魏芳遠(yuǎn) 曲峰 張明珠

骨性關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）是中老年人常見、多發(fā)及難治的一種慢性退行性疾病。最新數(shù)據(jù)顯示，骨關(guān)節(jié)炎影響了全球7%的人口，超過5 億人受累［1］。在我國發(fā)生足踝骨性O(shè)A 的病人約占總?cè)丝诘?%，其中大部分為創(chuàng)傷后踝關(guān)節(jié)骨性O(shè)A，約占70～78%［2-3］，是50 歲以上病人足踝部疼痛的主要原因。研究表明，近年來踝關(guān)節(jié)骨性O(shè)A 的發(fā)病年齡出現(xiàn)了逐步年輕化的趨勢，在喜歡體育運動的年輕人中尤為突出［4］。踝關(guān)節(jié)OA 對人類的威脅正在迅速增加，對其研究也變得迫切和重要。踝關(guān)節(jié)OA的治療方式主要分為保守治療和手術(shù)治療，其目的是改善運動功能和控制疼痛，改善生活質(zhì)量［5-6］。手術(shù)治療一般都應(yīng)用于終末期踝關(guān)節(jié)炎，手術(shù)創(chuàng)傷較大，術(shù)后恢復(fù)時間較長，部分病人還可能出現(xiàn)手術(shù)相關(guān)的并發(fā)癥。因此，臨床迫切需要一種既能減少關(guān)節(jié)疼痛、改善足踝部運動功能，又延緩OA 進(jìn)展，防止畸形發(fā)生和加重的非手術(shù)治療方法。

目前臨床上非常有價值治療踝關(guān)節(jié)OA的方法是關(guān)節(jié)內(nèi)注射富含血小板的血漿（platelet-rich plasma，PRP）［7-8］。PRP 是一種自體血液產(chǎn)物，主要含有濃縮血小板和生長因子。生長因子促進(jìn)局部血管生成，調(diào)節(jié)炎癥，抑制分解代謝酶和細(xì)胞因子，還可以募集干細(xì)胞和成纖維細(xì)胞到損傷部位并誘導(dǎo)制造更多的生長因子［9］。踝關(guān)節(jié)OA病人，局部關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射PRP，可以加速軟骨修復(fù)，促進(jìn)自然愈合［10-11］。但是其最優(yōu)化的注射劑量和頻率仍未明確。本研究旨在觀察踝關(guān)節(jié)腔內(nèi)兩次無菌注射PRP，治療踝關(guān)節(jié)OA病人的療效，并評估該療法的安全性。

資料與方法

一、納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡大于20歲；②經(jīng)保守治療6個月以上仍有踝關(guān)節(jié)疼痛；③Takakura踝關(guān)節(jié)OA分級為Ⅰ～Ⅲa 級；④疼痛視覺模擬量表（visual analogue scale，VAS）評分≥3分；⑤正?；顒樱瑳]有臥床或坐輪椅，能夠在沒有助行器、拐杖的幫助下行走30 m。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①患側(cè)下肢骨科手術(shù)史；②足踝部有活動性感染；③1 年內(nèi)接受過踝關(guān)節(jié)鏡檢查，6 個月內(nèi)接受踝部注射類固醇或透明質(zhì)酸；④曾接受過抗凝劑或免疫抑制劑治療，有類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病史、痛風(fēng)，或任何其他炎癥性關(guān)節(jié)病。

二、一般資料

2018年1月至2020年3月于本院治療的43例慢性踝關(guān)節(jié)OA病人納入本研究，其中男23例，女20例；年齡為（43.52±5.33）歲（30～65 歲）；左踝關(guān)節(jié)26 例，右踝關(guān)節(jié)17 例；病程為（12.21±2.66）年（9.5 個月～25年）；踝關(guān)節(jié)內(nèi)翻損傷23例，踝關(guān)節(jié)外翻損傷13例，其他7例。

