馬婧睭， 楊敏捷， 顏志平

（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院介入科 上海市影像醫(yī)學(xué)研究所國家放射與治療臨床醫(yī)學(xué)研究中心，上海 200032）

根據(jù)2020世界衛(wèi)生組織最新數(shù)據(jù)統(tǒng)計，肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)的新發(fā)病率居全球腫瘤第6位，病死率更是高居第3位，而我國的新增病例占全球近50%[1]。TACE仍是目前全球公認(rèn)的不可切除HCC主要治療手段。2021美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)肝膽腫瘤臨床實(shí)踐指南[2]和中國《原發(fā)性肝癌診療指南(2022年版)》[3]均推薦經(jīng)動脈化療栓塞 (transarterial chemoembolization,TACE)作為中、晚期病人的首選治療方式。真實(shí)世界研究也顯示TACE仍是目前中、晚期HCC應(yīng)用最廣泛的治療模式。此外，大多數(shù)HCC病人在最初接受TACE以外的治療后，由于腫瘤的高復(fù)發(fā)率等，在隨后的治療中可能需TACE治療。然而由于HCC的異質(zhì)性，TACE治療的目標(biāo)、方式以及療效均存在巨大差異。2018年，筆者率先提出精細(xì)TACE和適度TACE的理念[4]，并于2021年從更高層次、更廣視角對精細(xì)TACE進(jìn)行深入定義，并原創(chuàng)性地提出三段式栓塞理論[5]。筆者在2022年最新版中國原發(fā)性肝癌診療指南發(fā)布之際，就精細(xì)TACE中尤為重要的治療目標(biāo)與栓塞終點(diǎn)作更為詳細(xì)和深入的探討。

TACE的理論基礎(chǔ)

肝臟是有肝動脈以及門靜脈雙重血供的器官，其中門靜脈血供占70%～75%，HCC的血供95%～98%來源于肝動脈。因此，肝動脈栓塞可有效阻斷腫瘤血供，導(dǎo)致腫瘤壞死、縮小，而對正常肝組織血供影響較小。這是TACE治療HCC的理論基礎(chǔ)。但如TACE導(dǎo)致肝動脈和門靜脈的雙重栓塞，可引起肝組織缺血壞死，對肝功能造成嚴(yán)重影響。

TACE的異質(zhì)性

雖然TACE是肝癌介入治療中最常用、最基本的療法，但由于多種因素導(dǎo)致臨床實(shí)踐中不易做到同質(zhì)化[6]。Lencioni等[7]對1980年至2013年間全球10 108例進(jìn)行傳統(tǒng)TACE的HCC病人療效作系統(tǒng)分析，中位總生存(overall survival，OS)期為19.4個月，客觀反應(yīng)率 (objective response rate，ORR)為52.5%(95%CI：43.6%～61.5%)， 療效明顯高于目前的靶向藥物治療及免疫治療。該研究顯示，不同地域生存差異明顯，日本、西方國家、亞太地區(qū)國家(不包括日本)的中位OS期分別為31.3、18.3、15.6個月；不同時間點(diǎn)間的OS率也存在差異，2002年之前與之后的3年OS率分別為27.8%和43.4%，其差異有統(tǒng)計學(xué)意義。這種差異被稱為TACE異質(zhì)性。TACE的異質(zhì)性表現(xiàn)在治療目標(biāo)差異、病人個體差異、TACE具體操作細(xì)節(jié)差異以及評價體系差異等[8-9]。

精細(xì)TACE的理念

精細(xì)TACE是根據(jù)病人具體情況確立合理的治療目標(biāo)、精心策劃準(zhǔn)備、精細(xì)實(shí)施、精準(zhǔn)判斷栓塞終點(diǎn)、術(shù)后密切隨訪、全程管理。由此可見，精細(xì)TACE不只是TACE術(shù)中的具體操作，而是貫穿病人選擇、TACE目標(biāo)確立、種類預(yù)選、術(shù)中具體步驟實(shí)施、TACE舒適度關(guān)注、圍術(shù)期處理、肝儲備功能保護(hù)、術(shù)后隨訪、全程管理等整個醫(yī)療過程，甚至還涉及TACE療效評判方法、社會適應(yīng)證(包括依從性、經(jīng)濟(jì)條件、治療觀念等社會綜合因素)及效價比的把握。精細(xì)TACE包括優(yōu)質(zhì)TACE和適度TACE兩大類，這兩類TACE的治療目標(biāo)和栓塞終點(diǎn)均有所不同。

精細(xì)TACE的治療目標(biāo)

目前，針對HCC有外科手術(shù)、介入治療、系統(tǒng)治療、放療和中醫(yī)藥治療等多種手段。尤其是系統(tǒng)治療近年來發(fā)展迅猛，但治療腫瘤的根本目的是救治病人，即延長生存時間和提高生活質(zhì)量。雖然無瘤生存是最理想的狀態(tài)，也是所有醫(yī)師共同追求的終極目標(biāo)；但對無法達(dá)到這個目標(biāo)的中、晚期肝癌病人而言，帶瘤生存應(yīng)是綜合治療的現(xiàn)實(shí)目標(biāo)[10]。

