楊日輝 廖玉婷 范偉雄 張?jiān)］x 張?zhí)磔x

食管癌是較常見的胃腸道惡性腫瘤，5年生存率約為19%[1]。術(shù)前精準(zhǔn)預(yù)測食管癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對腫瘤分期、個(gè)性化治療方案制定及預(yù)后評估具有重要臨床價(jià)值。目前，中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)食管癌診療指南推薦使用CT、PET/CT和超聲內(nèi)鏡評估食管癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其中PET/CT的診斷準(zhǔn)確度為48%~92%[2]，但費(fèi)用較高且淋巴結(jié)炎時(shí)可導(dǎo)致假陽性。CT和超聲內(nèi)鏡是食管癌術(shù)前評估的主要手段，CT診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確度為40%~86%，但敏感度較低；超聲內(nèi)鏡診斷食管癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確度為71%～88%，但只能探測食管旁淋巴結(jié)，很大程度上依賴于檢查者的經(jīng)驗(yàn)[3]。CT通常是以淋巴結(jié)徑線大小來判斷其是否發(fā)生轉(zhuǎn)移，但是這種標(biāo)準(zhǔn)會(huì)導(dǎo)致特異度高和敏感度低。MRI在檢測腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)更準(zhǔn)確，但常規(guī)MRI在胸部的影像質(zhì)量有限。隨著高場強(qiáng)MRI及新技術(shù)的發(fā)展，已逐步應(yīng)用于食管癌分期。近年的影像組學(xué)研究[4-6]顯示，基于MRI的影像組學(xué)可顯著提高檢測或預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的能力。但基于多模態(tài)MRI影像組學(xué)特征構(gòu)建模型預(yù)測食管癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的研究報(bào)道較少，診斷效能尚未明確。因此，本研究通過提取術(shù)前T2WI及增強(qiáng)T1WI序列影像組學(xué)特征并構(gòu)建模型，以評估其預(yù)測食管癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性收集2020年1—12月于梅州市人民醫(yī)院經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)為食管癌且行淋巴結(jié)清掃術(shù)的病人120例，男89例，女31例，年齡44~82歲，平均（63.4±8.2）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①胸段食管癌；②術(shù)前1個(gè)月內(nèi)行MRI平掃及增強(qiáng)檢查，且未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；③淋巴結(jié)有明確的病理結(jié)果。排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前食管癌病灶已行放、化療等治療；②合并其他惡性腫瘤；③術(shù)前MRI影像質(zhì)量不佳，影響影像組學(xué)特征提取。將病人按7∶3比例隨機(jī)分為訓(xùn)練集（84例）和驗(yàn)證集（36例）。根據(jù)術(shù)后淋巴結(jié)病理結(jié)果將病人分為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性組56例，陽性組64例。

1.2 設(shè)備及方法 采用德國Siemens Skyra 3.0 T超導(dǎo)MR成像設(shè)備，18通道相控陣線圈。病人取仰臥位，囑病人盡可能平靜呼吸以減少運(yùn)動(dòng)偽影，掃描范圍自鎖骨上窩水平至胃賁門水平。掃描序列及參數(shù)：①橫斷面T2WI，TR 3 000 ms，TE 91 ms，激勵(lì)次數(shù)（NEX）=1，矩陣256×256，層厚3 mm，層間距3 mm，F(xiàn)OV 230 mm×230 mm；②橫斷面增強(qiáng)T1WI，TR 4.4 ms，TE 2.0 ms，NEX=1，矩陣160×160，層厚1.5 mm，層間距1.5 mm，F(xiàn)OV 230 mm×230 mm。采用高壓注射器經(jīng)肘靜脈團(tuán)注對比劑釓噴酸葡胺（Gd-DTPA，質(zhì)量濃度469.01 mg/mL，拜耳公司），注射劑量0.1 mmol/kg體質(zhì)量，流率4~5 mL/s，掃描用時(shí)3 min 26 s。