三、治療方法

PRP的制備采用山東威高高分子醫(yī)院材料有限公司套裝，由同一組人員按套裝說明制備。在入組當(dāng)天及首次給藥后第六周分別采集病人肘前靜脈血40 mL，使用含抗凝劑的無菌離心管進(jìn)行離心：半徑15 cm、2 000 r/min 離心10 min。吸除并丟棄下層紅細(xì)胞約16 mL，剩余血漿再次離心后，吸除并丟棄上層大部分血漿，獲得PRP 4 mL。通過這種方法獲得的PRP血小板濃度約為正常血漿中的6倍。使用無菌技術(shù)注射到踝關(guān)節(jié)腔內(nèi)，給藥后患足制動并抬高24 h，2周內(nèi)可進(jìn)行日?；顒?，同時避免劇烈運動。給藥后3 d內(nèi)避免注射部位接觸水以防感染。如無禁忌，所有病人將在首次給藥后6周接受第二次注射。

四、觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

記錄病人治療前及踝關(guān)節(jié)腔內(nèi)兩次注射PRP后3、6 及9 個月VAS 評分、美國足踝外科醫(yī)師協(xié)會（American Orthopaedic Foot and Ankle Society，AOFAS）踝與后足功能評分系統(tǒng)、足踝能力評分（foot and ankle ability measure，F(xiàn)AAM），收集治療期間藥品不良反應(yīng)發(fā)生情況。

五、統(tǒng)計學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 25.0軟件（IBM公司，美國）進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，治療前后的VAS 評分、AOFAS 評分、FAAM評分均采用配對t檢驗。檢驗水準(zhǔn)取雙側(cè)α=0.05。

結(jié) 果

病人治療3 個月后VAS 評分為（2.67±1.18）分，6個月為（2.3±0.81）分，9個月為（6.66±1.39）分，與治療前［（7.54±1.36）分］比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。與治療前比較，VAS評分在治療后3、6、9個月分別下降64.7%、69.5%和11.7%。

病人治療3 個月后AOFAS 為（78.65±6.26）分，6 個月為（83.35±6.83）分，與治療前［（60.78±6.31）分］比較，均明顯增加（P＜0.05）；治療后9 個月為（64.39±6.42）分，與治療前比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

病人治療3 個月后FAAM 評分為（72.13±5.38）分，6個月為（80.96±6.49）分，與治療前比較［（58.96±4.84）分］，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；治療后9個月為（62.04±5.42）分，與治療前比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

所有病人注射耐受良好，未觀察到嚴(yán)重不良事件。其中2例病人發(fā)生了短暫的注射后疼痛，給予制動及間斷冰敷對癥處理后，疼痛及活動受限在注射后3 d內(nèi)消失。所有病人均無傷口感染、發(fā)熱、皮疹、下肢深靜脈血栓形成、小腿肌肉萎縮等并發(fā)癥發(fā)生。

討 論

文獻(xiàn)報道踝關(guān)節(jié)OA病人的生活質(zhì)量和身體活動功能與髖關(guān)節(jié)OA、終末期腎病或充血性心力衰竭相當(dāng)［12］，嚴(yán)重危害了病人的日常生活和工作。與髖關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)OA 相比，關(guān)節(jié)置換術(shù)是重度踝關(guān)節(jié)OA病人的優(yōu)化治療方案，而保守治療踝關(guān)節(jié)OA病人臨床效果有限。本研究通過分析踝關(guān)節(jié)內(nèi)兩次注射PRP 治療踝關(guān)節(jié)OA 的有效性和安全性，探索一種新的踝關(guān)節(jié)OA保守治療方法。

VAS 評分是一種非針對性的疼痛量表，簡單、操作性強(qiáng)，是評估臨床有效性常用的量表。Jensen等［13］認(rèn)為使用VAS 評分評價慢性疼痛緩解的程度時，采用百分?jǐn)?shù)表示比用絕對數(shù)表示偏倚小，并提出VAS評分值下降33%才具有臨床意義。對于慢性踝關(guān)節(jié)功能障礙改善情況，本研究使用國際上常用的評分系統(tǒng)，即AOFAS評分和FAAM評分。AOFAS是臨床中常用于評價踝關(guān)節(jié)功能的經(jīng)典量表；FAAM則是目前最流行的病人足踝功能自評量表之一。本研究將醫(yī)生評價和病人主觀評價相結(jié)合，能夠多維度、系統(tǒng)性評估治療效果。

