劉 中 張登勇 魯 正 孫萬亮

蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院肝膽外科，安徽省蚌埠市 233000

肝癌是全球第三大致死性癌癥，2020年大約有100萬人被診斷出患有肝癌，其中肝細(xì)胞癌約占所有原發(fā)性肝癌的80%，且其發(fā)病率及死亡率有持續(xù)升高趨勢(shì)，給全球民眾健康帶來危害[1-2]。在中國，由于肝炎和肝炎相關(guān)性肝硬化患者基數(shù)大，肝癌發(fā)病率和死亡率居高不下，約占全球新發(fā)病例的一半[3]。手術(shù)切除是肝癌的主要治療手段，隨著現(xiàn)代肝臟外科的快速發(fā)展，大部分肝臟手術(shù)可通過腹腔鏡完成。傳統(tǒng)肝臟手術(shù)質(zhì)量評(píng)估主要依賴于單獨(dú)的結(jié)果參數(shù)，如發(fā)病率、死亡率、住院時(shí)間(LOS)和再住院率等。單獨(dú)的結(jié)果參數(shù)可以了解患者短期預(yù)后情況，但不能反映手術(shù)過程的整體質(zhì)量[4]。教科書式結(jié)局(TO)是一個(gè)綜合衡量指標(biāo)，將最理想的手術(shù)結(jié)果作為單一指標(biāo)，實(shí)現(xiàn)TO是腹腔鏡肝切除術(shù)的理想目標(biāo)[5]。本文分析影響肝細(xì)胞癌患者接受腹腔鏡肝切除術(shù)后發(fā)生TO的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并分析TO對(duì)肝細(xì)胞癌患者遠(yuǎn)期生存的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2015年1月—2019年12月本院肝膽外科行腹腔鏡肝切除的肝細(xì)胞癌患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)接受腹腔鏡肝切除術(shù)；(2)術(shù)后病理為肝細(xì)胞癌。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)復(fù)發(fā)肝細(xì)胞癌行再次手術(shù)切除；(2)腹腔鏡肝切除術(shù)同時(shí)聯(lián)合其他手術(shù)；(3)行姑息性手術(shù)和腫瘤肉眼觀未完全切除(R2)；(4)缺失重要相關(guān)臨床資料。收集患者年齡、性別、術(shù)后病理、是否有乙肝、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、甲胎蛋白(AFP)、Child-Pugh分級(jí)、最大腫瘤大小、腫瘤數(shù)量、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比(NLR)、中國肝癌臨床分期(CNLC分期)。大范圍肝切除術(shù)定義為切除3個(gè)或3個(gè)以上的Couinaud節(jié)段。TO為綜合指標(biāo)，定義為患者接受R0切除，圍手術(shù)期無輸血，術(shù)后30d無并發(fā)癥且無死亡、術(shù)后30d無再住院、術(shù)后住院時(shí)間低于整體中位住院天數(shù)。

1.2 隨訪 采用門診和電話隨訪搜集患者信息，主要原則為：在術(shù)后1年內(nèi)，每3個(gè)月門診復(fù)查肝功能、AFP及肝膽胰脾彩超，如有必要，行肝臟增強(qiáng)CT或MRI。隨后每3～6個(gè)月門診復(fù)查1次。隨訪時(shí)間從手術(shù)當(dāng)日開始，隨訪至2021年12月31日，其間出現(xiàn)因肝細(xì)胞癌相關(guān)死亡即為終點(diǎn)，若出現(xiàn)因非肝細(xì)胞癌相關(guān)死亡、隨訪截止仍存活則定義為截尾值。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS26.0軟件進(jìn)行分析，連續(xù)變量用中位數(shù)和四分位數(shù)范圍表示，分類變量用例數(shù)和百分比表示。連續(xù)變量的截?cái)嘀狄酝芯恐谐Ｓ玫闹禐榛A(chǔ)。組間樣本率比較用χ2檢驗(yàn)，連續(xù)變量采用Mann-WhitneyUtest檢驗(yàn)。對(duì)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)的變量進(jìn)一步進(jìn)行多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析。用Kaplan-Meier法估計(jì)術(shù)后總生存率，并使用Log-rank法比較兩組間差異。以P<0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 肝細(xì)胞癌患者腹腔鏡肝切除術(shù)后TO情況 在接受腹腔鏡肝切除術(shù)的176例患者中，術(shù)后住院時(shí)間較長(n=126，71.6%)可對(duì)獲得TO有較大影響。此外，94.9%(n=167)的患者術(shù)后30d未發(fā)生死亡，92.0%(n=162)的患者在30d內(nèi)無再次住院，89.8%(n=158)接受了R0切除，86.9%(n=153)的患者未發(fā)生手術(shù)并發(fā)癥。雖然每個(gè)單獨(dú)指標(biāo)的達(dá)標(biāo)率都相對(duì)較高，但總體只有61.9%(n=109)的患者達(dá)到TO。

2.2 臨床資料 選取176名行腹腔鏡肝切除術(shù)患者，以男性為主，HBsAg陽性145例(82.4%)，中位腫瘤直徑5.72(3.3～9.5)cm，與未發(fā)生TO的患者(67例)相比，TO患者(109例)術(shù)前AFP、NLR更低，白蛋白更高，大范圍的肝切除更少，CNLC分期較早，腫瘤直徑更小，其余指標(biāo)組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。發(fā)生TO的患者1、3、5年總體存活率為89.0%、73.1%、55.3%，明顯優(yōu)于未發(fā)生者(82.1%、58.2%、33.7%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.0001)。見圖1。

