王冬雪，吳新民，藺冬梅，劉馨澤，劉淑瑩,4，萬(wàn)茜淋,5※，吳巍※

（1.長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)吉林省人參科學(xué)研究院，吉林 長(zhǎng)春 130117；2.吉林大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)腫瘤外科，吉林 長(zhǎng)春 130021；3.吉林市中醫(yī)院，吉林 吉林 132000；4.中國(guó)科學(xué)院長(zhǎng)春應(yīng)用化學(xué)研究所，吉林 長(zhǎng)春 130022；5.吉林農(nóng)業(yè)大學(xué)食藥用菌教育部工程研究中心，吉林 長(zhǎng)春 130118）

人參（Panax ginseng C.A.Mey.）為五加科多年生宿根草本植物的干燥根及根莖，是我國(guó)延用了多年的傳統(tǒng)名貴藥材。其所含化學(xué)成分較為復(fù)雜，主要有皂苷、多糖、揮發(fā)油、氨基酸、蛋白質(zhì)、多肽和有機(jī)酸等[1]。作為藥食同源的一味中藥材其具有延緩衰老[2]、抗疲勞[3]、調(diào)節(jié)免疫功能[4]、抗腫瘤[5]、保護(hù)心腦血管[6,7]和保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)[8]等多種生物活性。

胃癌是現(xiàn)如今發(fā)病率較高的惡性腫瘤之一，據(jù)我國(guó)國(guó)家癌癥中心統(tǒng)計(jì)，2019 年以來(lái)我國(guó)胃癌的發(fā)病人數(shù)已處于所有癌癥中第二名，是僅次于肺癌的主要癌癥。胃癌也是全球常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，每年新增病例超過(guò)100 萬(wàn)，而且，由于早期癥狀的不明顯，常常導(dǎo)致發(fā)現(xiàn)即為晚期，因此死亡率很高。不論是手術(shù)治療還是化療等治療方法，都對(duì)人體造成極大損害，且預(yù)后存活率并不十分理想。因人參皂苷良好的抗腫瘤活性以及一些研究表明其對(duì)胃癌具有良好的抑制作用[9,10]，由此，共檢索文獻(xiàn)126 篇，從中選取51 篇（英文24 篇，中文27 篇），主要從人參皂苷對(duì)胃癌的抗腫瘤作用的角度展開論述。

1 胃癌的誘因及治療方法

1.1 胃癌的誘因

胃癌是指發(fā)生于胃黏膜上皮的惡性腫瘤。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，胃癌的誘發(fā)因素如下：鹽以及鹽腌食品可能會(huì)是引發(fā)胃癌的原因[11]。多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)表明[12-14]，喜歡食用咸食品的人患胃癌的風(fēng)險(xiǎn)更高；蔬菜和水果的攝入偏少也會(huì)增加患胃癌的風(fēng)險(xiǎn)[15]；同時(shí)，幽門螺桿菌（helicobacterpylori,Hp）與胃炎、胃潰瘍[16]及胃癌[17]都有著密切的聯(lián)系，流行病學(xué)將75 %的胃癌歸因于Hp[18]；生活習(xí)慣方面，吸煙會(huì)提高多種癌癥的患病風(fēng)險(xiǎn)，當(dāng)然也包括胃癌在內(nèi)[19,20]，戒煙者胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)會(huì)降低，但是仍舊高于從不吸煙者[21]。此外，還有一些其他因素，如年齡的增長(zhǎng)[22]、性別、肥胖、抗氧化劑以及他汀類藥物的使用、社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位等等[23,24]。

1.2 胃癌的治療方法

目前，對(duì)于胃癌患者一般采用多模式、個(gè)體化的治療方式，但是何為最佳治療方法仍舊沒(méi)有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。胃癌的治療方法主要有分期治療和靶向治療等，其中分期治療包括手術(shù)治療和細(xì)胞毒性治療。手術(shù)治療一般較適用于早期胃癌患者，手術(shù)的類型因腫瘤發(fā)生位置和侵襲深度而異，一般包括內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)、遠(yuǎn)端食管切除術(shù)、胃次全切除術(shù)或全胃切除術(shù)等[25-27]。細(xì)胞毒性治療適用于進(jìn)展期胃癌，是指以手術(shù)治療為主，在新輔助治療前、輔助治療后或圍手術(shù)期使用化療藥物。靶向治療是指明確致癌靶點(diǎn)后，設(shè)計(jì)出與致癌靶點(diǎn)能發(fā)生特異性結(jié)合的藥物，使腫瘤細(xì)胞發(fā)生特異性死亡，而不對(duì)正常細(xì)胞造成不良影響。目前所使用的胃癌靶向藥物主要有酪氨酸激酶抑制劑[28]，細(xì)胞骨架成分抑制劑[29]等。