文獻(xiàn)表明，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射PRP 治療踝關(guān)節(jié)OA，顯示其治療效果優(yōu)于關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸鈉［14］。但是注射需現(xiàn)場提取，操作相對復(fù)雜，費用較高，長遠(yuǎn)效果不明確。如何優(yōu)化注射的頻率，劑量，才能最大臨床獲益，一直沒有定論。既往研究表明［15-16］，單次給藥，或是間隔兩周3 次給藥的方法，VAS 評分、AOFAS評分等最大改善發(fā)生在注射后3個月。改善踝關(guān)節(jié)OA病人的疼痛和功能，持續(xù)時間長達(dá)24周。最大改善程度在前3個月，分析原因，可能為早期的安慰劑效益，但缺乏隨機(jī)、對照、安慰劑試驗數(shù)據(jù)支持。本研究選擇4 mL PRP無菌注射至踝關(guān)節(jié)腔，間隔6 周，再給予第二次注射。既保證在安全劑量范圍內(nèi)操作，也力求治療效果的持續(xù)性和穩(wěn)定性。結(jié)果顯示，治療后3、6、9 個月VAS 較治療前分別平均降低了64.7%、69.5%和11.7%。3個月和6個月疼痛明顯緩解，而且臨床效果顯著。9個月時，緩解僅為11.7%，雖然與治療前比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），但是疼痛緩解率未到達(dá)30%，說明臨床療效已經(jīng)不明顯。AOFAS 評分和FAAM 評分在治療后3 個月明顯升高，6 個月時增長趨勢降低，說明踝關(guān)節(jié)運動與功能評分較治療前明顯改善，臨床效果維持到6個月。9個月時，AOFAS評分和FAAM評分與治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），臨床效果不佳。

相關(guān)文獻(xiàn)中報道［7］，20 例踝關(guān)節(jié)OA 病人，共接受3次踝關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射PRP的治療方案（2 mL/次），每次間隔兩周，但是數(shù)據(jù)表明，疼痛及功能改善僅能維持12 周。本研究針對踝關(guān)節(jié)OA 病人，采用第1、6 周接受PRP 治療（4 mL/次），數(shù)據(jù)顯示可以明顯改善疼痛及足踝運動功能障礙，療效至少可以維持6個月。初步提示適當(dāng)延長注射周期，增加單次注射PRP 劑量，不僅可以維持良好的臨床效果（效果維持6 個月），而且減少注射次數(shù)，降低了感染風(fēng)險及相關(guān)醫(yī)療費用。目前荷蘭正在開展一項多中心、分層、阻斷、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗方案［17］，采用2 mL PRP或安慰劑，在超聲引導(dǎo)下使用無菌技術(shù)注射到受影響的踝關(guān)節(jié)內(nèi)，6周時接受第二次注射，旨在評估PRP 注射治療踝關(guān)節(jié)OA 病人的臨床有效性。如果獲得陽性數(shù)據(jù)，則將為PRP作為非手術(shù)方式治療踝關(guān)節(jié)OA提供更為科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床依據(jù)。

本試驗的局限性：首先，納入本研究的均為踝關(guān)節(jié)OA病人，樣本量有限，故本研究未設(shè)立空白對照組，在今后的研究中，應(yīng)加大樣本量，設(shè)置合理的治療對照；其次本院足踝外科中心應(yīng)用PRP治療足踝疾病的時間尚短，隨訪病人較為困難，觀察周期僅為9個月。但本研究數(shù)據(jù)初步顯示臨床療效可能維持半年以上，今后需不斷優(yōu)化PRP 治療方案，延長觀察周期，探索更為安全、有效、經(jīng)濟(jì)的治療方案。

總之，踝關(guān)節(jié)腔內(nèi)兩次注射PRP 可有效緩解慢性踝關(guān)節(jié)炎病人疼痛及運動功能，無嚴(yán)重不良反應(yīng)。