1.3 影像組學(xué)模型構(gòu)建

1.3.1 腫瘤勾畫 將T2WI、增強(qiáng)T1WI影像以DICOM格式導(dǎo)入ITK-SNAP軟件（Artificial Intelligence Kit V3.3.0,GE Healthcare），并由2名分別有13年和15年影像診斷經(jīng)驗(yàn)的放射科副主任醫(yī)師在T2WI和增強(qiáng)T1WI影像上逐層勾畫腫瘤興趣區(qū)并獲得三維興趣區(qū)體積（volume of interest，VOI）（圖1）。勾畫時(shí)盡量避開出血、壞死及邊緣區(qū)域。2人意見不一致時(shí)商討確定。

圖1 腫瘤三維VOI獲取示意圖

1.3.2 特征提取及模型建立 采用A.K.軟件（GE醫(yī)療）提取各序列的影像組學(xué)特征，共提取1 316個(gè)組學(xué)特征。包括一階統(tǒng)計(jì)特征直方圖和二階及高階統(tǒng)計(jì)特征（形態(tài)學(xué)特征、灰度共生矩陣參數(shù)、游程矩陣參數(shù)、灰度區(qū)域大小矩陣參數(shù)等）。然后采用方差法（排除方差為0）、最大相關(guān)和最小冗余法（minimalredundancy maximal relevance，mRMR）（選取前50）、最小絕對值收斂和選擇算子（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）算法（lambda選擇標(biāo)準(zhǔn)為lambda.min，即將交叉驗(yàn)證錯(cuò)誤最小化的lambda值）對獲得的影像組學(xué)特征進(jìn)行降維篩選?；赥2WI、增強(qiáng)T1WI、T2WI+增強(qiáng)T1WI聯(lián)合序列獲得最優(yōu)的影像組學(xué)特征，采用Logistic回歸算法構(gòu)建基于T2WI、增強(qiáng)T1WI及聯(lián)合T2WI+增強(qiáng)T1WI的影像組學(xué)模型。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用R軟件（3.5.1版）進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。采用Shapiro-Wilk檢驗(yàn)計(jì)量資料是否符合正態(tài)分布。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，2組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例表示，2組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（ICC）進(jìn)行一致性分析，ICC>0.8表示一致性較好。采用受試者操作特征（ROC）曲線評估預(yù)測模型的診斷效能，并計(jì)算ROC曲線下面積（AUC）、特異度及敏感度。采用DeLong檢驗(yàn)比較不同模型的AUC值。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組病人的一般臨床資料比較 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性組和陽性組間病人的性別、年齡，腫瘤位置、病理類型及腫瘤長度（腫瘤的上下徑）的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均ICC>0.05），詳見表1。

表1 2組病人一般臨床資料比較 例

2.2 2 名醫(yī)師在2種序列上獲取VOI的一致性分析2名醫(yī)師在T2WI和增強(qiáng)T1WI影像上獲取VOI的一致性均較好（均ICC＞0.8），見表2。

表2 2名觀察者在2種序列上獲取VOI的一致性分析

2.3 影像組學(xué)特征篩選結(jié)果 經(jīng)降維篩選獲得最優(yōu)影像組學(xué)特征，基于T2WI序列的有5個(gè)（包括wavelet.LLH_glcm_MCC，wavelet.HLL_ngtdm_Contrast，wavelet.HHL_glcm_MCC，logarithm_glcm_MaximumProbability，wavelet.HHL_glcm_Imc2）；基于增強(qiáng)T1WI序列的有6個(gè)（包括exponential_glszm_GrayLevelNonUniformityNormalize，gradient_glszm_LowGrayLevelZoneEmphasis，logarithm_ngtdm_Contrast，gradient_gldm_DependenceNonUniformityNormalized，exponential_ngtdm_Contrast，logarithm_gldm_DependenceVariance）；基于T2WI+增強(qiáng)T1WI聯(lián)合序列的有9個(gè)（包括wavelet.HHL_glcm_Imc1，logarithm_gldm_DependenceVariance，logarithm_glcm_MaximumProbability，wavelet.HHL_glcm_MCC，gradient_glszm_LowGrayLevelZoneEmphasis，gradient_gldm_DependenceNonUniformityNormalized，wavelet.LLH_glcm_MCC，logarithm_ngtdm_Contrast，exponen tial_glszm_GrayLevelNonUniformityNormalized）。其中，glcm為灰度共生矩陣，ngtdm為相鄰像素的差別程度，glszm為灰度區(qū)域矩陣，gldm為大依賴高灰度優(yōu)勢。

