房凌旭 楊麗娜 江 川 盧中一 李 艷

1 廣東省深圳市前海蛇口自貿(mào)區(qū)醫(yī)院口腔科 518067; 2 深圳大學(xué)高等研究院深圳市海洋微生物組工程重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

適應(yīng)性治療策略(Adaptive therapy)是一種基于演化博弈理論(Evolutionary game theory)提出的新型治療理念，其初衷是為了解決或緩解在臨床上化學(xué)藥物療法治療癌癥的后期，癌組織迅速產(chǎn)生的藥物耐受問(wèn)題[1-2]。不同于常規(guī)的持續(xù)可耐受最大劑量(Maximum tolerated dose)給藥模式，適應(yīng)性治療通過(guò)間隔性可調(diào)劑量的給藥模式在不引起癌細(xì)胞群體迅速演化出耐藥表型的前提下，將患者的腫瘤負(fù)荷控制在較低水平，從而盡可能提高患者生存率并改善其生存質(zhì)量[3]。本文將從理論基礎(chǔ)和實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷确矫娼榻B適應(yīng)性治療策略的研究進(jìn)展，并進(jìn)一步探討該治療策略在臨床中的應(yīng)用前景。

1 適應(yīng)性治療策略的理論基礎(chǔ)

演化博弈理論主要源于Neumann等人在20世紀(jì)50年代提出了解釋社會(huì)經(jīng)濟(jì)學(xué)問(wèn)題的博弈理論[4]，由Smith等[5]將其應(yīng)用于解釋生物的動(dòng)態(tài)演化框架中的博弈和生存策略問(wèn)題；隨后，Tomlinson等[6]進(jìn)一步將演化博弈理論引入到癌治療領(lǐng)域，探討了癌的異質(zhì)性在癌演化中的潛在作用。即認(rèn)為癌中的細(xì)胞群體往往具有不同的遺傳特性，因而可分化為具有不同的代謝特征的細(xì)胞亞群；并且這些無(wú)限增殖的癌細(xì)胞亞群在相對(duì)有限的組織環(huán)境中會(huì)產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)和合作等多種博弈行為，而這些博弈行為最終決定了癌發(fā)生及發(fā)展路徑[7]。例如，Kaznatchev等[8]在體外構(gòu)建了分別對(duì)艾樂(lè)替尼(Alectinib)敏感和耐受的非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞博弈模型，并發(fā)現(xiàn)通過(guò)添加艾樂(lè)替尼或癌相關(guān)成纖維細(xì)胞(Cancer-associated fibroblasts)等方式改變培養(yǎng)條件，對(duì)共培養(yǎng)的上述兩種非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞生長(zhǎng)率有明顯影響，提示不同治療方式可顯著干預(yù)癌中不同細(xì)胞亞群的生長(zhǎng)特點(diǎn)，從而改變腫瘤對(duì)藥物的響應(yīng)程度。

癌細(xì)胞群體對(duì)抗癌化學(xué)藥物通?？煞譃樗幬锩舾行詠喨汉退幬锬褪苄詠喨?。其中對(duì)抗癌藥物耐受的癌細(xì)胞亞群產(chǎn)生于固有性耐藥或獲得性耐藥；例如，臨床上20%～30%的EGFRm+非小細(xì)胞肺癌對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs)具有固有耐藥性；此外，癌細(xì)胞具有遺傳不穩(wěn)定性特點(diǎn)，因而在藥物壓力下極易產(chǎn)生耐藥性，例如藥物壓力誘導(dǎo)MET的擴(kuò)增也可導(dǎo)致對(duì)EGFR-TKIs產(chǎn)生獲得性耐藥[9-11]。此外，現(xiàn)有研究認(rèn)為，相比于藥物敏感性癌細(xì)胞亞群，藥物耐受癌細(xì)胞在細(xì)胞代謝等方面通常需要更多的“代償(trade-offs)”效應(yīng)來(lái)維持耐藥特征，因而其在生長(zhǎng)和增殖方面具有劣勢(shì)[12-13]。因此，在常規(guī)治療方案中，持續(xù)高劑量的化學(xué)藥物壓力將使癌組織中的藥物耐受癌細(xì)胞亞群將迅速獲得選擇優(yōu)勢(shì)，這些優(yōu)勢(shì)體現(xiàn)在：(1)藥物耐受癌細(xì)胞亞群的生存競(jìng)爭(zhēng)者消失；(2)藥物耐受癌細(xì)胞亞群獲得了更多的資源和生存空間。而以上情況最終導(dǎo)致了臨床治療后期出現(xiàn)的癌耐藥問(wèn)題。

