龐麗麗，石富江，田永章，秦昭恒，尹紀(jì)業(yè)

·綜述·

細(xì)胞治療產(chǎn)品非臨床致瘤性和成瘤性評(píng)價(jià)概況

龐麗麗，石富江，田永章，秦昭恒，尹紀(jì)業(yè)

細(xì)胞治療產(chǎn)品（cell therapy products，CTPs）是指用于治療人類疾病，來源、操作和臨床試驗(yàn)過程符合倫理要求，按照藥品管理相關(guān)法規(guī)進(jìn)行研發(fā)和注冊(cè)申報(bào)的人體來源的活細(xì)胞產(chǎn)品[1]；是從實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的干細(xì)胞、組織和器官中提取的，被注射到患者體內(nèi)的生物技術(shù)產(chǎn)品[2]。CTPs 主要包括干細(xì)胞和體細(xì)胞兩類，其中干細(xì)胞分為胚胎干細(xì)胞（embryonic stem cell，ESC）、間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cell，MSC）和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（induced pluripotent stem cell，iPSC）等，是目前正在研究的用于制備細(xì)胞治療產(chǎn)品的主要細(xì)胞類型[3]。

由于細(xì)胞治療產(chǎn)品采用個(gè)性化治療，其市場(chǎng)需求越來越大[4]，對(duì)干細(xì)胞及相關(guān)產(chǎn)品的安全性、有效性、可控性方面的要求不斷提高，以臨床應(yīng)用為目標(biāo)的干細(xì)胞基礎(chǔ)與轉(zhuǎn)化研究已經(jīng)成為新的研究熱點(diǎn)[5]。近幾年來，細(xì)胞藥物領(lǐng)域經(jīng)歷了前所未有的發(fā)展，越來越多的 CTPs 進(jìn)入臨床，用于治療多種嚴(yán)重疾病[6]。至 2019 年底，全球共推出超過 27 種細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品，已有多種細(xì)胞治療產(chǎn)品獲批上市。同時(shí)，國(guó)內(nèi)各大制藥企業(yè)積極布局產(chǎn)業(yè)鏈的延伸，不斷深入對(duì)細(xì)胞治療產(chǎn)品的開發(fā)。2016 年，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）發(fā)布了《細(xì)胞制品研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》（征求意見稿），首次明確將干細(xì)胞納入藥品管理。截至 2021 年 4 月，全球有 2073 種在研細(xì)胞治療藥物，比 2020 年增加了 572 種，增長(zhǎng) 38%。

CTPs 的臨床前研究同樣遵從 GLP 規(guī)范，在非 GLP 狀況下開展的研究或檢測(cè)，應(yīng)予說明并評(píng)估非 GLP 條件對(duì)試驗(yàn)結(jié)果可靠性、完整性及對(duì)細(xì)胞治療產(chǎn)品總體安全性評(píng)價(jià)的影響。申報(bào)時(shí)需要安全藥理學(xué)試驗(yàn)、單次和重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)、免疫原性和免疫毒性試驗(yàn)、致瘤性和成瘤性試驗(yàn)以及非預(yù)期分化作用等研究數(shù)據(jù)。CTPs 的致瘤性和成瘤性評(píng)價(jià)周期長(zhǎng)，并受到細(xì)胞來源、細(xì)胞的處理程度、給藥途徑和部位等因素的影響?；チ霭l(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高，是遠(yuǎn)期毒性和臨床前毒性評(píng)價(jià)中最具挑戰(zhàn)性的試驗(yàn)項(xiàng)目，也是該類藥物開發(fā)中的最大障礙[7]。

普遍認(rèn)為，未分化細(xì)胞因具有固有的多向分化和多能性，在免疫缺陷動(dòng)物中可形成畸胎瘤[8-9]。CTPs 成瘤性風(fēng)險(xiǎn)主要與是否含有未分化細(xì)胞、非預(yù)期分化、多次傳代或轉(zhuǎn)化導(dǎo)致的基因突變和不穩(wěn)定性[10]以及病毒載體（腺病毒載體、反轉(zhuǎn)錄病毒載體等）的致瘤性風(fēng)險(xiǎn)等因素有關(guān)[11-14]。根據(jù)細(xì)胞產(chǎn)品的類型不同，一般認(rèn)為 CAR-T 細(xì)胞的致瘤性和成瘤性風(fēng)險(xiǎn)很低，評(píng)價(jià)時(shí)需重點(diǎn)考查其 CAR 基因轉(zhuǎn)導(dǎo)帶來的致瘤性風(fēng)險(xiǎn)，包括基因組插入的位點(diǎn)分析，病毒載體的致瘤性等。