針對(duì)于胃癌誘發(fā)原因的多樣性，除了建立良好的飲食習(xí)慣，調(diào)整作息時(shí)間，還要定期做好Hp 篩查，早發(fā)現(xiàn)早治療，從各方面盡量避免胃癌的誘發(fā)。胃癌的治療方法較多，手術(shù)治療以及細(xì)胞毒性治療都會(huì)對(duì)身體造成較大的傷害，靶向藥物的出現(xiàn)，減少了化療藥物所帶來(lái)的不良反應(yīng)，降低了對(duì)身體的損害，但是單獨(dú)憑借靶向藥物是否可以完全清除胃癌細(xì)胞，或是針對(duì)胃癌最為有效的靶向藥物是什么還有待研究發(fā)現(xiàn)。找尋或制造具有抗胃癌作用的低毒性或無(wú)毒性藥物用于治療或輔助治療，是未來(lái)不斷攻克胃癌的行之有效的途徑之一。

2 人參皂苷抗胃癌作用及機(jī)制研究

人參作為一味藥食同源中藥材，其皂苷類成分具有良好的抗腫瘤活性，許多實(shí)驗(yàn)表明人參皂苷能夠?qū)ξ赴┘?xì)胞的增殖、侵襲及遷移起到良好的抑制作用，其中人參皂苷Rg3、Rg5、Rg1、Rh2及CK 的抗胃癌作用相關(guān)研究較多，本綜述分別從以下幾個(gè)方面進(jìn)行分別闡述。

2.1 人參皂苷Rg3（GS-Rg3）抗胃癌作用及機(jī)制

汪彥君等[30]研究了GS-Rg3 對(duì)胃癌細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制作用，實(shí)驗(yàn)選取0.02mol/L、0.04mol/L 和0.08mol/L GS-Rg3 作用于體外培養(yǎng)的SNU-216 胃癌細(xì)胞，分別培養(yǎng)24 h、48 h 和72 h 后計(jì)算細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制率，結(jié)果顯示，培養(yǎng)24h后生長(zhǎng)抑制率分別為70.13%、79.22%和83.11%；48h 后，抑制率分別為72.37%、80.26%和85.53%；72 h 后，抑制率分別為70.97 %、78.71 % 和85.16 %，均與對(duì)照組具有顯著差異（P ＜0.01），培養(yǎng)48 h 與72 h 兩組間抑制率無(wú)顯著差異，此研究表明GS-Rg3 對(duì)胃癌細(xì)胞的增長(zhǎng)具有抑制作用，72 h內(nèi)呈劑量和時(shí)間依賴性。Yang等[31]研究發(fā)現(xiàn)，GS-Rg3處理后胃癌SGC-7901 細(xì)胞與陰性組相比，增殖率、侵襲數(shù)量和遷移能力顯著降低，凋亡率顯著增加（P＜0.05）。通過(guò)對(duì)PTEN、P53、p-PI3k 和AKT 蛋白的表達(dá)進(jìn)行檢測(cè)來(lái)探討GS-Rg3 對(duì)SGC-7901 細(xì)胞的作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)PTEN、P53 蛋白表達(dá)水平顯著升高，p-PI3k、AKT蛋白表達(dá)水平顯著降低，且均呈劑量依賴關(guān)系（P ＜0.05），最后得出GS-Rg3可通過(guò)調(diào)節(jié)PTEN/p-PI3K/AKT 信號(hào)通路抑制胃癌SGC-7901 細(xì)胞的結(jié)論。樓亭等[32]通過(guò)使用實(shí)時(shí)熒光定量PCR（RealTime-Polymerase Chain Reaction,RT-PCR）方法檢測(cè)了SGC-7901 胃癌細(xì)胞中長(zhǎng)鏈非編碼RNA（Longnon-codingRNA,LncRNA）CDKN2B-AS1 的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)加有1mol/L GS-Rg3的LncRNA CDKN2B-AS1 表達(dá)量顯著低于對(duì)照組，抗凋亡蛋白Bcl-2 的mRNA 表達(dá)量由對(duì)照組的1.12±0.23 降至給有GS-Rg3 組的0.65 ± 0.11，促凋亡蛋白Bax 的mRNA 的相對(duì)表達(dá)量由對(duì)照組的1.23±0.34 升至給有GS-Rg3 組的3.41±0.27。除此以外，實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)GS-Rg3抑制了上皮細(xì)胞與間質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)換，一定程度上控制了胃癌病灶的轉(zhuǎn)移。通過(guò)抑制細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2（extracellular regulated protein kinases 1/2,ERK1/2）的磷酸化從而抑制了與癌癥密切相關(guān)的MAPK 信號(hào)通路。唐立等[33]認(rèn)為GS-Rg3 對(duì)胃癌細(xì)胞增殖及遷移的抑制作用與其下調(diào)LncRNA LINP1 的表達(dá)有關(guān)。