針對(duì)以上問(wèn)題，適應(yīng)性治療作為一種新型的癌治療備選方案被提出[1]。其理論基礎(chǔ)包括(見(jiàn)圖1)：(1)在抗癌化學(xué)藥物壓力下，癌細(xì)胞群的異質(zhì)性使其分化為藥物敏感性癌細(xì)胞亞群和藥物耐受性癌細(xì)胞亞群(或存在的固有耐藥性)；(2)由藥物耐受性產(chǎn)生的“代償效應(yīng)”將削弱癌細(xì)胞在無(wú)藥物壓力下的生存競(jìng)爭(zhēng)力；(3)通過(guò)間隔性和適當(dāng)?shù)乃幬飰毫删S持藥物敏感性癌細(xì)胞亞群相對(duì)于藥物耐受性癌細(xì)胞亞群的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)，從而抑制癌組織整體發(fā)展路徑，最終延緩或控制患者的腫瘤負(fù)荷的發(fā)展。

圖1 癌癥治療中的適應(yīng)性治療策略與常規(guī)治療策略

2 適應(yīng)性治療策略的論證

早期的適應(yīng)性治療策略的論證包括模擬計(jì)算和實(shí)驗(yàn)研究。例如，Gatenby等通過(guò)數(shù)學(xué)模型分析發(fā)現(xiàn)，當(dāng)癌組織中細(xì)胞以藥物敏感性亞群為主時(shí)，常規(guī)化學(xué)治療癌策略中使用的可耐受最大劑量可在初期迅速清除癌細(xì)胞，并可減少癌組織體積。但當(dāng)藥物敏感性亞群消失后，如果藥物耐受性亞群為“代償型”(比敏感性細(xì)胞需要更多底物或能量)，其增殖率會(huì)明顯增強(qiáng)和產(chǎn)生的癌組織體積會(huì)增加。而上述情況在適應(yīng)性治療策略下可得到緩解，并可明顯延長(zhǎng)患者的存活時(shí)間；隨后該研究小組用OVCAR-3細(xì)胞在免疫缺陷小鼠體內(nèi)進(jìn)行了研究，論證了適應(yīng)性治療策略在小鼠模型中的可行性[1]。

此外，Das Thakur等[14]在2013年的一項(xiàng)研究顯示，當(dāng)使用黑色素瘤抑制劑維莫非尼(Vemurafenib)對(duì)模型小鼠進(jìn)行間隔給藥后發(fā)現(xiàn)其生存時(shí)間是持續(xù)給藥組約2倍，其所在的研究小組推測(cè)這是由于藥物敏感細(xì)胞亞群維持了相對(duì)藥物耐受細(xì)胞亞群的種群優(yōu)勢(shì)，從而預(yù)先阻止了具有致死性的藥物耐受細(xì)胞群的快速增殖。而在另一項(xiàng)研究中，Gallaher等利用人乳腺癌細(xì)胞MCBZ建立了癌細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)模型，隨后通過(guò)實(shí)驗(yàn)結(jié)果及數(shù)據(jù)計(jì)算指出常規(guī)治療方式只有在癌組織中不存在藥物耐受細(xì)胞亞群才可避免癌癥復(fù)發(fā)的可能，但通過(guò)引入適應(yīng)性治療方式可以在較小藥物劑量下控制異質(zhì)性腫瘤的發(fā)展[15]。

值得注意的是，除上述模擬計(jì)算和實(shí)驗(yàn)研究外，Zhang等[16]發(fā)現(xiàn)通過(guò)在阿比特龍(Abiraterone)治療轉(zhuǎn)移性前列腺癌引入適應(yīng)性治療策略，可以顯著減緩絕大多數(shù)受試者腫瘤負(fù)荷發(fā)展，使其中位無(wú)進(jìn)展生存期由16.5個(gè)月延長(zhǎng)至27個(gè)月，同時(shí)藥物使用劑量下降至常規(guī)治療方案的47%，因而從臨床實(shí)踐方面首次論證了適應(yīng)性治療策略在治療癌癥中潛在的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)效益。

3 適應(yīng)性治療策略的應(yīng)用前景

適應(yīng)性治療策略早期的提出，是為了提高癌癥患者的存活率并提高其生存質(zhì)量[1]?，F(xiàn)有研究認(rèn)為，該策略在臨床中更適合治療轉(zhuǎn)移癌類(lèi)的治療；這是因?yàn)樵谀壳俺Ｒ?guī)治療方案中，需要在最大可耐受劑量下不斷地施用單一藥物或聯(lián)用藥物進(jìn)行治療，直至患者產(chǎn)生藥物毒性反應(yīng)或癌癥惡化；但從演化博弈角度看，這種極易造成藥物耐受癌細(xì)胞亞群迅速產(chǎn)生選擇優(yōu)勢(shì)的治療方案并不明智。此外，適應(yīng)性治療策略也可被靈活應(yīng)用；例如，Wang等發(fā)現(xiàn)由BRAF和MEK抑制劑在誘導(dǎo)黑色素瘤細(xì)胞產(chǎn)生耐受性的同時(shí)，其活性氧的水平明顯提高；因而在小鼠動(dòng)物模型中，該研究小組在BRAF和MEK聯(lián)合給藥致使黑色素瘤細(xì)胞產(chǎn)生耐受性細(xì)胞亞群后便停止給藥，并嘗試替換組蛋白脫乙酰酶抑制劑伏立諾他(Vorinostat)，使藥物耐受黑色素瘤細(xì)胞亞群死亡；他們據(jù)此推測(cè)，采用間隔性給藥方案可控制甚至消除所有黑色素瘤細(xì)胞[17]。但需要指出的是，由于癌細(xì)胞具有遺傳不穩(wěn)定性，并非所有癌細(xì)胞在產(chǎn)生藥物耐受性均伴隨存在“代償效應(yīng)”，因而適應(yīng)性治療策略在臨床癌癥治療中的應(yīng)用需進(jìn)一步探討。