本文將從致瘤性和成瘤性的角度對(duì)CTPs 臨床前毒性評(píng)價(jià)內(nèi)容進(jìn)行綜述，以期為國(guó)內(nèi)細(xì)胞治療產(chǎn)品的臨床前評(píng)價(jià)提供參考。

1 致瘤性和成瘤性

《細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》中對(duì)致瘤性和成瘤性做了明確的定義。致瘤性（oncogenicity）：系指細(xì)胞裂解物中的化學(xué)物質(zhì)、病毒、病毒核酸或基因以及細(xì)胞成分接種動(dòng)物后，導(dǎo)致被接種動(dòng)物的正常細(xì)胞形成腫瘤的能力，即接種物（細(xì)胞和/或裂解物）促使正常細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槟[瘤細(xì)胞的能力。成瘤性（tumorigenicity）：系指細(xì)胞接種動(dòng)物后在注射部分和（或）轉(zhuǎn)移部位由接種細(xì)胞本身形成腫瘤的能力。對(duì)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的促進(jìn)作用被稱為促瘤性。致癌性（carcinogenicity）通常用于藥物采用的嚙齒類動(dòng)物的臨床前致癌性評(píng)價(jià)，而不適用在 CTPs 臨床前評(píng)價(jià)中。這里致瘤性評(píng)價(jià)與國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）指南 S6 中使用的致癌性研究（carcinogenicity study）同義，都是指臨床前評(píng)價(jià)中藥物引起的動(dòng)物形成（良性和惡性）腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。因此，習(xí)慣上將藥物開展的 2 年期的嚙齒類動(dòng)物試驗(yàn)稱為致癌性試驗(yàn)，而 CTPs 的腫瘤風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估常用致瘤性和成瘤性等術(shù)語。

目前認(rèn)為，對(duì)于CTPs腫瘤形成風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)價(jià)，2 年嚙齒類動(dòng)物致癌性試驗(yàn)不適用[15]。臨床前試驗(yàn)普遍采用的是基于嚙齒類動(dòng)物的體內(nèi)試驗(yàn)和體外細(xì)胞學(xué)試驗(yàn)結(jié)合的辦法。

2 細(xì)胞治療產(chǎn)品的指導(dǎo)原則

包括歐洲藥物管理局（EMA）、美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）、日本厚生勞動(dòng)?。∕HLW）等在內(nèi)的全球監(jiān)管機(jī)構(gòu)已經(jīng)提出了具體的法規(guī)和指南，以支持開發(fā) CTPs。FDA、MHLW 和世界衛(wèi)生組織（WHO）等都相繼頒布了細(xì)胞產(chǎn)品的相關(guān)指導(dǎo)原則，為臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)和上市批準(zhǔn)所需的質(zhì)量、安全和有效性方面提供了工作框架。

2.1 EMA 指導(dǎo)原則

2006 年，EMA 發(fā)布了細(xì)胞治療產(chǎn)品的指導(dǎo)原則，指出如果細(xì)胞轉(zhuǎn)化存在風(fēng)險(xiǎn)，需要對(duì)細(xì)胞的增殖能力和染色體完整性開展試驗(yàn)。2011 年，EMA 的先進(jìn)療法委員會(huì)發(fā)布了關(guān)于干細(xì)胞治療產(chǎn)品的指導(dǎo)性文件，指出多能干細(xì)胞和成體干細(xì)胞雖有不同，但都存在形成腫瘤的固有風(fēng)險(xiǎn)，并且培養(yǎng)條件會(huì)影響基因組的不穩(wěn)定性；還指出延長(zhǎng)細(xì)胞培養(yǎng)時(shí)間可能對(duì)評(píng)價(jià)腫瘤發(fā)生性和染色體穩(wěn)定性有幫助。EMA 的一個(gè)工作組專門又對(duì) MSC 治療產(chǎn)品的成瘤性進(jìn)行了專題討論，并提出有些 MSC 比誘導(dǎo)的 iPSC 更容易發(fā)生染色體畸變[16]。

2.2 FDA 指導(dǎo)原則

2008 年，F(xiàn)DA 在簡(jiǎn)報(bào)文件中討論了人類胚胎干細(xì)胞（human embryonicstem cells，hESCs）形成畸胎瘤的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)開展未分化 ESCs 雜質(zhì)檢測(cè)和不適當(dāng)分化檢測(cè)等。測(cè)試方法主要包括流式細(xì)胞術(shù)和qRT-PCR 等。從 FDA 指南的角度來看，細(xì)胞移植的能力主要通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)來評(píng)估。

2013 年，F(xiàn)DA 還發(fā)布了關(guān)于研究性細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品臨床前評(píng)估的行業(yè)指南，細(xì)胞治療產(chǎn)品涉及致瘤性和成瘤性問題，并指出細(xì)胞分化狀態(tài)、細(xì)胞操作的程度、誘導(dǎo)現(xiàn)有宿主惡性細(xì)胞和目標(biāo)患者群體腫瘤形成的潛力因素需要考慮。并且在進(jìn)行致瘤性和成瘤性試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)，推薦選擇預(yù)期的臨床解剖部位給藥，并指出保證足夠的研究時(shí)間非常重要。

2.3 MHLW指導(dǎo)原則

MHLW《成體干細(xì)胞指南》中明確指出，評(píng)價(jià)中應(yīng)考慮細(xì)胞類型及其特征，討論腫瘤形成的可能性。要求在合適的動(dòng)物模型上進(jìn)行研究，但沒有提供關(guān)于評(píng)估動(dòng)物模型適用性標(biāo)準(zhǔn)的說明；也可以采用體外細(xì)胞進(jìn)行研究。

到目前為止，EMA 和 FDA 公布的指南中還沒有做后續(xù)的跟進(jìn)（解釋或修訂），仍有一些問題尚未明確。比如，如果在檢測(cè)（體內(nèi)或體外方法）中結(jié)果顯示為陽性，即出現(xiàn)腫瘤發(fā)生的證據(jù)，后續(xù)應(yīng)采取什么樣的步驟，以及是否應(yīng)該限制對(duì)細(xì)胞的操作都無說明。Barkholt 等[17]研究認(rèn)為，MSCs 的成瘤性風(fēng)險(xiǎn)極低，只需進(jìn)行體外核型鑒定即可；hiPSCs 引起畸胎瘤的固有風(fēng)險(xiǎn)與存在的未分化的細(xì)胞、細(xì)胞操縱的程度和到達(dá)足夠數(shù)量前的傳代次數(shù)等因素有關(guān)。

2.4 中國(guó) CTPs 法規(guī)和指導(dǎo)原則

2015 年，衛(wèi)生計(jì)生委和藥監(jiān)局頒布的《干細(xì)胞制劑質(zhì)量控制及臨床前研究指導(dǎo)原則（試行）》[18]要求應(yīng)當(dāng)對(duì)高代次的或經(jīng)過體外復(fù)雜處理和修飾的自體來源以及各種異體來源的干細(xì)胞制劑進(jìn)行臨床前研究階段動(dòng)物致瘤性和成瘤性評(píng)價(jià)。建議選擇合適的動(dòng)物模型，使用合適數(shù)量的干細(xì)胞、合理的植入途徑和足夠長(zhǎng)的觀察期，以達(dá)到對(duì)干細(xì)胞產(chǎn)品致瘤性和成瘤性的有效評(píng)價(jià)。

2017 年，實(shí)施的《細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》中，對(duì)非臨床研究中細(xì)胞治療產(chǎn)品的致瘤性和成瘤性研究做了要求：考慮到細(xì)胞治療產(chǎn)品中具體細(xì)胞種類的不同、各細(xì)胞群/亞群分型的分化狀態(tài)、生產(chǎn)過程對(duì)細(xì)胞的影響、基因修飾細(xì)胞中轉(zhuǎn)導(dǎo)基因的表達(dá)（如各種生長(zhǎng)因子）、細(xì)胞治療產(chǎn)品誘導(dǎo)或增強(qiáng)宿主體內(nèi)形成腫瘤的潛能、目標(biāo)人群等因素，需要根據(jù)以上特點(diǎn)進(jìn)行綜合考慮并評(píng)價(jià)細(xì)胞治療產(chǎn)品引起宿主細(xì)胞或細(xì)胞治療產(chǎn)品本身發(fā)生腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)[1]。目前，就如何選擇致瘤性/致癌性研究的動(dòng)物模型尚未達(dá)成科學(xué)共識(shí)。

致瘤性試驗(yàn)應(yīng)采用臨床擬用產(chǎn)品進(jìn)行試驗(yàn)，需確保細(xì)胞可在體內(nèi)長(zhǎng)期存活以考察是否有潛在腫瘤形成[19]。試驗(yàn)設(shè)計(jì)需注意以下方面：合適的對(duì)照組（例如陽性對(duì)照、空白對(duì)照）；每組需有足夠的動(dòng)物數(shù)量，使腫瘤發(fā)生率的分析滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求；需包含最大可行劑量；受試物應(yīng)到達(dá)擬定的臨床治療部位；足夠長(zhǎng)的試驗(yàn)周期。由于免疫排斥反應(yīng)，人源細(xì)胞治療產(chǎn)品的致瘤性和成瘤性試驗(yàn)可考慮使用免疫缺陷的嚙齒類動(dòng)物模型進(jìn)行。

3 臨床前致瘤性和成瘤性評(píng)價(jià)策略

致瘤性和成瘤性試驗(yàn)開始前，需要了解細(xì)胞產(chǎn)品的基本信息和質(zhì)控信息，根據(jù)實(shí)驗(yàn)?zāi)康倪x擇合適的安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)或參數(shù)。致瘤性和成瘤性試驗(yàn)應(yīng)與一般毒性試驗(yàn)、概念驗(yàn)證試驗(yàn)、生物分布等研究同期開展。

3.1 動(dòng)物在體試驗(yàn)

動(dòng)物在體致瘤性試驗(yàn)設(shè)計(jì)中需要考慮：細(xì)胞的生產(chǎn)（GMP 或是實(shí)驗(yàn)室產(chǎn)品），細(xì)胞質(zhì)控試驗(yàn)（檢測(cè)細(xì)胞來源、細(xì)胞生長(zhǎng)率、分化標(biāo)志物的表達(dá)、基因表達(dá)和基因穩(wěn)定性等），動(dòng)物模型和給藥途徑（免疫缺陷動(dòng)物類型、皮下或臨床給藥相同的途徑），細(xì)胞移植方法，使用動(dòng)物的性別和數(shù)量，細(xì)胞數(shù)量，陽性對(duì)照細(xì)胞的選擇和腫瘤形成的定義，觀察期，免疫組化監(jiān)測(cè)的步驟，異位腫瘤形成的檢測(cè)方法等[20]。

3.2 細(xì)胞質(zhì)量控制

臨床前使用的細(xì)胞應(yīng)與臨床擬用細(xì)胞盡量一致，且最好按 GMP 標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)?？刂萍?xì)胞產(chǎn)品質(zhì)量的方法主要包括：基因芯片檢測(cè)基因表達(dá)、qRT-PCR 檢測(cè)干細(xì)胞標(biāo)志物或分化標(biāo)志物[21-22]、流式細(xì)胞術(shù)分析細(xì)胞表型。

基因不穩(wěn)定是影響 hCTPs 成瘤性的潛在危險(xiǎn)，其表現(xiàn)為基因突變、基因擴(kuò)增、核型異?；蛉旧w重排的積累，以上都可能增加最終產(chǎn)物細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)[23-24]。影響遺傳穩(wěn)定性的因素可能因細(xì)胞類型和（或）培養(yǎng)方法不同[25]，因此建議在使用治療前盡量縮短細(xì)胞培養(yǎng)時(shí)間和傳代次數(shù)，并評(píng)估 hCTPs 的遺傳穩(wěn)定性。采用基因組雜交技術(shù)（CGH）進(jìn)行無菌試驗(yàn)、支原體試驗(yàn)、外顯子測(cè)序和染色體穩(wěn)定性試驗(yàn)，通過 G-帶分析技術(shù)、多色熒光原位雜交顯帶技術(shù)（mBAND）或熒光原位雜交技術(shù)（FISH）進(jìn)行染色體分析，可提供遺傳穩(wěn)定性的粗略指標(biāo)[26]。遺傳穩(wěn)定性測(cè)試可能有助于表征 hCTPs 的質(zhì)量和安全性。然而，目前這種評(píng)估并不是強(qiáng)制性的，主要是為了獲得申報(bào)資料而進(jìn)行。