2.4 預(yù)測模型的診斷效能 訓(xùn)練集和驗(yàn)證集3個(gè)預(yù)測模型中，T2WI+增強(qiáng)T1WI聯(lián)合模型的診斷效能均最高，AUC分別為0.858（0.781～0.935）、0.711（0.519～0.904）。訓(xùn)練集中T2WI+增強(qiáng)T1WI聯(lián)合模型的AUC值均高于增強(qiáng)T1WI、T2WI模型（分別Z=1.5，P=0.04；Z=1.2，P=0.02）；增強(qiáng)T1WI模型的AUC值高于T2WI模型（Z=1.0，P=0.03）。訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中，聯(lián)合模型的敏感度均較高，分別為74.4%、95.2%，而訓(xùn)練集中增強(qiáng)T1WI模型的特異度較高（表3）。

表3 3種模型在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中預(yù)測食管癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的效能

3 討論

食管癌的淋巴結(jié)狀態(tài)是判斷預(yù)后的重要獨(dú)立預(yù)測因子，而淋巴結(jié)的清掃方式對于食管癌的治療至關(guān)重要[7]。由于食管具有獨(dú)特的黏膜下淋巴引流系統(tǒng)，其淋巴擴(kuò)散具有高度的易變性和不可預(yù)測性。有研究者[8]認(rèn)為當(dāng)腫瘤侵犯黏膜下層時(shí)應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)的淋巴結(jié)清掃，也有研究者[9]認(rèn)為腫瘤未侵犯黏膜下層時(shí)無需進(jìn)行淋巴結(jié)清掃，而且擴(kuò)大淋巴結(jié)切除可能會(huì)增加食管癌病人術(shù)后并發(fā)癥。此外，淋巴結(jié)分期對是否實(shí)施新輔助治療也具有重要指導(dǎo)意義[10]。因此，術(shù)前預(yù)測食管癌有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對治療方案的制定及其預(yù)后的預(yù)測至關(guān)重要。

本研究結(jié)果顯示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性組和陽性組間病人的性別、年齡，腫瘤位置、病理類型及腫瘤長度的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而吳等[11]研究顯示，食管癌有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的2組間的腫瘤大小及組織學(xué)分級的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分析2項(xiàng)研究結(jié)果不同的原因可能是由于本研究選取的病例以腫塊型食管癌為主，而吳等的研究病例為淺表型食管癌。此外，本研究還顯示2名醫(yī)師基于T2WI及增強(qiáng)T1WI獲取的腫瘤VOI具有較好的一致性，表明本研究可重復(fù)性較強(qiáng)，這為臨床醫(yī)師開展后續(xù)研究奠定了基礎(chǔ)。

