朱明凱 陸成博 王立波

佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江省佳木斯市 154007

隨著現(xiàn)今社會(huì)人類飲食習(xí)慣的改變和經(jīng)濟(jì)水平的提高,心血管疾病已經(jīng)成為導(dǎo)致死亡的主要原因。急性冠脈綜合征(ACS)是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病中的一種嚴(yán)重類型，是一組由急性心肌缺血引起的臨床綜合征，ACS包括不穩(wěn)定型心絞痛(UA)、非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)和ST段抬高型心肌梗死(STEMI)，這些疾病大多是由動(dòng)脈粥樣硬化不穩(wěn)定斑塊破裂或糜爛導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈內(nèi)急性血栓形成引起的。ACS常見(jiàn)的危險(xiǎn)因素包括年齡、性別、高血壓、肥胖、高膽固醇血癥以及吸煙等。在臨床癥狀方面，ACS患者通常表現(xiàn)為發(fā)作性胸痛、胸悶等癥狀，嚴(yán)重者甚至?xí)?，?duì)患者的生命健康有著巨大威脅。目前，臨床上對(duì)ACS的診斷主要依據(jù)是患者的臨床表現(xiàn)、心電圖檢查以及心肌損傷標(biāo)志物等，這些診斷依據(jù)對(duì)ACS患者的救治及預(yù)后都很關(guān)鍵。然而，肌鈣蛋白只有在心肌細(xì)胞損傷壞死后才會(huì)釋放，實(shí)際上并不能反映急性心肌梗死(AMI)早期的病理過(guò)程。此外，相當(dāng)大比例的患者患有不穩(wěn)定的冠狀動(dòng)脈疾病和無(wú)梗死的心肌缺血，這在目前的診斷策略下很難檢測(cè)。因此，與ACS相關(guān)簡(jiǎn)單易得的血清標(biāo)志物受到廣泛關(guān)注，有學(xué)者提出，炎癥、血小板活化的標(biāo)志物可以用來(lái)識(shí)別ACS的活動(dòng)性。這些生物標(biāo)志物可為早期診斷、危險(xiǎn)分層和治療監(jiān)測(cè)提供重要的補(bǔ)充信息。近年來(lái)，大量研究證實(shí)白細(xì)胞介素-27(IL-27)、血小板反應(yīng)蛋白-1(TSP-1)和基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMPS-9)對(duì)ACS的發(fā)生、發(fā)展有重要臨床價(jià)值。本文就IL-27、TSP-1和MMPS-9這三種與ACS相關(guān)的因子展開(kāi)討論，以期為ACS的診斷提供有價(jià)值的參考依據(jù)。

1 IL-27

1.1 IL-27的生物學(xué)特性 IL-27最早在2002年被發(fā)現(xiàn)，被認(rèn)為是一種促炎細(xì)胞因子。IL-27是IL-12家族中的成員之一，是由EB誘導(dǎo)基因3產(chǎn)物(EBI3)和p28組成的一個(gè)異源二聚體。IL-27通過(guò)其受體向細(xì)胞發(fā)出信號(hào)，IL-27受體(IL-27R)也是由IL-27RA和gp130組成的一個(gè)異源二聚體。IL-27R在造血細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞上都有表達(dá)，IL-27通過(guò)與其受體結(jié)合，在不同的生理和病理?xiàng)l件下發(fā)揮不同的免疫調(diào)節(jié)作用。IL-27是一種重要的細(xì)胞因子，參與許多人類疾病的發(fā)生發(fā)展，如自身免疫性疾病、感染性疾病及癌癥等。IL-27已被證明對(duì)不同類型的細(xì)胞，既有促炎作用又有抗炎作用。研究表明，IL-27主要由髓系細(xì)胞分泌，包括巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞和炎性單核細(xì)胞，也表達(dá)于漿細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞。

1.2 IL-27與ACS 現(xiàn)在，人們普遍認(rèn)為動(dòng)脈粥樣硬化不僅是一種脂質(zhì)紊亂，而且是一種慢性炎癥性疾病。隨著動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展，逐漸導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成。這種病變可能破裂并導(dǎo)致不良事件(如ACS)，這是世界上常見(jiàn)的死亡原因。慢性炎癥參與了動(dòng)脈粥樣硬化的早期病變、晚期病變以及斑塊破裂后和血栓形成階段。有研究顯示，頸動(dòng)脈粥樣硬化性疾病患者血漿IL-27水平明顯高于健康對(duì)照組[1]。大量研究表明，IL-27與ACS的發(fā)病密切相關(guān)。Hamad Al Shahi從基因表達(dá)水平研究IL-27與ACS的關(guān)系，用逆轉(zhuǎn)錄方法提取從DNA，測(cè)定IL-27基因表達(dá)水平。結(jié)果顯示，ACS組中IL-27基因表達(dá)水平明顯高于穩(wěn)定型心絞痛組且AMI患者IL-27表達(dá)水平明顯高于非AMI患者[2]。另有大量研究提出，IL-27也與ACS患者的預(yù)后有關(guān)[3]。李冬義等研究IL-27與STEMI經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療后患者院內(nèi)主要不良心血管事件(MACE)的關(guān)系。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)患者血清 IL-27 濃度。與非 MACE 組患者相比，MACE 組患者在住院期間血清 IL-27 濃度升高，左心室射血分?jǐn)?shù)降低(LVEF)[4]。同樣，Helena Grufman發(fā)現(xiàn)UA和AMI患者的血漿IL-27水平較穩(wěn)定性心絞痛和健康對(duì)照組升高。并且IL-27與1年后 LVEF呈負(fù)相關(guān)，IL-27水平越高，從出院到隨訪1年左心室收縮功能惡化越快，隨著基線IL-27水平的增加，AMI復(fù)發(fā)和心血管死亡的發(fā)生率增加[5]。這些相似的結(jié)果都表明IL-27在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化甚至ACS的發(fā)生及發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。雖然這些臨床研究數(shù)據(jù)可能表明IL-27具有促冠狀動(dòng)脈粥樣硬化作用，但有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，接受IL-27受體缺陷骨髓移植的易患動(dòng)脈粥樣硬化的小鼠出現(xiàn)更大的動(dòng)脈粥樣硬化病變。同樣，缺乏IL-27或其受體的基因敲除小鼠更容易患動(dòng)脈粥樣硬化，而給予IL-27能夠抑制疾病發(fā)展[6-7]。這些結(jié)果提示IL-27可能對(duì)小鼠動(dòng)脈粥樣硬化具有保護(hù)作用。并且，另有研究采用ELISA測(cè)定血漿IL-27水平，得出了不同的結(jié)果，與非冠心病組比較，冠心病組IL-27水平明顯升高。IL-27水平在ACS組、穩(wěn)定型心絞痛組之間無(wú)顯著差異[8]。因此，IL-27在動(dòng)脈粥樣硬化中的作用仍然存在爭(zhēng)議。還需要大量臨床實(shí)驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證IL-27與ACS之間的關(guān)系。盡管IL-27在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化中的確切作用尚不明確，但有理由推測(cè)IL-27可能參與動(dòng)脈粥樣硬化，較高的血漿IL-27水平可能成為ACS的新生物標(biāo)志物。

2 TSP-1

2.1 TSP-1的生物學(xué)特性 TSP-1是一種同源三聚體多結(jié)構(gòu)域糖蛋白，主要儲(chǔ)存在血小板α顆粒中，激活后主要從血小板釋放，也可以由單核細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞合成分泌，存在于細(xì)胞外基質(zhì)、血漿和血小板中，參與調(diào)節(jié)平滑肌增殖與遷移、內(nèi)皮細(xì)胞凋亡、血小板聚集、血栓形成及血管新生等生物學(xué)過(guò)程。TSP-1調(diào)節(jié)多種細(xì)胞活動(dòng)，以前認(rèn)為其與腫瘤相關(guān)，進(jìn)一步研究表明TSP-1在血管和代謝性疾病中也有作用，是一種內(nèi)源性血管生成抑制因子。TSP-1是血小板活化后釋放的一種蛋白，能促進(jìn)血小板活化，是一種重要的止血介質(zhì)，在內(nèi)皮細(xì)胞中，TSP-1抑制細(xì)胞的增殖、存活和遷移，與其受體CD36結(jié)合后具有抗血管生成和血栓形成的特性。

2.2 TSP-1與ACS ACS是由易損動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂或侵蝕引起的，起始于腔內(nèi)血栓，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈急性缺血。血小板在動(dòng)脈粥樣硬化性血栓形成疾病中的作用是毋庸置疑的，其活化對(duì)血栓的形成至關(guān)重要[9]。研究顯示，TSP-1的表達(dá)可能來(lái)源于血小板活化，TSP-1廣泛存在于各類哺乳動(dòng)物體內(nèi)，具有一定的促氧化、促凋亡等作用，在組織細(xì)胞的氧化損傷、炎癥反應(yīng)中起促進(jìn)作用,此外，TSP-1可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡繼而抑制血管新生，介導(dǎo)血小板的黏附聚集，參與血栓形成，從而促進(jìn)急性冠狀動(dòng)脈血栓的形成。高磊等人研究發(fā)現(xiàn)TSP-1在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化不穩(wěn)定斑塊形成過(guò)程中起著重要的作用，與急性心肌梗死的危險(xiǎn)性顯著相關(guān)[10]。同樣，肖子亞等用ELISA測(cè)血清TSP-1濃度,得出了TSP-1濃度在ACS患者組顯著高于正常對(duì)照組的結(jié)果[11]。都得出TSP-1在ACS動(dòng)脈粥樣硬化的形成及損傷過(guò)程中發(fā)揮重要作用的結(jié)論。并且，王竟悟等對(duì)冠心病患者冠脈狹窄病變程度與血漿TSP-1水平變化的研究顯示冠狀動(dòng)脈狹窄的程度與血漿 TSP-1 水平存在相關(guān)性[12]。不僅如此，有研究顯示，TSP-1也與ACS患者的預(yù)后相關(guān)。Agon Hyseni等人用ELISA測(cè)ACS患者TSP-1水平，發(fā)現(xiàn)TSP-1的升高與患者長(zhǎng)期死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[13]。也有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明了這點(diǎn)，喻思思等選用37只成年雄性兔，分別在術(shù)后1、4、8及16周時(shí)于26只存活兔的耳緣靜脈采血檢測(cè)血清中TSP-1的含量，隨后處死實(shí)驗(yàn)兔獲取離體心臟標(biāo)本進(jìn)行3.0TDTI掃描，測(cè)量心肌梗死區(qū)、邊緣區(qū)和非梗死區(qū)的各向異性分?jǐn)?shù)和平均擴(kuò)散系數(shù)值。得出了TSP-1可能在心肌重構(gòu)中發(fā)揮調(diào)控作用[14]。盡管這些研究都顯示TSP-1與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化甚至ACS的發(fā)生、發(fā)展以及預(yù)后都有關(guān)系，但只有少數(shù)研究評(píng)估了TSP-1在ACS中的臨床實(shí)用性，我們需要更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)來(lái)研究TSP-1在ACS患者中診斷和預(yù)后的作用。

3 MMPS-9

3.1 MMPS-9的生物學(xué)特性 基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)是一類鋅依賴的內(nèi)蛋白酶家族，負(fù)責(zé)組織重塑和細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的降解。它們由4部分組成，一個(gè)含有約80個(gè)氨基酸的前肽區(qū)、一個(gè)金屬蛋白酶催化結(jié)構(gòu)域、一個(gè)長(zhǎng)度可變的特殊多肽，以及一個(gè)約200個(gè)氨基酸的血紅素結(jié)構(gòu)域。在人類中，已知有20多種基質(zhì)金屬蛋白酶。MMPs在多種疾病的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。以前認(rèn)為基質(zhì)金屬蛋白酶在維持靜脈壁結(jié)構(gòu)和功能方面發(fā)揮著重要作用，最近研究發(fā)現(xiàn)，在不利的心血管重構(gòu)、動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成和斑塊不穩(wěn)定性方面也起著重要作用。其中MMPS-9也稱明膠酶B，由中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞等多種細(xì)胞分泌。參與斑塊新生血管、細(xì)胞外基質(zhì)和血管基底膜的重塑，可促進(jìn)新生血管的形成。研究表明，MMPS-9可動(dòng)員細(xì)胞外基質(zhì)中的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，促進(jìn)斑塊新生血管形成。

