結(jié) 語

生長是一個復(fù)雜的過程，其中營養(yǎng)、激素、遺傳因素和環(huán)境因素起著重要作用。幾十年來，GH-IGF-I軸一直是焦點，基因與矮小的關(guān)系也逐步被認識，但并不是所有的潛在機制都已闡明。西醫(yī)使用rhGH 治療SS 使疾病預(yù)后得到極大改善，但是治療方案單一，價格昂貴。中醫(yī)治療矮身材的優(yōu)勢在于辨證論治，針對不同的患者予以個體化治療。實踐證明，西醫(yī)及中醫(yī)在治療矮身材方面均有療效及特色，中西醫(yī)結(jié)合能增加療效，降低藥物副作用，且有調(diào)理患兒體質(zhì)的功效，同時也為患者及其家庭提供了更多的診療方案。

綜上可見，中西醫(yī)結(jié)合治療矮身材將是未來矮身材治療的可行方向。隨著診斷技術(shù)的不斷提高，我們對SS發(fā)病機制分子基礎(chǔ)的認識越來越清晰，也逐步在了解中醫(yī)治療矮身材的機理，但機制闡述還有待進一步深入。