黃靜，唐婧，李芳，毛乾泰，艾超

·綜述·

梅尼埃病的研究進(jìn)展

黃靜，唐婧，李芳，毛乾泰，艾超

梅尼埃病（Meniere's disease，MD）是一種內(nèi)耳疾病，得名源于法國(guó)醫(yī)生Prosper Ménière。MD 的特征主要為自發(fā)性的間歇性暈眩，且暈眩時(shí)間不低于 20 分鐘[1]，其次是耳鳴，波動(dòng)性聽(tīng)力喪失以及耳內(nèi)有充盈感等，在西醫(yī)中也被稱作美尼爾綜合征，而在中醫(yī)學(xué)中屬于“眩暈”的范疇[2-3]。MD 的病因目前較為主流的是內(nèi)淋巴積水（EH）[4]，指的是在人類顴骨中含有內(nèi)淋巴的中層膜膨脹和膨出進(jìn)入前庭膜層[5]，但早期 MD 患者也能夠觀察到 EH[6]，因此該假說(shuō)尚未得到完全的證實(shí)。目前仍然需要研究 MD 發(fā)病的生理和病理機(jī)制，并結(jié)合大量的臨床證據(jù)來(lái)進(jìn)一步認(rèn)識(shí) MD。

MD 的發(fā)病趨勢(shì)不容小覷。根據(jù)聽(tīng)力健康基金會(huì)（hearing health foundation，HHF）的統(tǒng)計(jì)，全球每 1000 人中就有 12 人患有 MD，大多數(shù) MD 病例為單側(cè)發(fā)病，即僅影響其中一只耳朵，而 15% ～ 40% 的患者的雙耳都發(fā)病[7]。此外據(jù)流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)，MD 在不同地區(qū)、不同性別以及不同種族間的發(fā)病情況存在一定差異，且與年齡相關(guān)，主要集中在中老年階段。根據(jù) Bárány 學(xué)會(huì)、日本平衡研究學(xué)會(huì)、歐洲耳科和神經(jīng)耳科學(xué)會(huì)（EAONO）、美國(guó)耳鼻喉頭頸外科學(xué)會(huì)、美國(guó)AAO-HNS 平衡委員會(huì)以及韓國(guó)平衡學(xué)會(huì)聯(lián)合制訂的梅尼埃病診斷標(biāo)準(zhǔn)，MD 分為兩種，明確的 MD 和可能的 MD。前者指的是在 20 分鐘至 12 小時(shí)之內(nèi)，臨床中能觀察到與中低頻率感音神經(jīng)性聽(tīng)力損失和受影響耳朵波動(dòng)的聽(tīng)覺(jué)癥狀（聽(tīng)力、耳鳴和/或飽脹感）相關(guān)的發(fā)作性眩暈綜合征；而可能的 MD 指的是2 分鐘到 24 小時(shí)之間發(fā)生了波動(dòng)性聽(tīng)覺(jué)癥狀相關(guān)的發(fā)作性前庭癥狀（眩暈或頭暈）[8]。界定 MD 的類型有助于針對(duì)性治療。但 MD 發(fā)病機(jī)制復(fù)雜且因素眾多，如自身免疫病[9]、內(nèi)分泌[10]、血管[11]、自主神經(jīng)[11]、飲食[12]以及遺傳[13]等。

盡管 MD 在生理病理機(jī)制和治療手段方面都尚未研究清楚，但從近些年的研究看來(lái)，對(duì)該疾病的研究有了進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)。治療手段也逐漸變得多樣化，包括藥物對(duì)癥治療、手術(shù)或生活方式干預(yù)，治療效果也取得一定的進(jìn)展。本文主要從 MD 的生物機(jī)制、治療手段及臨床試驗(yàn)等方面展開(kāi)綜述。

1 生理病理學(xué)機(jī)制

MD 發(fā)生于內(nèi)耳，目前的主流學(xué)說(shuō)仍然是 EH，雖然 EH 常在 MD 中被觀察到，但兩者之間的因果關(guān)系尚不能確定[4]。根據(jù)解剖學(xué)，耳蝸的三個(gè)部分為前庭階、中階以及鼓室階，這三個(gè)腔體充滿液體。前庭階和鼓室含有外淋巴，此處的鈉濃度高，鉀濃度低。內(nèi)淋巴則位于中階，此處的鈉鉀濃度情況與外淋巴相反[14]。有研究表明，血管紋（stria vascularis，SV）是一種上皮組織，它位于中層的耳蝸側(cè)壁，也就是在這面向內(nèi)淋巴，但 SV 功能并非是感受外界刺激[15]。SV 由邊緣細(xì)胞、中間細(xì)胞和基底細(xì)胞組成，這三個(gè)細(xì)胞層共同調(diào)節(jié)耳蝸離子穩(wěn)態(tài)，進(jìn)而調(diào)節(jié)耳蝸內(nèi)電位（EP），毛細(xì)胞因而能夠機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)進(jìn)而產(chǎn)生聽(tīng)力，但是維持 EP 以及耳蝸內(nèi)的離子穩(wěn)態(tài)的機(jī)制尚未完全闡明[16]。SV 可能與功能失調(diào)性離子穩(wěn)態(tài)有關(guān)，進(jìn)一步造成 EH 參與 MD 的進(jìn)程[16]。內(nèi)耳生理的各種變化如壓力的變化[17]、離子失衡[18]以及耳蝸電位[19]改變皆為MD 的潛在機(jī)制。

除了生理學(xué)上的變化，MD 在基因方面的研究也隨著基因組學(xué)的發(fā)展而深入。最近 Gu 等[16]通過(guò) SV 細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄譜分析，對(duì)成年哺乳動(dòng)物進(jìn)行單細(xì)胞測(cè)序以及單核 RNA 測(cè)序，表明 MD 相關(guān)基因如邊緣細(xì)胞中的 KCNE1、ATP13A5，中間細(xì)胞的 Met RNA 以及梭形細(xì)胞的 SLC26A4 等，都集中在 SV 細(xì)胞類型中，表明 SV 細(xì)胞的功能障礙可能導(dǎo)致 MD，并且內(nèi)淋巴內(nèi)功能失調(diào)的鈣穩(wěn)態(tài)也與 MD 發(fā)展相關(guān)。Lopez-Escamez等[20]發(fā)現(xiàn)有些 MD 患者存在感音神經(jīng)性聽(tīng)力損失（SNHL）、偏頭痛等癥狀的家族史。Martinez-Gomez等[21]系統(tǒng)性總結(jié)了在 MD 病例中發(fā)生的多重罕見(jiàn)變異，并指出其存在家族性遺傳。據(jù)估計(jì)，有 6% ～ 10% 的患者屬于此類[22]。通過(guò)比較不同家族的遺傳信息，先后發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)與家族性 MD 有關(guān)的基因——MYO7A[23]和 OTOG[24]。這些基因在家族性聚集 MD 中存在罕見(jiàn)變異的情況。此外，一項(xiàng)研究對(duì) MD 相關(guān)基因的突變也進(jìn)行了系統(tǒng)總結(jié)，例如 STRC、PRKCB、SEMA3D 等也可能為 MD 的致病基因[25-26]?；虻淖儺愒谝欢ǔ潭壬细淖兞藘?nèi)耳結(jié)構(gòu)的功能，導(dǎo)致內(nèi)耳神經(jīng)感覺(jué)細(xì)胞的靜纖毛形態(tài)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，進(jìn)而凝聚力喪失，最后導(dǎo)致聽(tīng)力損失和（或）眩暈[23]。但這些基因存在家族異質(zhì)性，即不同的家族可能具有不同的基因變異位點(diǎn)，還需要在更多的實(shí)驗(yàn)中驗(yàn)證。值得注意的是，這些并未在散發(fā)型 MD 的病例中發(fā)現(xiàn)，說(shuō)明 MD 的發(fā)病存在個(gè)體差異。

另一方面，環(huán)境能夠?qū)z傳信息進(jìn)行表觀修飾，但目前關(guān)于環(huán)境如何修飾 MD 遺傳信息的研究較少。Lee 等[27]在一項(xiàng)時(shí)間分層病例交叉設(shè)計(jì)中報(bào)道了 MD 與空氣污染（SO2、NO2、CO 和 PM10）的關(guān)聯(lián)，但是這項(xiàng)研究未能揭示其中的生物學(xué)機(jī)制。而 Flook 等[28]開(kāi)創(chuàng)性地對(duì) MD 的表觀遺傳學(xué)進(jìn)行了研究。他們發(fā)現(xiàn)與正常人相比，MD 患者的易感基因具有獨(dú)有的甲基化不足區(qū)域，不過(guò)此項(xiàng)研究未對(duì) MD 的暴露因素進(jìn)行調(diào)查。因此，環(huán)境因素很有可能是通過(guò)對(duì)遺傳信息進(jìn)行表觀修飾，從而調(diào)控疾病發(fā)展。雖然目前環(huán)境對(duì)基因影響的相關(guān)研究較少，但可以預(yù)見(jiàn)未來(lái)會(huì)有更多此類研究。對(duì)于基因和環(huán)境的交互作用的機(jī)制將會(huì)有更深刻的認(rèn)知。

MD 的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，從生理病理學(xué)上解釋 MD 仍不充分。隨著未來(lái)技術(shù)的發(fā)展，基于細(xì)胞的體外試驗(yàn)、動(dòng)物模型的構(gòu)建以及大量臨床試驗(yàn)的進(jìn)行，我們有望逐漸認(rèn)識(shí)到 MD 遺傳學(xué)和細(xì)胞層面的變化，從而在微觀角度闡述 MD 的發(fā)病機(jī)制，為臨床上指導(dǎo)并治療 MD 奠定基礎(chǔ)。

2 MD 病治療現(xiàn)狀

MD 是一種慢性病，但偶爾會(huì)急性發(fā)作[29]，短期急性發(fā)作期間，首選方式一般為醫(yī)院就醫(yī)，并給予傳統(tǒng)意義上的前庭抑制劑和具有止吐作用的藥物[30]，必要時(shí)需要補(bǔ)充一定的電解質(zhì)，而在此之前需要排除顱內(nèi)壓升高和出血等疾病，以免出現(xiàn)意外。值得注意的是，日常生活中，如短期反復(fù)發(fā)作，無(wú)需就醫(yī)，此時(shí)最佳自我治療方式為臥床休息以緩解癥狀，避免眩暈加重[2]，重者需要及時(shí)送醫(yī)?，F(xiàn)階段的治療方式主要包括藥物治療、手術(shù)干預(yù)、日常生活方式改善等。

2.1 藥物治療

2.1.1 利尿劑 利尿劑是一類治療 MD 的常見(jiàn)藥物，其作用是減少迷路內(nèi)淋巴分區(qū)的容量和壓力[31]。利尿劑療法被 Coelho 和 Lalwani[32]推薦為該病的二級(jí)治療方案，但利尿劑在長(zhǎng)期用藥時(shí)會(huì)出現(xiàn)水電解質(zhì)紊亂的不良反應(yīng)。與此同時(shí)，也有證據(jù)表明氫氯噻嗪雖可改善眩暈但卻無(wú)法緩解耳鳴等癥狀[33]。目前滲透性利尿劑，如異山梨醇在臨床也有應(yīng)用。Pirodda 等[34]概述了利尿劑的藥效與內(nèi)耳解剖結(jié)構(gòu)和功能的復(fù)雜性，結(jié)論指出利尿劑并沒(méi)有明顯地減少內(nèi)淋巴容量的作用；Stern Shavit 和 Lalwani[35]發(fā)現(xiàn)口服利尿劑治療的 MD 的有效率非常低，且樣本不足。近些年來(lái)的臨床上使用利尿劑治療 MD 的試驗(yàn)較少，利尿劑的有效性仍存在一定爭(zhēng)議，且證據(jù)不足。早些年的臨床試驗(yàn)中，如 Petermann 和Mulch[36]所開(kāi)展的一項(xiàng)病例對(duì)照研究中，觀察組的氫氯噻嗪，一種利尿劑藥物，表現(xiàn)出比對(duì)照組的倍他司汀二鹽酸鹽更佳的治療效果，即保持恒定的聽(tīng)覺(jué)閾值以及健康狀況的改善，但該臨床試驗(yàn)仍具有樣本不足，且證據(jù)不夠充分等缺點(diǎn)。在 2016 年開(kāi)展的一項(xiàng)利尿劑于 MD 醫(yī)療管理中的系統(tǒng)評(píng)價(jià)中，研究者發(fā)現(xiàn)口服利尿劑治療可能有益于 MD 的醫(yī)療管理[37]，但是雖能改善眩暈，體力改善的證據(jù)仍然較少。因此，利尿劑在臨床上的治療作用仍需要進(jìn)一步深入研究和探索。

2.1.2 前庭抑制劑 前庭抑制劑是一種通常用來(lái)治療良性陣發(fā)性體位性眩暈（BPRV）的藥物。根據(jù)臨床實(shí)踐指南，并不適用于初級(jí)治療。經(jīng)典藥物如吩噻嗪類藥物氯丙嗪和苯二氮?類藥物，在鎮(zhèn)靜方面具有一定的療效，能夠在MD 急性發(fā)作時(shí)起到良好的抗眩暈效果。20 世紀(jì)初有學(xué)者研究使用前庭抑制劑之一氯硝西泮治療不同原因引起的前庭或耳蝸前庭疾病，并結(jié)合門診患者每日的藥物治療量，發(fā)現(xiàn)七成以上的眩暈或非眩暈性頭暈的癥狀能夠得到控制，三成患者能得到改善，但該調(diào)查僅單一考慮了使用前庭抑制劑的劑量情況[38]，而未考慮藥物之間的相互作用，因?yàn)閷?shí)際臨床患者往往存在聯(lián)合用藥的情況，故該回顧性調(diào)查不具有代表性意義；而 Patel 等[39]在 2016 年的報(bào)道中提到小劑量的地西泮或勞拉西泮、異丙嗪很少用于治療抵抗性眩暈，但苯二氮?類藥物對(duì)壓力引發(fā)的患者最有效。現(xiàn)在對(duì)于 MD 治療的方案仍然是不推薦前庭抑制劑，只有在眩暈發(fā)作期間推薦偶爾使用抗眩暈藥物。

2.1.3 鈣通道阻滯劑 鈣通道阻滯劑也是一類可用于治療眩暈的藥物。在一些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，鈣通道阻滯劑可以降低靜息率，常見(jiàn)的用于治療 MD 的鈣通道阻滯劑有尼莫地平、維拉帕米等[40]。Lassen 等[41]在 19 名使用一線治療（如利尿劑或前庭抑制劑）失敗后的 MD 患者中開(kāi)展了一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)尼莫地平或能成功控制眩暈，改善病人健康狀況，但此項(xiàng)研究中病人樣本太少。而在一項(xiàng)回顧性研究中發(fā)現(xiàn)尼莫地平作為輔助治療時(shí)，可改善耳鳴以及聽(tīng)力損失[42]。但有趣的是，在另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)桂利嗪——另一種鈣通道阻滯劑，表現(xiàn)出來(lái)的效果卻不如傳統(tǒng)組胺類藥物倍他司汀[43]。與此相悖的是，2014 年開(kāi)展的一項(xiàng)病例對(duì)照試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)桂利嗪能夠在預(yù)防眩暈發(fā)作方面起到積極作用[44]。鈣通道阻滯劑治療 MD 及其影響耳功能的作用機(jī)制我們尚且不是很清楚，所以未來(lái)仍需要做進(jìn)一步的研究。

2.1.4 類固醇類 類固醇是一類具有強(qiáng)大抗炎作用的藥物，主要用來(lái)降低 MD 發(fā)病時(shí)眩暈發(fā)作的頻率和嚴(yán)重程度。類固醇療法可治療 MD 的急性發(fā)作和長(zhǎng)期控制其慢性癥狀，口服類固醇和類固醇注射給藥均已被嘗試[45]。類固醇對(duì)大多數(shù)患者都有效，且許多患者存在特異質(zhì)反應(yīng)。對(duì)于急性發(fā)作患者，肌肉注射或靜脈注射腎上腺糖皮質(zhì)激素潑尼松龍可用來(lái)控制嚴(yán)重的聽(tīng)力損失和眩暈[46]。雖然類固醇有效性仍存在爭(zhēng)議，但是從近些年來(lái)的臨床試驗(yàn)結(jié)果看，其依舊在治療 MD 中有著一席之地。最近的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照雙盲臨床試驗(yàn)中，僅僅注射類固醇一個(gè)療程，便能夠在 2 年內(nèi)有效控制 50% 病例的眩暈癥狀[39]。并且，Patel[47]綜述了關(guān)于類固醇治療 MD 的結(jié)局和類固醇對(duì)于持續(xù)性眩暈發(fā)作治療時(shí)的優(yōu)勢(shì)，因此綜合來(lái)看類固醇可能是一個(gè)很好的選擇。目前，使用類固醇治療 MD 臨床上報(bào)道較多，2017 年 NIHR 在其開(kāi)展的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)與慶大霉素永久性破壞與平衡有關(guān)的內(nèi)耳功能相比，類固醇安全性更高，且能同樣達(dá)到90% 的治療有效率[48]。雖然類固醇展現(xiàn)了其安全性，但是也存在臨床用藥數(shù)據(jù)不足、臨床用藥證據(jù)不夠充分等缺點(diǎn)，但隨著臨床試驗(yàn)的開(kāi)展，這類藥物在將來(lái)會(huì)更好地服務(wù)于臨床。

2.1.5 氨基糖苷類 氨基糖苷類藥物是一類抑制蛋白質(zhì)合成全過(guò)程的抗菌藥，具有高效、廣譜的特點(diǎn)，可用于注射給藥。目前應(yīng)用最多的便是慶大霉素的鼓室注射給藥。研究證明低濃度小劑量重復(fù)鼓室注射慶大霉素可以有效改善 MD 患者的眩暈癥狀，且安全性較高，對(duì)聽(tīng)力干擾也較小[49-52]。在一項(xiàng)前瞻性研究中，30 名單側(cè) MD 患者接受鼓室內(nèi)注射 20 mg 慶大霉素的治療，在之后的第 1 個(gè)月和第 9 個(gè)月進(jìn)行隨訪，發(fā)現(xiàn)慶大霉素可以有效控制 MD 眩暈發(fā)作，且能改善耳悶、耳鳴[53]。雖然囿于樣本不足，但是抗生素治療 MD 仍然展現(xiàn)出了自身的優(yōu)勢(shì)。隨后 Patel 等[39]進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、有效性比較臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估慶大霉素與皮質(zhì)類固醇藥物甲基強(qiáng)的松龍的藥效，共有 256 名 MD 患者納入本次研究，其結(jié)果表明雖然慶大霉素控制眩暈方面不如甲基強(qiáng)的松龍，但其總體控制眩暈發(fā)作率減少了 87%，因此慶大霉素對(duì)于一些愿意接受抗生素治療的患者是適合的。相對(duì)于慶大霉素，鏈霉素從 20 世紀(jì)中葉就有研究者使用其來(lái)治療 MD，但有研究指出鏈霉素在其治療劑量?jī)?nèi)并不能發(fā)揮保護(hù)聽(tīng)力的作用，甚至有損于聽(tīng)力，其適用范圍有限。氨基糖苷類藥物在臨床上治療 MD 充滿前景，且近些年來(lái)臨床試驗(yàn)開(kāi)展較多，相信未來(lái)此類藥物的研究力度依然會(huì)不斷加大。

2.1.6 其他藥物 除了以上幾類藥物，其他短期發(fā)揮作用的藥物還有血管擴(kuò)張藥如倍他司汀，可阻斷組胺受體和改善耳蝸血流量，從而緩解 MD 病的癥狀[54]。但是目前存在較多爭(zhēng)議，如 2017 年開(kāi)展的一項(xiàng)多中心、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)，倍他司汀組并沒(méi)有表現(xiàn)出比安慰劑更高的有效性，即減少眩暈發(fā)生的次數(shù)[55]。此外，在另一項(xiàng)多中心、雙盲、隨機(jī)安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)中，低劑量和高劑量的倍他司汀均未能顯著減少眩暈發(fā)生率。因此倍他司汀的有效性目前仍然證據(jù)不足[56]。此外，我們也應(yīng)當(dāng)將目光投向傳統(tǒng)中醫(yī)藥，一些中醫(yī)藥展現(xiàn)了一定的治療優(yōu)勢(shì)，例如有醫(yī)者使用自擬的祛濕定眩湯作為治療組藥物，對(duì)照組使用鹽酸氟桂利嗪，共納入 27 名 MD 患者，在隨訪時(shí)間內(nèi)進(jìn)行療效比較，結(jié)果顯示出了治療組的高有效性[57]；另一項(xiàng)病例對(duì)照研究中，治療組使用中藥健脾益氣方，而對(duì)照組使用西藥鹽酸氟桂利嗪，結(jié)果也仍然顯示了治療組的有效性[58]。雖然中藥治療目前階段存在療效鑒定依據(jù)不夠全面，且樣本不足的缺點(diǎn)，但其作為一種輔助治療方式在臨床用藥上也是不可或缺的。表1 總結(jié)了部分臨床試驗(yàn)的開(kāi)展情況。

表1 MD 相關(guān)臨床試驗(yàn)

作者年份樣本例數(shù)分組隨訪時(shí)間觀察指標(biāo)有效率 治療組對(duì)照組 陳衍和馬炯[57]201927祛濕定眩湯鹽酸氟桂利嗪/眩暈程度、次數(shù)、持續(xù)時(shí)間治療組 74.1%，對(duì)照組59.3% 彭萍云[58]201145健脾益氣方鹽酸氟桂利嗪6 個(gè)月臨床癥狀、體征治療組 93.33%，對(duì)照組82.22% Daneshi[53]201430慶大霉素慶大霉素1 個(gè)月/9個(gè)月眩暈、聽(tīng)力、肌源性電位75% 的患者聽(tīng)覺(jué)豐滿度和耳鳴程度下降 Djelilovic-Vranic等[43]201273桂利嗪倍他司汀8 周眩暈、聽(tīng)力、耳鳴倍他司汀在減輕癥狀方面的效果比桂利嗪更好 NIHR 等[48]201760甲基強(qiáng)的松龍慶大霉素6 個(gè)月眩暈次數(shù)、頭暈、內(nèi)耳功能、聽(tīng)力治療組 90%，對(duì)照組 87% Petermann 和Mulch[36]198232氫氯噻嗪倍他司汀二鹽酸鹽6 個(gè)月眩暈、頭暈、耳鳴、聽(tīng)力等所有患者眩暈發(fā)作的頻率、嚴(yán)重程度和持續(xù)時(shí)間顯著降低

2.2 手術(shù)療法

目前 MD 的手術(shù)方式有前庭神經(jīng)切斷術(shù)[59-60]、半規(guī)管阻塞術(shù)[61]、內(nèi)淋巴囊減壓術(shù)[62]等，但從近些年的文獻(xiàn)來(lái)看，采取該方法治療的例數(shù)有所下降，如對(duì)于僅存單側(cè)聽(tīng)力的患者而言，迷路切除手術(shù)可能會(huì)毀掉患者的單側(cè)聽(tīng)力以及前庭神經(jīng)，因此對(duì)只有單耳聽(tīng)力的或者雙側(cè)梅尼埃病患者來(lái)說(shuō)這是一種不可逆轉(zhuǎn)的危害。雖然前庭神經(jīng)切斷術(shù)是在保留耳蝸神經(jīng)的同時(shí)有選擇地切除前庭神經(jīng)，且是保留聽(tīng)力的一種硬膜內(nèi)手術(shù)方式，但此方法依舊存在一定的弊端，如會(huì)導(dǎo)致聽(tīng)力衰減，顱內(nèi)出血等。因此外科手術(shù)療法與其他藥物治療方法相比較而言無(wú)絕對(duì)優(yōu)勢(shì)，且存在一定的風(fēng)險(xiǎn)（操作繁雜且容易出現(xiàn)并發(fā)癥），故對(duì) MD 患者益處并不明顯。表2 匯總了目前臨床上不同文獻(xiàn)針對(duì) MD 的不同治療手段。

2.3 生活方式的干預(yù)

研究表明，季節(jié)因素和免疫復(fù)合物等因素也可導(dǎo)致 MD，此外，也鼓勵(lì) MD 患者低鹽飲食，降低巧克力的攝入量，避免煙草和酒精產(chǎn)品。因此，改善患者生活方式，遠(yuǎn)離過(guò)敏源可提高患者的整體生活質(zhì)量。

2.4 其他

雖然現(xiàn)今步入基因大數(shù)據(jù)時(shí)代，但是關(guān)于 MD 的個(gè)性治療和基因療法仍然沒(méi)有較大突破。對(duì)于大部分 MD 患者，臨床醫(yī)生除了給病人藥物治療，也會(huì)推薦一些替代療法，例如中醫(yī)的保健療法太極、針灸、補(bǔ)充氨基酸、甚至中藥注射劑等。需要注意的是，MD 仍然是一個(gè)復(fù)雜的臨床現(xiàn)象，研究者需要從 MD 的機(jī)制出發(fā)，尋求有效而充足的臨床證據(jù)，才能夠?qū)σ蛑委煛?020 版臨床指南提到康復(fù)治療，其安全性較高。我國(guó)目前也有一些通過(guò)針灸緩解該病癥的病例[66]。

表2 文獻(xiàn)報(bào)道的 MD 相關(guān)治療

疾病類型手術(shù)與否治療藥物/方法樣本數(shù)量文獻(xiàn) 梅尼埃病非手術(shù)氟桂利嗪28 例[63] 單側(cè)梅尼埃病非手術(shù)慶大霉素102 例[49] 梅尼埃病非手術(shù)倍他司汀92 例[54] 難治性梅尼埃病非手術(shù)慶大霉素50 例[64] 難治性單側(cè)梅尼埃病非手術(shù)地塞米松30 例[65] 梅尼埃病非手術(shù)溫通針?lè)ńY(jié)合輸刺法30 例[66] 單側(cè)梅尼埃病患者手術(shù)鼓膜切開(kāi)置管聯(lián)合鼓索神經(jīng)切斷術(shù)45 例[67] 梅尼埃病手術(shù)迷路后徑路前庭神經(jīng)切斷術(shù)75 例[69] 梅尼埃病手術(shù)半規(guī)管阻塞術(shù)15 例[70]

3 當(dāng)前梅尼埃病研究的不足

⑴確診困難。MD 的出現(xiàn)往往并非獨(dú)立存在，容易出現(xiàn)誤診的情況；MD 常伴隨其他疾病，長(zhǎng)期反復(fù)發(fā)作患者容易出現(xiàn)心理障礙或者精神類疾病。

⑵經(jīng)濟(jì)成本高。MD 治療費(fèi)用昂貴，根據(jù) 2016 年英國(guó) UKB 數(shù)據(jù)庫(kù)的一項(xiàng)研究表明，每年治療MD 的經(jīng)濟(jì)成本高達(dá) 6.087 億英鎊，而我國(guó)目前暫無(wú)關(guān)于 MD 醫(yī)療經(jīng)濟(jì)成本的統(tǒng)計(jì)研究[29]。經(jīng)濟(jì)成本高主要原因是暈眩癥狀在生活中非常常見(jiàn)，而且由于頭暈選擇去門診就醫(yī)的人群也非常龐大，這一方面會(huì)加重醫(yī)院的人工成本，另一方面也會(huì)增加各種診療檢查項(xiàng)目如心電圖、腦電圖、磁共振、眼電圖等費(fèi)用的支出；與此同時(shí)，由于 MD 具有長(zhǎng)期性，反復(fù)性甚至致殘性，后續(xù)的康復(fù)理療費(fèi)用以及因此產(chǎn)生的間接費(fèi)用也值得注意。

⑶樣本量不足，方法學(xué)質(zhì)量有限。目前許多關(guān)于 MD 的臨床研究樣本量不足，證據(jù)也不夠充分，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)規(guī)模較小，方法學(xué)質(zhì)量存在一定的限制，受試人群的個(gè)體差異性對(duì)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)存在干擾，開(kāi)展高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)指導(dǎo)臨床實(shí)踐存在一定的困難[70]。

⑷個(gè)性化治療存在技術(shù)難度。首先定位難，準(zhǔn)確定位 MD 的單核苷酸位點(diǎn)存在技術(shù)難度；其次影響疾病轉(zhuǎn)歸的因素繁冗復(fù)雜，環(huán)境因素和遺傳因素存在交互，遺傳因素和環(huán)境因素共同作用可能會(huì)使得同一基因型會(huì)有不同表型，表型的多樣使得樣本納入基因篩查時(shí)易出現(xiàn)偏差，甚至少量 MD 人群還會(huì)存在罕見(jiàn)的遺傳基因變異，而且這些基因又與許多因素如免疫系統(tǒng)、血液系統(tǒng)等有關(guān)[71]，這些可能干擾某些診斷。所以從基因方面實(shí)現(xiàn)個(gè)性化的治療未來(lái)還有很長(zhǎng)一段路要走。

4 展望

筆者認(rèn)為，MD 的臨床治療存在一定的技術(shù)難度，影響 MD 的因素多樣。隨著多中心多國(guó)家的合作，以及大量資金的投入，新的高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)將會(huì)增多，不斷豐富的數(shù)據(jù)將會(huì)更加有力提升臨床治療水平。在基礎(chǔ)研究方面，也將隨著技術(shù)手段的更新而得到深入。MD 也是一種獨(dú)特的疾病，且不同人群不同個(gè)體存在差異，有證據(jù)表明，MD 存在家族遺傳性。在治療實(shí)踐過(guò)程中，應(yīng)根據(jù)患者實(shí)際的狀況分組，包括患者的聽(tīng)力狀況、患病持續(xù)時(shí)間、眩暈發(fā)作狀況以及共病情況?，F(xiàn)階段的治療應(yīng)聚焦于個(gè)性化治療，除了改善生活方式，也應(yīng)當(dāng)細(xì)化診療階段中個(gè)人的疾病表型，許多特異性反應(yīng)如頭痛、自身免疫性疾病等也需要納入考量?；诨虼髷?shù)據(jù)，如今通過(guò)測(cè)序可完成基因檢測(cè)，并篩選出那些與遺傳相關(guān)的 MD 患者，早發(fā)現(xiàn)那些有 MD 風(fēng)險(xiǎn)基因的個(gè)體。現(xiàn)階段研究方法也逐漸多樣化，通過(guò)全基因組關(guān)聯(lián)分析（genome-wide association study，GWAS）與全表型組關(guān)聯(lián)分析（phenome-wide association study，PheWAS）技術(shù)，對(duì)群體進(jìn)行個(gè)體化全基因組遺傳標(biāo)記基因分型，結(jié)合相應(yīng)的算法分析與 MD 有關(guān)的基因，以完成治療 MD 的遺傳咨詢和未來(lái)可能的基因治療[9, 30]。

[1] Basura GJ, Adams ME, Monfared A, et al. Clinical practice guideline: Ménière's disease. Otolaryngol Head Neck Surg, 2020, 162(2_suppl): S1-S55.

[2] Gibson WPR. Meniere's disease. Adv Otorhinolaryngol, 2019, 82: 77-86.

[3] Wang XH, Xu FX. Discussion on the treatment of Meniere's syndrome by prescription. Sci Technol Innovation, 2017, (24):68-69. (in Chinese)

王鑫浩, 徐福雪. 關(guān)于經(jīng)方治療美尼爾氏綜合征的探討. 科學(xué)技術(shù)創(chuàng)新, 2017, (24):68-69.

[4] Mirza S, Gokhale S. Sankalp, pathophysiology of Meniere's disease. London: IntechOpen Limited, 2017.

[5] Domínguez P, Manrique-Huarte R, Suárez-Vega V, et al. Endolymphatic hydrops in fluctuating hearing loss and recurrent vertigo. Front Surg, 2021, 8:673847.

[6] Nakashima T, Pyykk? I, Arroll MA, et al. Meniere's disease. Nat Revi Dis Primers, 2016, 2:16028.

[7] Hearing Health Foundation. Menière's disease statistics. [2021-12-01]. https://hearinghealthfoundation.org/menieres-disease-statistics.

[8] Lopez-Escamez JA, Carey J, Chung WH, et al. Diagnostic criteria for Menière's disease. J Vestib Res, 2015, 25(1):1-7.

[9] Lopez-Escamez JA, Batuecas-Caletrio A, Bisdorff A. Towards personalized medicine in Ménière's disease. F1000Res, 2018, 7:F1000 Faculty Rev-1295.

[10] Kim SY, Song YS, Wee JH, et al. Association between Ménière's disease and thyroid diseases: a nested case-control study. Sci Rep, 2020, 10(1):18224.

[11] Ishiyama G, Lopez IA, Ishiyama P, et al. The blood labyrinthine barrier in the human normal and Meniere's disease macula utricle. Sci Rep, 2017, 7(1):253.

[12] De Luca P, Cassandro C, Ralli M, et al. Dietary restriction for the treatment of Meniere's disease. Transl Med UniSa, 2020, 22:5-9.

[13] Gallego-Martinez A, Lopez-Escamez JA. Genetic architecture of Meniere's disease. Hear Res, 2020, 397:107872.

[14] Casale J, Kandle PF, Murray I, et al. Physiology, cochlear function. Treasure Island, FL: StatPearls Publishing, 2022.

[15] Yu W, Zong S, Du P, et al. Role of the stria vascularis in the pathogenesis of sensorineural hearing loss: a narrative review. Front Neurosci, 2021, 15:774585.

[16] Gu S, Olszewski R, Nelson L, et al. Identification of potential Meniere's disease targets in the adult stria vascularis. Front Neurol, 2021, 12:630561.

[17] Gürkov R, Strobl R, Heinlin N, et al. Atmospheric pressure and onset of episodes of Menière's Disease - a repeated measures study. PLoS One, 2016, 11(4):e0152714.

[18] Kakigi A, Egami N, Uehara N, et al. Live imaging and functional changes of the inner ear in an animal model of Meniere's disease. Sci Rep, 2020, 10(1):12271.

[19] Cureoglu S, da Costa Monsanto R, Paparella MM. Histopathology of Meniere's disease. Oper Tech Otolayngol Head Neck Surg, 2016, 27(4):194-204.

[20] Lopez-Escamez JA, Carey J, Chung WH, et al. Diagnostic criteria for Menière's disease. J Vestib Res, 2015, 25(1):1-7.

[21] Martinez-Gomez E, Gallego-Martinez A, Roman-Naranjo P, et al. Clinical and molecular genetics of Menière's disease. Medizinische Genetik, 2020, 32(2):141-148.

[22] Martín-Sierra C, Gallego-Martinez A, Requena T. Variable expressivity and genetic heterogeneity involving DPT and SEMA3D genes in autosomal dominant familial Meniere's disease. Eur J Hum Genet, 2017, 25(2):200-207.

[23] Roman-Naranjo P, Moleon MDC, Aran I, et al. Rare coding variants involving MYO7A and other genes encoding stereocilia link proteins in familial meniere disease. Hear Res, 2021, 409:108329.

[24] Roman-Naranjo P, Gallego-Martinez A, Soto-Varela A, et al. Burden of rare variants in the OTOG gene in familial Meniere’s disease. Ear Hear, 2020, 41(6):1598-1605.

[25] Escalera-Balsera A, Roman-Naranjo P, Lopez-Escamez JA. Systematic review of sequencing studies and gene expression profiling in familial Meniere disease. Genes (Basel), 2020, 11(12):1414.

[26] Zhang J, Guan J, Wang H, et al. Molecular genetic studies of familial Meniere's disease. Sci China Life Sci, 2019, 62(11):1557- 1560.

[27] Lee DH, Han J, Jang MJ, et al. Association between Meniere's disease and air pollution in South Korea. Sci Rep, 2021, 11(1):13128.

[28] Flook M, Escalera-Balsera A, Gallego-Martinez A, et al. DNA methylation signature in mononuclear cells and proinflammatory cytokines may define molecular subtypes in sporadic Meniere disease. Biomedicines, 2021, 9(11):1530.

[29] Tyrrell J, Whinney DJ, Taylor T. The cost of Ménière's disease: a novel multisource approach. Ear Hear, 2016, 37(3):e202-9.

[30] Espinosa-Sanchez JM, Lopez-Escamez JA. The pharmacological management of vertigo in Meniere disease. Expert Opin Pharmacother, 2020, 21(14):1753-1763.

[31] Burgess A, Kundu S. Diuretics for Ménière's disease or syndrome. Cochrane Database Syst Rev, 2006, (3):CD003599.

[32] Coelho DH, Lalwani AK. Medical management of Ménière's disease. Laryngoscope, 2008, 118(6):1099-1108.

[33] van Deelen GW, Huizing EH. Use of a diuretic (Dyazide) in the treatment of Menière's disease. A double-blind cross-over placebo-controlled study. ORL J Otorhinolaryngol Relat Spec, 1986, 48(5):287-292.

[34] Pirodda A, Ferri GG, Raimondi MC, et al. Diuretics in Meniere disease: a therapy or a potential cause of harm? Med Hypotheses, 2011, 77(5):869-871.

[35] Stern Shavit S, Lalwani AK. Are diuretics useful in the treatment of meniere disease? Laryngoscope, 2019, 129(10):2206-2207.

[36] Petermann W, Mulch G. Long-term therapy of Ménière's disease. Comparison of the effects of betahistine dihydrochloride and hydrochlorothiazide. Fortschr Med, 1982, 100(10):431-435.

[37] Crowson MG, Patki A, Tucci DL. A systematic review of diuretics in the medical management of Ménière's disease. Otolaryngol Head Neck Surg, 2016, 154(5):824-834.

[38] Ganan?a MM, Caovilla HH, Ganan?a FF, et al. Clonazepam in the pharmacological treatment of vertigo and tinnitus. Int Tinnitus J, 2002, 8(1):50-53.

[39] Patel M, Agarwal K, Arshad Q, et al. Intratympanic methylprednisolone versus gentamicin in patients with unilateral Ménière's disease: a randomised, double-blind, comparative effectiveness trial. Lancet, 2016, 388(10061):2753-2762.

[40] Timothy C, Hain MD. Calcium channel blockers for vertigo. (2021- 02-24) [2021-12-01]. https://dizziness-and-balance.com/treatment/drug/ calcium_channel.html.

[41] Lassen LF, Hirsch BE, Kamerer DB. Use of nimodipine in the medical treatment of Menière's disease: clinical experience. Am J Otol, 1996, 17(4):577-580.

[42] Monzani D, Barillari MR, Alicandri Ciufelli M, et al. Effect of a fixed combination of nimodipine and betahistine versus betahistine as monotherapy in the long-term treatment of Ménière's disease: a 10-year experience. Acta Otorhinolaryngol Ital, 2012, 32(6):393-403.

[43] Djelilovic-Vranic J, Alajbegovic A, Tiric-Campara M, et al. Betahistine or cinnarizine for treatment of Meniere's disease. Med Arch, 2012, 66(6):396-398.

[44] Teggi R, Gatti O, Sykopetrites V, et al. