牛好萌 郝豆豆 張勇群

1 西藏大學(xué)醫(yī)學(xué)院，西藏拉薩市 850000； 2 西藏自治區(qū)人民政府駐成都辦事處醫(yī)院

隨著我國(guó)高原經(jīng)濟(jì)和國(guó)防建設(shè)及交通的快速發(fā)展，往返青藏高原和平原之間的人員日益增多，如軍人、學(xué)生、科研經(jīng)商務(wù)工人員、旅游者等。無(wú)論世居民族人員還是高原長(zhǎng)期工作的退休人員，以及短期兩地往返的人員等都面臨著高原脫習(xí)服問(wèn)題。這些無(wú)疑成了國(guó)家經(jīng)濟(jì)建設(shè)、教育科研事業(yè)、旅游業(yè)、社會(huì)保障、邊境安全的巨大阻力。

1 高原脫習(xí)服的定義

高原脫習(xí)服(Deacclimatization to high altitude,DAHA)是指平原人進(jìn)入高原地區(qū)為了習(xí)服高原的低氧、低壓環(huán)境，人體在機(jī)能和結(jié)構(gòu)上發(fā)生一系列的適應(yīng)改變，當(dāng)返回平原的常氧環(huán)境時(shí),又要逐漸消退高原低氧環(huán)境所獲得的習(xí)服改變,重新適應(yīng)平原環(huán)境的調(diào)節(jié)過(guò)程[1-2]。是機(jī)體脫離了高原的低氧、低壓環(huán)境進(jìn)入平原常氧環(huán)境后的再適應(yīng)性調(diào)節(jié)反應(yīng)[3]。有人稱(chēng)之為“高原脫適應(yīng)”, 嚴(yán)格應(yīng)為“高原脫習(xí)服”[4]，“適應(yīng)”應(yīng)為機(jī)體相關(guān)基因?qū)用娴母淖兣c當(dāng)?shù)厝藷o(wú)差異，“習(xí)服”應(yīng)以機(jī)體順應(yīng)當(dāng)?shù)丨h(huán)境而無(wú)明顯癥狀。高原脫習(xí)服研究對(duì)象包括高原世居者、高原長(zhǎng)期工作者和中短期經(jīng)商務(wù)工、學(xué)習(xí)、軍人駐訓(xùn)、旅游者等。

2 高原脫習(xí)服癥發(fā)生機(jī)制

暴露于高原低氧環(huán)境下，機(jī)體低氧誘導(dǎo)因子(HIFS)啟動(dòng)下游多條通路精細(xì)調(diào)控以防氧供嚴(yán)重受限而出現(xiàn)保護(hù)性反應(yīng)。常氧情況下機(jī)體氧氣充足HIFS先被羥基化，后由腫瘤抑制蛋白(VHL)泛素化后而降解[5]。高原脫習(xí)服主要是由缺氧后復(fù)氧再灌注，氧含量增加出現(xiàn)的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)[6]。

3 高原脫習(xí)服癥的診斷、發(fā)生率及影響因素

從高原生活一段時(shí)間后回到平原脫習(xí)服期間出現(xiàn)的癥狀即高原脫習(xí)服癥，俗稱(chēng)“醉氧癥”。常見(jiàn)頭昏、乏力、嗜睡、失眠、心慌、納差、浮腫等癥狀。高原脫習(xí)服對(duì)機(jī)體的影響都是基于機(jī)體對(duì)氧供應(yīng)變化的平衡失調(diào)，進(jìn)而導(dǎo)致全身各器官結(jié)構(gòu)和功能的變化。也有研究表明高原移居者返回平原早期的血液流變學(xué)、血壓、心率等指標(biāo)反而低于平原健康人, 出現(xiàn)“矯枉過(guò)正”的現(xiàn)象[7]。高原脫習(xí)服癥的發(fā)生除了高原低氧、低壓的特殊環(huán)境外，還受心理、生活、疾病及個(gè)體(性別、年齡、體重)等因素的影響。

周其全等[8]調(diào)查分析篩選歸納了高原脫習(xí)服癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并對(duì)照研究修改補(bǔ)充了崔樹(shù)珍等建立的分度或分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，以便客觀(guān)地評(píng)價(jià)高原脫習(xí)服癥的預(yù)后及治療方案。診斷的必備條件：(1)近期從高原返回平原。(2)出現(xiàn)下列3種以上癥狀：頭昏、疲倦、乏力、嗜睡、失眠、心慌、胸悶、食欲減退、全身不適、記憶力減退等；或同時(shí)伴有頭昏、乏力、嗜睡、全身不適癥狀等。(3)排除心、肺、腦、腎等器質(zhì)性疾病，有惡性腫瘤的患者，在高原已經(jīng)發(fā)生高原心臟病、高原紅細(xì)胞增多癥者等。(4)經(jīng)過(guò)短期休養(yǎng)或?qū)ΠY治療上述癥狀無(wú)明顯好轉(zhuǎn)。