GS-Rg3的抗胃癌作用目前多通過(guò)使用體外胃癌細(xì)胞來(lái)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)和求證。從結(jié)果來(lái)看，GS-Rg3 可對(duì)胃癌細(xì)胞的增殖、侵襲及遷移起到良好的抑制作用。從機(jī)制角度分析，PTEN作為一種抑癌基因，其缺失可導(dǎo)致細(xì)胞增殖加速、凋亡減少以及細(xì)胞遷移和形態(tài)的改變，促進(jìn)腫瘤的形成，而GS-Rg3可通過(guò)上調(diào)PTEN 的蛋白表達(dá)，抑制其下游通路PI3K/AKT 的活性，誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞凋亡。對(duì)AKT 蛋白的抑制又可間接增強(qiáng)P53蛋白的表達(dá)，從而對(duì)細(xì)胞周期和細(xì)胞增殖實(shí)現(xiàn)調(diào)控，使胃癌細(xì)胞阻滯于G1 期，提升其凋亡率；MAPK 信號(hào)通路對(duì)細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化、應(yīng)激及炎癥反應(yīng)等都有著重要的調(diào)節(jié)作用，與癌癥也有著很高的關(guān)聯(lián)度，GS-Rg3可通過(guò)降低ERK1/2 蛋白的表達(dá)，抑制MAPK 信號(hào)通路活性，減少胃癌細(xì)胞增殖；LncRNA是不能翻譯為蛋白質(zhì)的功能性RNA 分子，在發(fā)育和基因表達(dá)過(guò)程中起著重要的調(diào)控作用，實(shí)驗(yàn)表明胃癌細(xì)胞中LncRNA表達(dá)上調(diào)[34]，通過(guò)在體外胃癌細(xì)胞中對(duì)其進(jìn)行敲低，則可降低細(xì)胞活力，減少細(xì)胞的侵襲和遷移，提升凋亡率，目前所發(fā)現(xiàn)的LncRNA 種類繁多，其中大部分作用還不明確，GS-Rg3能夠通過(guò)調(diào)節(jié)LncRNA CDKN2BAS1、LncRNA LINP1 的表達(dá)，對(duì)胃癌細(xì)胞的增殖和遷移起到抑制作用。GS-Rg3 基于以上幾種不同機(jī)制都可對(duì)胃癌細(xì)胞產(chǎn)生抑制作用，但是體內(nèi)實(shí)驗(yàn)相對(duì)較少，目前，也有將GS-Rg3應(yīng)用于胃癌的臨床試驗(yàn)，比如與新輔助放化療的聯(lián)合使用顯示可有效提高胃癌患者的免疫力及生存率[35]。綜上所述，GS-Rg3具有抗胃癌活性，可為治療或輔助治療胃癌提供新的藥物選擇。