3.2 MMPS-9與ACS 冠心病的主要起源是動(dòng)脈粥樣硬化，動(dòng)脈粥樣硬化是動(dòng)脈的慢性炎癥過(guò)程。MMPs通過(guò)破壞動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，參與細(xì)胞外基質(zhì)的降解，破壞動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性，這可能導(dǎo)致斑塊破裂和致命的ACS事件。其中巨噬細(xì)胞分泌的MMPS-9能夠消化明膠，可以抑制穩(wěn)定的纖維帽的形成，降解帽內(nèi)的膠原，并導(dǎo)致斑塊的不穩(wěn)定。纖維帽在斑塊的穩(wěn)定性中起著非常重要的作用，因此MMSP-9在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定中發(fā)揮著重要作用。有研究表明，炎癥和氧化介質(zhì)會(huì)增加MMPS-9的含量。MMPS-9使白細(xì)胞和炎癥介質(zhì)能夠跨組織遷移，參與膠原基質(zhì)的降解和重組，MMPS-9的活性導(dǎo)致纖維帽變薄和斑塊破裂，加速了致病性動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的發(fā)展和破裂[15]。斑塊破裂是冠狀動(dòng)脈血栓形成的最常見(jiàn)原因。研究表明，MMPS-9在不穩(wěn)定斑塊中的活性增強(qiáng)，MMPS-9是穩(wěn)定型心絞痛患者動(dòng)脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定性的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，并且MMPS-9水平與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊壞死核心的大小呈正相關(guān)[16]。同樣，Volkov AM等人研究中納入54例冠狀動(dòng)脈粥樣硬化男性，行內(nèi)膜切除術(shù)。用ELISA測(cè)定獲得的樣品中MMPS-9的水平以及MMPS-9的組織表達(dá)，得到了類似的結(jié)果，在不穩(wěn)定斑塊中，MMPS-9的活性增加，MMPS-9的組織表達(dá)顯著增加，并且在脂質(zhì)型斑塊中發(fā)現(xiàn)MMPS-9的組織表達(dá)最高[17]。有大量研究指出MMPS-9與ACS發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。研究顯示，MMPS-9水平在ACS患者中明顯高于穩(wěn)定型心絞痛患者[18-19]。在Lahdentausta L等人的研究結(jié)果顯示AMI組血清MMPS-9水平高于不穩(wěn)定型心絞痛，且ACS患者血清MMPS-9水平明顯高于對(duì)照組[15]。在一項(xiàng)對(duì)于ACS患者血清MMPS-9水平及MMPS-9平均酶譜活性的研究中，F(xiàn)aramarz Darabi等采用ELISA檢測(cè)50例ACS患者和50例穩(wěn)定型心絞痛患者血清MMPS-9水平，結(jié)果顯示ACS患者血清總MMPS-9水平明顯高于穩(wěn)定型冠心病患者，ACS患者血清MMPS-9平均酶譜活性高于穩(wěn)定型心絞痛患者[20]。MMPS-9具有很好的預(yù)測(cè)ACS的效果，有很好的應(yīng)用價(jià)值，但仍需要更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)來(lái)研究MMPS-9與ACS的關(guān)系。

綜上所述，不穩(wěn)定的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊是危及ACS患者生命的罪魁禍?zhǔn)?，早期診斷ACS并及時(shí)干預(yù)可以很好地改善預(yù)后。循環(huán)生物標(biāo)志物可能是預(yù)測(cè)ACS的有用工具。完善ACS的診斷、預(yù)后和治療仍是醫(yī)學(xué)上的主要挑戰(zhàn)。IL-27、TSP-1和MMPS-9作為費(fèi)用低廉且易于檢測(cè)的生物標(biāo)志物，對(duì)于ACS具有很好的應(yīng)用價(jià)值，相信隨著研究的深入、大量的臨床研究支持，IL-27、TSP-1及MMPS-9可以為ACS的診斷帶來(lái)新的前景。