周其全等[8]調(diào)查3 011名高原返回內(nèi)地人員有脫習(xí)服癥狀者占84.36%,其中60%為輕度反應(yīng),30%為中度反應(yīng),重度患者僅占10%。返回地的海拔越低、高原生活時(shí)間越長(zhǎng)、高原勞動(dòng)強(qiáng)度越大發(fā)病率就越高。魏征華等[9]調(diào)查發(fā)現(xiàn)高居平原者75.1%的人出現(xiàn)了不同程度、持續(xù)時(shí)間不一的脫習(xí)服癥狀，規(guī)律同上，海拔、居住時(shí)間、返回地差度與高原脫習(xí)服癥的發(fā)生率有明顯相關(guān)性，脫習(xí)服癥狀輕者一般在1個(gè)月內(nèi)消失，神經(jīng)精神癥狀多在3～6個(gè)月內(nèi)消失。這基于缺氧程度對(duì)機(jī)體引起病理生理改變和攝氧及氧利用障礙的損害時(shí)間[10]。范勇等[11]調(diào)查分析744名2～3年高原維穩(wěn)官兵，返回平原后78.36%的人出現(xiàn)高原脫習(xí)服癥狀,其中約10%的人癥狀嚴(yán)重。豐麗英等[12]調(diào)查顯示，3個(gè)月駐訓(xùn)人員返回平原后1周高原脫習(xí)服癥發(fā)生率為73%，隨時(shí)間推移發(fā)生率明顯降低。

4 高原脫習(xí)服對(duì)人體的影響

4.1 循環(huán)系統(tǒng) 機(jī)體進(jìn)入高原低氧環(huán)境時(shí)，應(yīng)激反應(yīng)通過(guò)神經(jīng)、體液、內(nèi)分泌等對(duì)心血管系統(tǒng)進(jìn)行調(diào)節(jié)，出現(xiàn)心率增加、血壓、肺動(dòng)脈壓升高、腎臟分泌的EPO增多，導(dǎo)致外周血紅細(xì)胞增多，增加紅細(xì)胞攜氧能力滿(mǎn)足組織的供氧等一系列反應(yīng)，以適應(yīng)高原低氧環(huán)境，脫離高原低氧環(huán)境后機(jī)體再進(jìn)行反向的調(diào)節(jié)以適應(yīng)平原常氧環(huán)境，但因機(jī)體調(diào)節(jié)不能立即恢復(fù)低氧所造成的生理改變，因而出現(xiàn)相應(yīng)的高原脫習(xí)服反應(yīng)癥狀。

景蘊(yùn)華等[13]觀(guān)察60名藏族學(xué)生當(dāng)移居平原后肺動(dòng)脈收縮壓隨時(shí)間延長(zhǎng)逐步恢復(fù)正常，而心臟結(jié)構(gòu)未隨時(shí)間的延長(zhǎng)而恢復(fù)。楊海軍等[14]觀(guān)察移居高原1年者因低氧環(huán)境代償調(diào)節(jié)血容量的再分配，肝靜脈脾門(mén)靜脈明顯增寬，腎臟形態(tài)略飽滿(mǎn)、脾臟增厚，集合管系統(tǒng)變窄，返回平原常氧條件后5個(gè)月可恢復(fù)。楊生岳等[15]研究高原脫習(xí)服與高原習(xí)服的心肌損害程度呈顯著正相關(guān)，即高原習(xí)服心肌損害程度重，高原脫習(xí)服心肌損害程度亦重，可能與缺氧—復(fù)氧再灌注損傷相關(guān)性最大，其損傷機(jī)制可能是:(1)能量代謝障礙；(2)氧自由基損傷；(3)鈣超載。高原低氧環(huán)境致紅細(xì)胞增多，血液黏稠，血管壁損傷等因素血液呈具有“濃、黏、聚、凝”特征的“高凝狀態(tài)”，繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)而反復(fù)消耗凝血因子及纖維蛋白原導(dǎo)致凝血機(jī)制異常。從高原回到平原血液學(xué)又要達(dá)到新的平衡，各種血液指標(biāo)不同步的恢復(fù)可能使平衡遭到破壞，則易發(fā)生血管事件[16]。Pichiule等[17]觀(guān)察到在高原脫習(xí)服早期的1～14d血管生成素-Ⅱ(Ang-Ⅱ)的水平增高,而Ang-Ⅰ和Tie2的構(gòu)型表達(dá)在缺氧和脫習(xí)服期不受影響,此表明Ang-Ⅱ在脫習(xí)服期可能參與了血管生成和毛細(xì)血管退行性變的調(diào)節(jié)。

4.2 呼吸系統(tǒng) 呼吸系統(tǒng)直接參與機(jī)體供氧調(diào)節(jié)，高原低氧環(huán)境刺激外周化學(xué)感受器，引起呼吸加深加快，使通氣量增加來(lái)滿(mǎn)足機(jī)體的供氧需求。返回平原后機(jī)體不能立即調(diào)節(jié)供氧平衡，而出現(xiàn)胸悶、氣短、咳嗽等癥狀。脫離低氧環(huán)境返回常氧環(huán)境，吸入氧濃度增加使機(jī)體相對(duì)富氧狀態(tài)，導(dǎo)致肺泡毛細(xì)血管通透性增加，使高活性氧自由基及一些炎性介質(zhì)產(chǎn)生增多。氧自由基破壞細(xì)胞膜及線(xiàn)粒體的結(jié)構(gòu)和功能而干擾細(xì)胞代謝，損傷血管壁完整性致組織水腫，還參與脂質(zhì)過(guò)氧化等影響細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)或者基因表達(dá)[18]。張仕運(yùn)等[19]研究高原駐訓(xùn)7個(gè)月返回平原初期肺通氣功能明顯高于正常人，30d后基本恢復(fù)正常。有學(xué)者[20]認(rèn)為高原脫習(xí)服期肺通氣、換氣功能均良好,可能是參與呼吸調(diào)節(jié)的相關(guān)組織的相關(guān)反應(yīng)。在慢性缺氧的脫習(xí)服過(guò)程中，復(fù)氧不能使通氣恢復(fù)正常，腦脊液中的H+不是調(diào)節(jié)中介，與脫習(xí)服期負(fù)相關(guān)，類(lèi)似于適應(yīng)缺氧過(guò)程[21]。

4.3 神經(jīng)系統(tǒng) 人體大腦對(duì)氧含量十分敏感, 所以氧含量及自由基的變化對(duì)大腦功能有重要影響。高原低氧、低壓引起的血腦屏障(BBB)通透性增高和腦微血管密度(MVD)的增加。機(jī)體在返回平原30d血腦屏障和腦微血管密度仍高于正常，通透性增加，腦屏障功能減弱，可使一些有害代謝物質(zhì)大量進(jìn)入神經(jīng)中樞組織，神經(jīng)系統(tǒng)的內(nèi)環(huán)境失衡，腦微血管密度增加使中樞組織處于相對(duì)高氧的狀態(tài)，出現(xiàn)“醉氧”癥狀[22]。楊磊等[23]檢測(cè)暴露于高原4個(gè)月的官兵，其神經(jīng)元特異性烯醇化酶 (NSE)水平，在返回平原后短期急劇升高，大約15d達(dá)到峰值，到30d時(shí)趨于正常。提示脫習(xí)服階段NSE水平與神經(jīng)細(xì)胞的損傷可能與微環(huán)境的改變存在聯(lián)系。

4.4 其他 復(fù)氧通過(guò)激發(fā)垂體—腎上腺依賴(lài)的全身應(yīng)激反應(yīng)，促使類(lèi)固醇皮質(zhì)激素增加而引起全身代謝紊亂，通過(guò)結(jié)合糖皮質(zhì)激素受體增加細(xì)胞因子TNF-α、IL-1β和IL-6，導(dǎo)致抑郁癥狀，加重神經(jīng)元損傷[24]。血清IL-17A水平與高原脫習(xí)服征的發(fā)生率和嚴(yán)重程度有明顯相關(guān)性，IL-17A和IL-10水平聯(lián)合預(yù)測(cè)高原脫習(xí)服征發(fā)生率高于IL-17A和IL-10單獨(dú)預(yù)測(cè)[25]。有研究顯示[26]促甲狀腺激素與脫習(xí)服期體重變化呈線(xiàn)性關(guān)系，血漿蛋白和總膽固醇濃度增高與體重恢復(fù)相關(guān)，早期轉(zhuǎn)鐵蛋白濃度明顯下降。1個(gè)月后血清鐵濃度增高可能是生理性溶血引起。