2.2 人參皂苷Rg5（GS-Rg5）抗胃癌作用及機(jī)制

趙翔宇等[36]使用GS-Rg3 和GS-Rg5 對(duì)MKN-45胃癌細(xì)胞進(jìn)行24 h 處理，測(cè)得半抑制濃度分別為（29.41±1.84）mol/L 和（22.50±1.60）mol/L（P ＜0.05），由此得出GS-Rg5對(duì)胃癌細(xì)胞株的抗癌活性強(qiáng)于GS-Rg3。此外，GS-Rg5 可抑制與胃癌密切相關(guān)Notch 1 信號(hào)通路的活性及其所在通路中CyclinA1、CDK2、PCNA 和P21 等多種周期相關(guān)蛋白的表達(dá)，使細(xì)胞發(fā)生S期阻滯，有效抑制癌細(xì)胞的增殖。在GS-Rg5濃度為20mol/L時(shí)，基質(zhì)金屬蛋白酶家族成員MMP-2 和MMP-9 兩種與侵襲轉(zhuǎn)移相關(guān)蛋白的表達(dá)量均有明顯下降（P＜0.01）。李為等[37]研究了GS-Rg5通過(guò)影響微小RNA-125b（microRNA-125b, miR-125b）/類固醇敏感性調(diào)節(jié)蛋白相關(guān)脂類轉(zhuǎn)運(yùn)體結(jié)構(gòu)域13（StAR-related lipid transfer domain protein 13,STARD13）/唾液酸酶1（neuraminidase 1,NEU1）信號(hào)通路對(duì)BGC-823 胃癌細(xì)胞侵襲遷移的影響，結(jié)果表明當(dāng)GS-Rg5 濃度由12.5mol/L 增至50mol/L時(shí)，miR-125b的相對(duì)表達(dá)量由0.904±0.032降至0.435±0.059，STARD13 和NEU1 的相對(duì)表達(dá)量分別由1.084±0.028 增至1.485±0.091、1.032±0.011增至1.713±0.040。當(dāng)GS-Rg5濃度為12.5mol/L 時(shí)所引起的蛋白相對(duì)表達(dá)量與空白組無(wú)顯著差異，當(dāng)濃度升至50mol/L 時(shí)，具有顯著差異（P ＜0.01）。后經(jīng)進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)[38]，GS-Rg5 對(duì)胃癌細(xì)胞增殖的抑制作用，其作用機(jī)制可能是源自對(duì)細(xì)胞中與線粒體凋亡途徑相關(guān)的抗凋亡因子Bcl-2 的下調(diào)作用以及對(duì)促凋亡因子Bax 的上調(diào)作用實(shí)現(xiàn)的。此外，卓少華等[39]研究發(fā)現(xiàn)，GS-Rg5 還可通過(guò)抑制LncRNA-PCAT12 的表達(dá)抑制SNU-1 人胃癌細(xì)胞的增殖與遷移，促進(jìn)其凋亡。

作用機(jī)制方面，GS-Rg5能夠通過(guò)抑制Notch 1 信號(hào)通路活性、調(diào)節(jié)與線粒體凋亡途徑相關(guān)的Bcl-2、Bax因子的表達(dá)來(lái)抑制胃癌細(xì)胞的增殖。癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致患者死亡的因素之一，GS-Rg5 能夠下調(diào)MMP-2、MMP-9 兩種重要轉(zhuǎn)移調(diào)控因子的表達(dá)、降低miR-125b 的表達(dá)，提高其靶基因STARD13，NEU1 的表達(dá)，從而起到抑制胃癌細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移的作用，且其具有與GS-Rg3 相似的抑制胃癌細(xì)胞中LncRNA 的作用。GS-Rg5對(duì)胃癌細(xì)胞的抑制作用是多途徑、多靶點(diǎn)的，不單只是抑制了胃癌細(xì)胞的增殖，還有效控制住了腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。雖然上述實(shí)驗(yàn)表明GS-Rg5的抗胃癌活性強(qiáng)于GS-Rg3，但其是否是抑制胃癌細(xì)胞活性最強(qiáng)的人參皂苷還有待進(jìn)一步研究。