3.3 動(dòng)物模型

現(xiàn)已有大量商品化的免疫缺陷動(dòng)物模型，包括 SCID（C.B-17/ Icr-scid/scid）、NOD-SCID（NOD/ShiJic-scid）和 NOD-SCID/IL-2Rγ KO（NOG）等小鼠[27]，它們都是 T 細(xì)胞、B 細(xì)胞和 NK 細(xì)胞功能的嚴(yán)重缺陷模型，在這些模型上細(xì)胞移植接種時(shí)可獲得更高的成功率。在一些短期和長(zhǎng)期毒理學(xué)研究中，人源性細(xì)胞已經(jīng)成功地移植到免疫缺陷大鼠中[28]。有時(shí)不完全免疫缺陷（如無胸腺裸小鼠）模型或大型 SCID 豬也可選擇[29]，主要是從它們具有更大的體型能接受更多的細(xì)胞劑量的角度考慮?？梢姡瑒?dòng)物模型在選擇時(shí)會(huì)考慮多個(gè)參數(shù)，每個(gè)模型的優(yōu)缺點(diǎn)都應(yīng)考慮在內(nèi)。細(xì)胞移植成功和存活的證據(jù)是試驗(yàn)設(shè)計(jì)中要考慮的首要因素，在試驗(yàn)開始前最好進(jìn)行皮下荷瘤的預(yù)試和模型篩選。通常選擇 HeLa 細(xì)胞作陽性對(duì)照，推薦連續(xù)觀察 12 個(gè)月，TPD50（引起 50% 移植小鼠產(chǎn)生腫瘤的最低細(xì)胞數(shù)量）是一個(gè)重要的參考標(biāo)準(zhǔn)。

3.4 給藥途徑和給藥部位微環(huán)境的影響

臨床前給藥途徑應(yīng)與臨床給藥途徑盡量一致，可評(píng)價(jià)移植部位微環(huán)境對(duì)細(xì)胞治療產(chǎn)品的影響。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)之前可在體外進(jìn)行共培養(yǎng)預(yù)試驗(yàn)，以評(píng)估宿主組織對(duì)腫瘤形成的影響。組織切片還可用免疫組化或 qRT-PCR 方法（如 LIN28）進(jìn)行確認(rèn)，其中 qRT-PCR 方法靈敏度極高。

有學(xué)者認(rèn)為采用人源化的轉(zhuǎn)基因小鼠可能對(duì)提高預(yù)測(cè)能力有幫助[30]，人類腫瘤發(fā)生的微環(huán)境[31]至少包括血小板衍生生長(zhǎng)因子、腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-12 和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-2 等[32-35]，它們都具有人類特異性，并與人類受體特異性結(jié)合。此外，hCTPs 應(yīng)以實(shí)際患者接受的相同劑量或最大可行劑量施用，如難以將相同數(shù)目的細(xì)胞種植到小動(dòng)物模型的情況下，可以將細(xì)胞數(shù)目縮小到最大可行劑量?；蛘?，當(dāng) CTPs 直接注入一個(gè)特定區(qū)域（例如，特定的大腦區(qū)域、脊髓、心臟或眼睛等部位），可根據(jù)移植細(xì)胞與移植部位的體積比值計(jì)算實(shí)際需要的細(xì)胞數(shù)量。

此外，人源化細(xì)胞產(chǎn)品可通過人特異性抗體來識(shí)別移植部位的細(xì)胞存活和位置，Ki-67可反映腫瘤形成細(xì)胞的增生潛力[36]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)每組動(dòng)物至少 6 只。如果目標(biāo)人群是單一性別，臨床前可采用相同的單一性別開展試驗(yàn)。

3.5 體外細(xì)胞評(píng)價(jià)