除應(yīng)用于癌癥治療，適應(yīng)性治療策略在感染治療中的前景也值得探討?，F(xiàn)有研究認(rèn)為，細(xì)菌產(chǎn)生的抗生素耐受等機(jī)制存在“代償效應(yīng)”；例如，Basra等[18]分析了從臨床中分離到的39株大腸桿菌(Escherichia coli)生長(zhǎng)速率后發(fā)現(xiàn)，這些大腸桿菌對(duì)抗生素的耐受強(qiáng)度與生長(zhǎng)速率呈負(fù)相關(guān)，提示抗生素敏感菌群在無(wú)藥物壓力下對(duì)抗生素耐受菌群的生長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)。此外，Blair等[19]發(fā)現(xiàn)鼠傷寒沙門(mén)氏菌(Salmonella Typhimurium)外排泵AcrB的G288D突變可導(dǎo)致對(duì)環(huán)丙沙星(Ciprofloxacin)耐受性明顯增強(qiáng)，但該突變同時(shí)導(dǎo)致菌株對(duì)米諾環(huán)素(Minocycline)等多種抗生素敏感性明顯升高，因而在臨床中可以利用細(xì)菌的這種“代償效應(yīng)”設(shè)計(jì)更合理的抗感染方案。最近，Pinheiro等[20]基于理論模型探討了細(xì)菌多種抗生素耐受機(jī)制的“代償效應(yīng)”，他們發(fā)現(xiàn)細(xì)菌的抗生素抗性機(jī)制往往導(dǎo)致細(xì)胞膜通透性改變和細(xì)胞靶點(diǎn)蛋白突變；此外，這些機(jī)制與細(xì)胞代謝紊亂具有潛在聯(lián)系，可能造成細(xì)菌在無(wú)抗生素壓力下生長(zhǎng)速率的下降。由上所述，在臨床中抗感染治療時(shí)，常規(guī)的持續(xù)高劑量的給藥方式可能造成抗生素耐受菌群的選擇優(yōu)勢(shì)；而采用適應(yīng)性治療策略的間隔給藥方式可能會(huì)維持藥物敏感菌群相對(duì)于藥物耐受菌群的優(yōu)勢(shì)，從而延緩或遏制在臨床治療過(guò)程中存在的細(xì)菌抗生素耐受現(xiàn)象的發(fā)展。

4 展望

隨著生物信息學(xué)、分子生物學(xué)和生物化學(xué)等技術(shù)的不斷發(fā)展，人們對(duì)生物學(xué)上的動(dòng)態(tài)演化規(guī)律及群體的博弈行為有了更加深入的認(rèn)識(shí)。這些認(rèn)識(shí)也不斷指導(dǎo)人們?cè)卺t(yī)學(xué)、環(huán)境修復(fù)及工業(yè)生產(chǎn)中的實(shí)踐。在臨床上，持續(xù)高劑量給藥方式在治療腫瘤、感染等方面效果并不理想，其中重要原因是在治療后期迅速出現(xiàn)的細(xì)胞或微生物耐藥問(wèn)題；而基于演化博弈理論提出的適應(yīng)性治療為緩解或消除這種臨床耐藥現(xiàn)象提供了一種可能性。

目前的適應(yīng)性治療方案論證主要基于模擬計(jì)算和實(shí)驗(yàn)室研究，在臨床中的可行性仍需進(jìn)一步探討，這是因?yàn)椋?1)適應(yīng)性治療策略的前提是癌細(xì)胞或病原微生物產(chǎn)生耐受性會(huì)出現(xiàn)“代償效應(yīng)”，進(jìn)而在無(wú)藥物壓力下相對(duì)于敏感細(xì)胞群或菌群有競(jìng)爭(zhēng)劣勢(shì)，但是現(xiàn)有證據(jù)顯示并非所有的細(xì)胞或病原微生物耐藥機(jī)制均伴隨“代償效應(yīng)”；(2)現(xiàn)有模擬計(jì)算和實(shí)驗(yàn)研究條件較為單一，無(wú)法精確評(píng)估在復(fù)雜體內(nèi)環(huán)境中的演化博弈行為；(3)不同藥物半衰期、人體因素和細(xì)胞(或病原微生物)等差異導(dǎo)致難以準(zhǔn)確量化間隔給藥時(shí)間。因此，在未來(lái)的研究中，基于宏基因組技術(shù)、數(shù)據(jù)建模和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷木C合研究及臨床上數(shù)據(jù)分析可能是論證適應(yīng)性治療策略的重要突破口。