2.3 人參皂苷Rg1（GS-Rg1）抗胃癌作用及機(jī)制

Shang Y等[40]研究發(fā)現(xiàn)，GS-Rg1 對(duì)胃癌細(xì)胞的增殖具有抑制作用，且呈濃度和時(shí)間依賴性。在進(jìn)展期胃癌中，GS-Rg1可通過(guò)上調(diào)調(diào)控因子p16INK4a、p21WAF1mRNA 的表達(dá)來(lái)影響細(xì)胞周期，抑制CDK4 的活性，阻止細(xì)胞進(jìn)入S 期，從而抑制胃癌細(xì)胞的增長(zhǎng)。趙保勝等[41]通過(guò)使用RT-PCR 和MTT 等方法，測(cè)定了不同濃度GS-Rg1 作用24 h 時(shí)BGC-823 胃癌細(xì)胞中促凋亡因子Bax和半胱天冬酶家族成員caspase-3 mRNA的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)隨著GS-Rg1 濃度的增加，Bax、caspase-3 mRNA 含量隨之增加，當(dāng)GS-Rg1濃度達(dá)到80 mg/L時(shí)，Bax 和caspase-3 mRNA 含量已接近于陽(yáng)性藥物紫杉醇（10 mg/L）作用下的效果，藥效與陽(yáng)性組相近，對(duì)細(xì)胞增殖的抑制率高達(dá)92.3%。李靖等[42]研究了主要有效成分為GS-Rg1的四君子湯對(duì)胃癌細(xì)胞SGC-7901中側(cè)群（side population,SP）細(xì)胞、非側(cè)群（non side population, NSP）細(xì)胞以及未經(jīng)分選的所有細(xì)胞的抑制作用，最終發(fā)現(xiàn)，隨著GS-Rg1濃度的升高，SP、NSP以及總細(xì)胞的增殖能力均有所降低，但是對(duì)SP 細(xì)胞增殖的抑制作用明顯低于NSP 細(xì)胞和總細(xì)胞。

上述研究表明，GS-Rg1可通過(guò)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生周期阻滯來(lái)實(shí)現(xiàn)抑制胃癌細(xì)胞的增殖。GS-Rg1 上調(diào)的p16INK4amRNA所編碼的蛋白質(zhì)可直接促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)與細(xì)胞周期相關(guān)的固有蛋白與CDK4 結(jié)合，抑制CDK4活性，阻止細(xì)胞G1-S 周期轉(zhuǎn)換。上調(diào)的p21WAF1mRNA所編碼的蛋白質(zhì)可抑制cyclin-CDK 復(fù)合物活性，減少Rb 蛋白磷酸化，抑制DNA 合成，使細(xì)胞周期阻滯于G1 期；另一方面，GS-Rg1 又可提升促凋亡因子Bax、caspase-3 mRNA含量，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。由此GS-Rg1可在誘導(dǎo)已有癌細(xì)胞凋亡的同時(shí)，通過(guò)對(duì)細(xì)胞周期的調(diào)控，減少新的癌細(xì)胞增殖，兩種機(jī)制并存可放大其對(duì)胃癌細(xì)胞的抑制作用。而以GS-Rg1為主要有效成分的四君子湯可有效抑制對(duì)化療藥物不敏感的SP 細(xì)胞的增殖，雖然抑制效果低于NSP 細(xì)胞，但是這將為胃癌術(shù)后的藥物治療或與新輔助放化療的聯(lián)合使用提供新的思路。

2.4 人參皂苷Rh2（GS-Rh2）抗胃癌作用及機(jī)制

Qian J 等[43]研究發(fā)現(xiàn)在胃癌細(xì)胞株中SP 細(xì)胞增殖較快，因此著重研究了GS-Rh2對(duì)SGC-7901 胃癌細(xì)胞中SP 細(xì)胞增殖和凋亡的影響。在GS-Rh2 作用下，SP 細(xì)胞發(fā)生G1/G0 周期阻滯，當(dāng)GS-Rh2濃度為20g/mL，處理時(shí)間24h 時(shí)，SP 細(xì)胞的凋亡率為（17.5±1.6）%，48 h 達(dá)到（39.4±1.0）%（P ＜0.05），GS-Rh2發(fā)揮抗胃癌作用的部分機(jī)制可能是與其使Bax 活性增加，Bcl-2 活性降低有關(guān)。李靖等[44]在分別考察了GS-Rh2和低濃度化療藥物奧沙利鉑（Oxaliplatin,OHP）對(duì)人胃癌細(xì)胞SGC-7901 細(xì)胞周期增殖情況以及細(xì)胞增長(zhǎng)抑制率的影響后，將不同濃度的GS-Rh2 與低濃度（1.45g/mL）L-OHP聯(lián)合使用，發(fā)現(xiàn)隨著GS-Rh2濃度的增高，細(xì)胞凋亡率也隨之增高，當(dāng)GS-Rh2 濃度達(dá)到30g/mL 時(shí)，細(xì)胞凋亡率為（46.58 ±3.13）%，這與單獨(dú)使用低濃度L-OHP 的凋亡率（7.91±1.43）%具有顯著差異。GS-Rh2在與阿霉素（Adriamycin, ADR）聯(lián)合使用時(shí)可抑制人胃癌SGC7901/ADR 耐藥細(xì)胞的增殖[45]，使半數(shù)抑制濃度（IC50）由單獨(dú)使用ADR 的54.52mol/L 減小至30.14mol/L，將細(xì)胞周期阻滯在G2/M 期，與單藥組相比，GS-Rh2 與ADR 的聯(lián)合使用進(jìn)一步降低了抗凋亡蛋白的表達(dá)，抑制胃癌細(xì)胞增殖，促進(jìn)其凋亡。

由此可見(jiàn)，GS-Rh2可通過(guò)對(duì)Bax、Bcl-2 蛋白的調(diào)節(jié)來(lái)促進(jìn)胃癌細(xì)胞凋亡，以此起到抗胃癌作用，低濃度OHP 在與GS-Rh2一同使用后，對(duì)胃癌細(xì)胞的敏感性增強(qiáng)，可以更好地促進(jìn)癌細(xì)胞的凋亡，兩種藥物的聯(lián)合使用提升了單獨(dú)藥物的抗癌效果，同時(shí)降低了藥物使用濃度。與ADR 的聯(lián)合使用也同樣提高了細(xì)胞的化療敏感性。因此，GS-Rh2 未來(lái)也可能成為與其他抗癌藥物聯(lián)合使用的一種增敏劑。

2.5 人參皂苷CK（GS-CK）抗胃癌作用及機(jī)制

GS-CK 是天然二醇型人參皂苷在腸道內(nèi)的代謝產(chǎn)物和在體內(nèi)發(fā)揮作用的活性實(shí)體。目前，它是人們發(fā)現(xiàn)的人體中抗腫瘤活性較強(qiáng)的人參皂苷單體。李波等[46]發(fā)現(xiàn)GS-CK 可使BGC-823 胃癌細(xì)胞的增殖受到抑制，當(dāng)濃度為5mol/L 作用48 h 時(shí)，可使細(xì)胞發(fā)生G2/M 期阻滯，細(xì)胞凋亡率為（21.17±3.16）%，顯著高于對(duì)照組（4.09 ± 0.53）%（P ＜0.01），Bid 和Bcl-2 蛋白表達(dá)量隨GS-CK 濃度增加而減少。鄧晶等[47]在研究中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)GS-CK濃度達(dá)到50g/mL時(shí)，對(duì)SGC-7901胃癌細(xì)胞的抑制率可達(dá)到90%。除此以外，當(dāng)GS-CK濃度為50g/mL作用96 h時(shí)，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）的含量為（11.67±1.59）g/mL，對(duì)照組為（24.36±1.74）g/mL（P＜0.05），這表明GS-CK 通過(guò)影響VEGF 而發(fā)揮作用也是其抗胃癌的機(jī)制之一。

綜上所述，GS-CK可通過(guò)調(diào)節(jié)線粒體介導(dǎo)的凋亡途徑來(lái)抑制胃癌細(xì)胞的增殖，促進(jìn)其凋亡。腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移都需依賴新生血管，從其中獲得營(yíng)養(yǎng)供給，VEGF是促進(jìn)腫瘤新生血管形成的主要因子，隨著GS-CK給藥濃度的升高以及藥物作用時(shí)間的延長(zhǎng)，對(duì)VEGF 的抑制作用也愈加明顯，GS-CK 通過(guò)減少內(nèi)源性VEGF的產(chǎn)生，抑制胃癌組織內(nèi)新生血管的生成，從而發(fā)揮抑制胃癌發(fā)生發(fā)展的作用。GS-CK抗胃癌作用的多靶點(diǎn)和高活性為拓寬抗胃癌藥物提供了更多思路。

2.6 其他人參皂苷抗胃癌作用及機(jī)制

人參皂苷Rd（GS-Rd）同樣是二醇型人參皂苷在人體腸道內(nèi)的主要代謝產(chǎn)物之一，具有多種生物活性。研究表明[48]GS-Rd可明顯抑制胃癌細(xì)胞的增殖，作用48 h 時(shí)對(duì)SGC-7901 和MKN-45 兩種胃癌細(xì)胞的IC50分別為（86.96±0.23）g/mL 和（71.70±2.16）g/mL，誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生G0/G1 期阻滯，通過(guò)增加半胱天冬酶家族成員caspase-3、caspase-9 蛋白和bax/bcl-2 蛋白的比值以及降低周期蛋白D1 的表達(dá)來(lái)促進(jìn)細(xì)胞凋亡。王小平等[49]研究發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Ro（GS-Ro）可誘導(dǎo)MFC 胃癌細(xì)胞阻滯于G0/G1 期，當(dāng)濃度在6~96g/mL范圍內(nèi)時(shí)，GS-Ro 對(duì)MFC 細(xì)胞的增殖抑制率由（14.5±1.18）%增長(zhǎng)至（64.0±3.63）%，且呈濃度依賴性。人參皂苷F2（GS-F2）對(duì)人胃癌細(xì)胞SGC7901 在體內(nèi)體外均有良好的抑制作用[50]，當(dāng)作用時(shí)間為24 h 時(shí)，GSF2 對(duì)體外SGC7901 細(xì)胞的IC50 為（49.9±4.2）M，使細(xì)胞受損發(fā)生萎縮，表現(xiàn)出較強(qiáng)的細(xì)胞毒性。對(duì)于胃癌異種移植的小鼠模型，當(dāng)給藥濃度為1.6 mg/kg 時(shí)，腫瘤體積增長(zhǎng)降低47.14%。

GS-Rd 對(duì)胃癌細(xì)胞的抑制作用主要源自其對(duì)凋亡蛋白以及周期蛋白的調(diào)控；GS-Ro 作用于胃癌細(xì)胞的相關(guān)實(shí)驗(yàn)相對(duì)較少，其對(duì)胃癌細(xì)胞的抑制作用是通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生周期阻滯，提升細(xì)胞增殖抑制率實(shí)現(xiàn)的；GS-F2 對(duì)胃癌細(xì)胞的體外抑制作用主要是通過(guò)誘導(dǎo)ROS 積累，激活線粒體凋亡途徑，增加caspase-3、caspase-9 蛋白表達(dá)來(lái)促進(jìn)細(xì)胞凋亡的。對(duì)胃癌的體內(nèi)抑制作用則是誘導(dǎo)ROS 積累、激活A(yù)SK1/JNK 信號(hào)通路，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。人參皂苷種類繁多，抑制胃癌細(xì)胞的機(jī)制和效果也各有不同，這將為以后的研究帶來(lái)更多的可能。

3 前景與展望

胃癌是如今常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，尋找有效的治療方法多年來(lái)一直是科學(xué)研究的焦點(diǎn)。目前胃癌的治療方法中較為常見(jiàn)的是手術(shù)治療、化療和放療等，但是這些方法其中一部分免不了對(duì)身體造成巨大的損害，手術(shù)治療并不能控制腫瘤后續(xù)的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，化療和放療的毒副作用又比較大，在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)對(duì)正常細(xì)胞也有較大的損傷，這些方法的預(yù)后效果和生存率都不是十分理想[51]。因此，找到新的或可與新輔助治療法聯(lián)合應(yīng)用的胃癌治療方法和藥物變得尤為重要。

人參皂苷具有良好的抗腫瘤活性，對(duì)胃癌的發(fā)展具有良好的控制作用。通過(guò)對(duì)文獻(xiàn)的整理、歸納和分拆得知人參皂苷對(duì)胃癌細(xì)胞的干預(yù)作用是多途徑多靶點(diǎn)的，可調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白、腫瘤抑制因子和細(xì)胞侵襲相關(guān)蛋白等多種分子以及基因的表達(dá)，例如LncRNA和VEGF的表達(dá)，進(jìn)一步調(diào)控細(xì)胞內(nèi)MAPK、miR-125b/STARD13/NEU1 和Notch 1 等多條信號(hào)通路中蛋白分子的表達(dá)，對(duì)胃癌細(xì)胞的凋亡、侵襲和轉(zhuǎn)移等過(guò)程產(chǎn)生影響，有效抑制胃癌細(xì)胞的增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，從而達(dá)到控制病情發(fā)展的目的。因此，研究表明單獨(dú)使用人參皂苷或與化療藥物聯(lián)合使用都可表現(xiàn)出較好的抑制胃癌發(fā)生發(fā)展的作用。進(jìn)一步將人參皂苷開發(fā)成單體藥物，或開發(fā)成與其他化療藥物聯(lián)合使用的輔助藥物，應(yīng)用于胃癌的治療領(lǐng)域，可能會(huì)有較好的應(yīng)用前景。