雖然直徑3～5 cm的病灶采用TACE治療可達(dá)到完全緩解(complete response,CR)，甚至病理完全緩解(pathological CR,PCR)的目標(biāo)[11-12]，但真實(shí)世界中這類病人不多。所以，單次TACE大多以病灶大部分壞死、控制疾病為目標(biāo)，而部分病人只能維持疾病穩(wěn)定(stable disease,SD)[13]，TACE目標(biāo)不同會造成具體操作的差異。為此，根據(jù)病人具體情況，確定合理的治療目標(biāo)、制定合適的治療方案、保護(hù)肝功能、延長生存期、提高生存質(zhì)量是更人性化的治療思路。

優(yōu)質(zhì)TACE是以病灶CR，甚至PCR，或接近CR為目標(biāo)。對腫瘤病灶進(jìn)行完全栓塞，即精準(zhǔn)定點(diǎn)治療腫瘤病灶，盡量避免損傷正常肝組織。適用于一般情況良好、肝功能Child-Pugh A級、腫瘤直徑5 cm、包膜完整、無明顯血管侵犯的病灶[14]。

適度TACE是以病灶大部分壞死或SD為目標(biāo)，對部分或整個病灶做分次適度化療栓塞，待肝功能和一般情況改善后適時再次治療，適用于整體狀況及肝功能不佳或病灶直徑＞7 cm的病人[15-16]。

精細(xì)TACE的栓塞終點(diǎn)

TACE的療效及不良反應(yīng)，甚至并發(fā)癥均與栓塞終點(diǎn)的把握有關(guān)。傳統(tǒng)TACE是以碘化油混合化療藥物形成的碘油乳劑作為超末梢性腫瘤栓塞材料。碘油乳劑是一種半流體栓塞劑，注入肝動脈的碘油乳劑首先停留在腫瘤血竇內(nèi)，當(dāng)聚集在腫瘤血竇內(nèi)的碘油乳劑超過一定體積時，部分碘油乳劑通過膽周血管叢和腫瘤引流入門靜脈[17]，溢出的碘油乳劑可暫時阻斷門靜脈流向腫瘤的反向血流，并阻斷腫瘤的動脈微側(cè)支，形成肝動脈和門靜脈的雙重栓塞。這種雙重栓塞除使腫瘤完全壞死外，還導(dǎo)致瘤周肝組織壞死，形成類似于消融治療的安全邊界(safety margin,SM)。然而，碘油乳劑的栓塞作用是暫時的，需加用微粒類栓塞材料對腫瘤血管進(jìn)行栓塞，并可有效阻斷側(cè)支循環(huán)形成。回顧性研究分析TACE治療小肝癌的局部腫瘤復(fù)發(fā)與門靜脈碘油沉積之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)在123例直徑＜5 cm(中位直徑1.6 cm)的腫瘤中，TACE治療時周圍門靜脈顯影者的局部復(fù)發(fā)率明顯降低[18-19]。

形成SM的代價是肝組織壞死、肝功能損害，這是一把雙刃劍，把握超末梢栓塞階段的栓塞度非常重要。確立TACE目標(biāo)是因不同目標(biāo)的SM范圍不同，形成適度SM的主要目的是平衡殺傷腫瘤與保護(hù)肝功能。這主要由腫瘤大小及肝功能狀況等因素決定[20-21]。

優(yōu)質(zhì)TACE以CR或PCR為目標(biāo)，強(qiáng)調(diào)要有足夠大范圍的SM，以保證腫瘤、周圍微小子灶和衛(wèi)星灶的完全栓塞。但這也意味著較多正常肝組織損傷，因此肝功能損害也較為明顯。優(yōu)質(zhì)TACE的理想栓塞終點(diǎn)要求盡可能完全栓塞所有腫瘤供血血管，即供血動脈血流停滯，腫瘤徹底去血管化，同時碘油在腫瘤區(qū)沉積濃密、完整，并停留在瘤周門靜脈小分支，形成腫瘤動脈和門靜脈的雙重栓塞。腫瘤供血動脈血流停滯，需在栓塞完成后5～10 min造影確認(rèn)。

適度TACE以病灶大部分壞死為目標(biāo)，由于病人整體狀況及肝功能欠佳或病灶過大，導(dǎo)致單次TACE只能對部分或整個病灶做適度栓塞，待情況改善后適時再次治療。因此，不強(qiáng)求足夠大范圍的SM，而是在保證安全的前提下取得最好的療效。雖然適度TACE未達(dá)到足夠范圍的SM，但對肝功能損傷也大幅減少。在治療腫瘤的同時，延長病人的生存期。適度TACE對栓塞度的把握，在較大程度上依賴于醫(yī)師的臨床經(jīng)驗(yàn)。除綜合評價病人的一般狀況、肝功能和腫瘤情況外，還要合理選擇和使用栓塞材料。沒有絕對安全的栓塞材料，只有對栓塞材料的安全使用。

綜上所述，TACE仍是目前不可手術(shù)切除HCC最主要的介入治療方法。確立合理的TACE目標(biāo)，用心把握TACE的栓塞終點(diǎn)是精細(xì)TACE的重中之重。對于不可手術(shù)切除的HCC，以TACE為平臺，聯(lián)合其他治療可使病人更大獲益。延長病人生存時間、提高生存質(zhì)量是治療的金標(biāo)準(zhǔn)。