影像組學(xué)可以通過挖掘肉眼無法觀測的影像特征數(shù)據(jù)來預(yù)測腫瘤的異質(zhì)性，進(jìn)而預(yù)測腫瘤的分期。已有研究[6,12-13]報(bào)道MRI影像組學(xué)對于甲狀腺癌、乳腺癌、宮頸癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有較高的預(yù)測價(jià)值。而關(guān)于MRI影像組學(xué)預(yù)測食管癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的研究鮮見。本研究基于T2WI和增強(qiáng)T1WI序列分別提取了影像組學(xué)特征以構(gòu)建食管癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測模型，發(fā)現(xiàn)增強(qiáng)T1WI模型的預(yù)測效能均優(yōu)于T2WI模型（在訓(xùn)練集、驗(yàn)證集中，AUC值分別為0.805∶0.779、0.705∶0.635），表明單獨(dú)采用增強(qiáng)T1WI影像組學(xué)特征構(gòu)建的模型預(yù)測效能更高?？赡苁怯捎诨赥2WI提取的高階影像組學(xué)特征主要為灰度共生矩陣，反映的是灰度差異，包括灰度分布均勻度和紋理粗細(xì)度，而灰度越不均勻和紋理越復(fù)雜，表明腫瘤異質(zhì)性越大。而基于增強(qiáng)T1WI提取的高階特征更多樣，包括相鄰像素的差別程度、灰度區(qū)域矩陣、大依賴高灰度優(yōu)勢，因此能夠多維度反映腫瘤的異質(zhì)性[14]。此外，由于增強(qiáng)T1WI主要反映腫瘤的血管通透性及微血管密度，并且顯示腫瘤的囊變、壞死更有優(yōu)勢，故而在體現(xiàn)腫瘤異質(zhì)性方面更加突出[15]。

本研究比較了T2WI、增強(qiáng)T1WI和聯(lián)合T2WI+增強(qiáng)T1WI模型的預(yù)測效能發(fā)現(xiàn)，訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中聯(lián)合模型的AUC值均最高，且訓(xùn)練集中聯(lián)合模型、增強(qiáng)T1WI模型和T2WI模型的敏感度分別為74.4%、65.1%和60.5%，表明聯(lián)合模型更有助于預(yù)測食管癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；增強(qiáng)T1WI模型的特異度（87.8%）高于聯(lián)合模型和T2WI模型（均為82.9%）。這與Lopez等[16]研究結(jié)果基本一致。分析原因可能為：一方面，聯(lián)合模型涵蓋了T2WI上的灰度、形態(tài)差異及增強(qiáng)T1WI上的微循環(huán)、血管表面積等腫瘤異質(zhì)性特征，增加了預(yù)測模型的敏感度和特異度；另一方面，腫瘤的血供越豐富、微血管密度越高，腫瘤細(xì)胞的增殖能力越強(qiáng)，則浸潤性、轉(zhuǎn)移性越強(qiáng)[17]，而增強(qiáng)T1WI對反映這一特征有獨(dú)特優(yōu)勢，因此增強(qiáng)T1WI模型對食管癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的特異度更高。Qu等[18]利用基于MR刀鋒偽影校正快速自旋回波T2加權(quán)成像（T2-TSE-BLADE）和對比增強(qiáng)的自由呼吸放射狀K空間填充方式的容積內(nèi)插體部檢查（Star VIBE）序列影像上的影像組學(xué)特征構(gòu)建的聯(lián)合模型對食管癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測價(jià)值進(jìn)行研究，結(jié)果顯示在訓(xùn)練集及驗(yàn)證集中聯(lián)合模型的AUC值分別為0.821和0.762，本研究結(jié)果與其基本相近，分析原因可能是基于聯(lián)合序列構(gòu)建的影像組學(xué)模型可以互相補(bǔ)充影像信息，能夠更全面、客觀地反映腫瘤的異質(zhì)性，表明基于MRI的影像組學(xué)模型對預(yù)測食管癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。

綜上所述，基于多模態(tài)MRI影像組學(xué)構(gòu)建的模型對食管癌病人術(shù)前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有良好的預(yù)測潛能，且T2WI+增強(qiáng)T1WI聯(lián)合預(yù)測模型較單序列預(yù)測模型顯示出更高的預(yù)測價(jià)值。但本研究尚存在一定局限性：首先，是單中心回顧性研究，樣本量仍較?。黄浯?，僅探討了MRI影像組學(xué)特征預(yù)測食管癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與否，而對于不同區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及其數(shù)目的預(yù)測效能尚未進(jìn)行研究。后續(xù)需要大樣本多中心的前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證結(jié)果，同時(shí)需進(jìn)行影像組學(xué)特征-淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移-病理學(xué)配對研究。