圖1 兩組患者術(shù)后生存曲線比較

表1 176例肝細(xì)胞癌患者臨床病理資料

2.3 影響TO發(fā)生的危險(xiǎn)因素 多因素Logistic回歸分析顯示，AFP、白蛋白、肝切除范圍、CNLC分期是肝細(xì)胞癌患者獲得TO的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表2。

表2 肝細(xì)胞癌患者腹腔鏡肝切除術(shù)后“教科書式結(jié)局”發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素分析

3 討論

目前原發(fā)性肝癌的患者主要以手術(shù)治療為主，隨著腹腔鏡技術(shù)和圍手術(shù)期管理的進(jìn)步，腹腔鏡肝切除已經(jīng)成為主流手術(shù)方式，但其仍被認(rèn)為是一種技術(shù)要求很高的手術(shù)。TO是一種綜合衡量指標(biāo)，在惡性腫瘤的手術(shù)治療方面代表了手術(shù)后的最佳理想結(jié)果。TO評(píng)估指標(biāo)包括發(fā)病率、死亡率、再次入院率、住院時(shí)間以及R0切除率，其中任一單一指標(biāo)均不能代表整個(gè)手術(shù)及圍手術(shù)期質(zhì)量。因此，從綜合評(píng)估的角度分析結(jié)果，TO代表了手術(shù)追求的目標(biāo)。

本文176例患者中，有109例(61.9%)最終被評(píng)估為TO，術(shù)后30d無再次住院、術(shù)后30d未發(fā)生死亡、R0切除發(fā)生率均在較高水平，但總體上只有61.9%的患者達(dá)到了TO，可見術(shù)后發(fā)生并發(fā)癥及術(shù)后住院時(shí)間較長對(duì)TO影響較大。本文顯示，獲得TO的獨(dú)立影響因素和患者AFP、白蛋白、NLR、肝切除范圍和CNLC分期有關(guān)，這可能和腫瘤分期較晚患者常伴有AFP升高，營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)高，需要更大范圍的肝切除，從而增加了患者術(shù)后并發(fā)癥和住院時(shí)間。通過多因素分析表明CNLC分期是影響患者獲得TO的重要因素。有研究表明[6]，對(duì)于惡性腫瘤的手術(shù)治療，醫(yī)生和患者往往對(duì)長期的生存結(jié)果比較重視，而低估了圍手術(shù)期的并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。Van 報(bào)道[7]食道癌手術(shù)后TO患者的遠(yuǎn)期生存率較高，與本文結(jié)果相近。本文通過對(duì)遠(yuǎn)期生存分析發(fā)現(xiàn)，獲得TO組患者遠(yuǎn)期生存優(yōu)于非TO組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

目前的研究顯示[8]，在接受肝切除的肝細(xì)胞癌患者中，當(dāng)前研究報(bào)告的TO獲得率(62.3%)高于先前報(bào)告的其他癌癥切除后的TO率，如食道癌(29.7%)和胃癌(32.1%)。國內(nèi)某肝內(nèi)膽管癌術(shù)后僅有25.5%最終獲得TO[9]，這可能與不同癌癥、治療方案等固有的差異有關(guān)。同樣，不同醫(yī)院之間的TO差異很大，Katiuscha研究[10]顯示不同醫(yī)院胰腺手術(shù)的TO獲得率為11.1%～69.6%，肝臟手術(shù)的TO獲得率為16.6%～78.7%。與未獲得TO的患者相比，獲得TO的患者接受肝和胰腺切除花費(fèi)較少的醫(yī)療費(fèi)用。Kolfschten等研究[11]顯示，接受結(jié)腸根治的患者中，TO的獲得率在不同醫(yī)院中為26%～71%。可見TO作為綜合指標(biāo)可體現(xiàn)出高手術(shù)質(zhì)量和低醫(yī)療成本。因此為提高TO比率，手術(shù)醫(yī)生應(yīng)努力提高手術(shù)質(zhì)量，重視圍手術(shù)期管理，降低醫(yī)療費(fèi)用，實(shí)現(xiàn)高質(zhì)量和低成本。

本研究仍有一些局限，與所有的回顧研究一樣，在選擇患者行手術(shù)治療手術(shù)計(jì)數(shù)和治療策略方面可能存在選擇偏倚。此外，關(guān)于患者術(shù)后生活質(zhì)量和醫(yī)療費(fèi)用等數(shù)據(jù)未納入研究。最后，目前的TO定義僅基于外科醫(yī)生的意見，這個(gè)概念仍處于早期階段，而多學(xué)科的觀點(diǎn)可能有助于產(chǎn)生一個(gè)更廣泛接受和適用的TO定義。

綜上所述，有61.9%的肝細(xì)胞癌患者在術(shù)后實(shí)現(xiàn)了TO，術(shù)后發(fā)生并發(fā)癥及術(shù)后住院時(shí)間較長對(duì)TO結(jié)果影響較大。對(duì)于肝切除范圍較小、CNLC分期Ⅰ期的腹腔鏡肝切除獲得TO的可能性較大，獲得TO的患者與未達(dá)到TO的患者在遠(yuǎn)期生存存在差異。目前研究的數(shù)據(jù)表明，在腹腔鏡肝切除手術(shù)中，TO是一種簡單可行的手術(shù)預(yù)期結(jié)果的綜合衡量標(biāo)準(zhǔn)。