多種體外檢測(cè)方法（如流式細(xì)胞術(shù)和qRT-PCR）可以確定未分化的 hPSCs 的殘留數(shù)量，這些檢測(cè)方法證明是高度敏感和可靠的。為了檢測(cè)非預(yù)期轉(zhuǎn)化細(xì)胞的存在，可以使用細(xì)胞增殖實(shí)驗(yàn)和數(shù)字軟瓊脂克隆形成實(shí)驗(yàn)[36-37]，這兩種方法都被證明可以有效地檢測(cè)極少量中間產(chǎn)物轉(zhuǎn)化細(xì)胞。傳統(tǒng)的軟瓊脂克隆形成實(shí)驗(yàn)長(zhǎng)期以來一直用于非接觸依賴的細(xì)胞生長(zhǎng)和惡性細(xì)胞轉(zhuǎn)化的檢測(cè)，最近的研究表明，數(shù)字軟瓊脂克隆形成實(shí)驗(yàn)對(duì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化檢測(cè)更敏感[38]。

這些體外細(xì)胞學(xué)檢測(cè)新方法各有優(yōu)缺點(diǎn)，應(yīng)根據(jù)每種產(chǎn)品以及目標(biāo)患者人群進(jìn)行相應(yīng)的選擇，而不應(yīng)作為強(qiáng)制的檢測(cè)清單來實(shí)施。與成瘤性相關(guān)的體外實(shí)驗(yàn)主要包括兩個(gè)方面，即未分化 hPSCs 或 hCTPs 轉(zhuǎn)化細(xì)胞檢測(cè)的體外方法，qRT-PCR 和高效培養(yǎng)方法可用于檢測(cè)殘留 hPSCs，數(shù)字軟瓊脂克隆形成實(shí)驗(yàn)方法來檢測(cè)轉(zhuǎn)化細(xì)胞，這些方法可能比目前使用嚴(yán)重免疫缺陷動(dòng)物模型更敏感。體外實(shí)驗(yàn)還能盡可能減少動(dòng)物的使用數(shù)量，符合 3Rs 原則[39]。

4 展望

與傳統(tǒng)小分子藥物相比，CTPs 因其固有的復(fù)雜性和異質(zhì)性，無論監(jiān)管層面還是技術(shù)層面的審批都面臨嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。臨床前需要結(jié)合動(dòng)物在體試驗(yàn)和基于體外細(xì)胞培養(yǎng)的試驗(yàn)手段充分進(jìn)行個(gè)性化研究。未來，新興技術(shù)將不斷被開發(fā)并得到應(yīng)用。在微流控芯片[40-41]（器官芯片技術(shù)）上體外培養(yǎng)人體組織，最終通過患者源性細(xì)胞和免疫細(xì)胞的結(jié)合，可以產(chǎn)生更具代表性的類人微環(huán)境。盡管該項(xiàng)技術(shù)還處于早期階段，但人類細(xì)胞芯片上的癌癥轉(zhuǎn)移模型有望成為一種有廣泛應(yīng)用前景的替代方法。另外，體外組織培養(yǎng)技術(shù)和離體器官培養(yǎng)技術(shù)可以為我們的試驗(yàn)提供更接近于機(jī)體內(nèi)的真實(shí)環(huán)境[42]，以此獲得更加靈敏準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)。同時(shí)考慮進(jìn)一步的試驗(yàn)中，在現(xiàn)有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)倫理和實(shí)驗(yàn)條件允許的情況下，選擇更貼近于人類的靈長(zhǎng)類動(dòng)物進(jìn)行試驗(yàn)驗(yàn)證，以期獲得更貼近于人類臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)。

總之，細(xì)胞治療產(chǎn)品作為一個(gè)新的制藥方向，需要各方共同努力，在臨床前提供基于科學(xué)的證據(jù)，以增強(qiáng)對(duì)再生醫(yī)學(xué)和細(xì)胞治療安全性的信心。

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100850 北京，軍事醫(yī)學(xué)研究院毒物藥物研究所抗毒藥物與毒理學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/國(guó)家北京藥物安全評(píng)價(jià)研究中心

尹紀(jì)業(yè)，Email：yinjiye11@163.com

2021-10-08