5 高原脫習(xí)服癥的預(yù)防和治療

在離開(kāi)高原地區(qū)回到平原時(shí)要做到良好的生活習(xí)慣。避免劇烈運(yùn)動(dòng)，不吸煙、酗酒、熬夜、暴飲暴食等，多吃含有維生素C的蔬菜水果。適當(dāng)?shù)膽?hù)外活動(dòng)，消除心里緊張情緒?！半A梯式”預(yù)防是有實(shí)踐歷史驗(yàn)證比較公認(rèn)的一種辦法，從高原到平原階梯式逐級(jí)下降，中間適度休整能夠減緩機(jī)體血氧含量的急驟變化, 而使機(jī)體對(duì)環(huán)境的改變有充分的時(shí)間習(xí)服[27]。

目前關(guān)于高原脫習(xí)服癥的藥物研究不多, 國(guó)內(nèi)多采用補(bǔ)氣、活血化瘀類(lèi)中藥干預(yù)治療，且臨床效果明顯。張西洲等[28]比較了4類(lèi)中藥，復(fù)方紅景天具有改善睡眠、增強(qiáng)體力,降低血液黏度、改善微循環(huán)等作用，復(fù)方黨參能增強(qiáng)體內(nèi)超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶的活性,減輕氧自由基的損傷,改善高原脫習(xí)服對(duì)機(jī)體的不良影響。崔建華等[29]研究銀杏葉片,復(fù)方紅景天,復(fù)方黨參對(duì)高原脫習(xí)服者體內(nèi)超氧化物歧化酶,一氧化氮及其合酶及丙二醛均有明顯改善，能減輕機(jī)體脂質(zhì)過(guò)氧化損傷,具有較強(qiáng)的自由基清除能力,降低再供氧損傷。崔宇等[30-31]研究溶栓膠囊可以明顯減輕缺氧脫習(xí)服對(duì)大鼠心肌細(xì)胞的損傷,改善心肌血液循環(huán),對(duì)缺血心肌具有保護(hù)作用。三七、銀杏葉、紅景天大鼠血清中超氧化物歧化酶(SOD)顯著升高,丙二醛(MDA)顯著降低,能增強(qiáng)高原脫習(xí)服癥機(jī)體抗氧化,自由基清除能力,減少氧化應(yīng)激損傷的功能。

高壓氧可迅速提高氧分壓，增加氧含量、組織內(nèi)氧的彌散距離，降低血液黏稠度，維持有效腦灌注，改善機(jī)體各器官功能，保障人體組織的正常生理代謝而改善脫習(xí)服癥狀[32]。吸入NO 能選擇性地?cái)U(kuò)張肺血管，有效改善血液循環(huán)，但是由于使用及推廣的難度現(xiàn)很少應(yīng)用。

6 高原脫習(xí)服的研究現(xiàn)狀

不能孤立地看待高原脫習(xí)服，其病理生理機(jī)制是在高原習(xí)服的基礎(chǔ)上而發(fā)生，習(xí)服的海拔、時(shí)間、個(gè)體差異為主要的直接因素，因此要一體化、層次化研究。目前高原習(xí)服與脫習(xí)服無(wú)統(tǒng)一的量化標(biāo)準(zhǔn)，筆者認(rèn)為可以大體分期，即癥狀習(xí)服與脫習(xí)服期，生理習(xí)服與脫習(xí)服期，適應(yīng)期與脫習(xí)服期。癥狀習(xí)服與脫習(xí)服期指初次進(jìn)入高原習(xí)服和回到平原脫習(xí)服開(kāi)始到癥狀基本消失，不影響日常生活和活動(dòng)；生理習(xí)服與脫習(xí)服期指高原習(xí)服和脫習(xí)服癥狀基本消失開(kāi)始到后期的生理代償，即生理指標(biāo)與當(dāng)?shù)亟】等巳簾o(wú)明顯差異；適應(yīng)期與脫習(xí)服期指平原人長(zhǎng)期習(xí)服高原或高原世居者脫習(xí)服高原而出現(xiàn)的相關(guān)基因表達(dá)。以此分期并進(jìn)一步分層分類(lèi)利于研究。

高原脫習(xí)服研究仍處于初期階段，研究深廣度不夠。目前以心肺結(jié)構(gòu)、循環(huán)代謝病理及中藥治療研究較稍多、動(dòng)物模型研究少、臨床癥狀分析較多但樣本量少。高原脫習(xí)服反應(yīng)是機(jī)體多個(gè)系統(tǒng)共同參與的全身性疾病，是分子生物層面的級(jí)聯(lián)效應(yīng)的病理生理變化。需要進(jìn)一步深入到機(jī)制研究，探討機(jī)體各系統(tǒng)相互關(guān)系及影響程度，全面闡明高原脫習(xí)服的發(fā)病機(jī)理及病理生理變化，從而制定有效的防治措施，更好地保障人們的社會(huì)活動(dòng)及祖國(guó)建設(shè)。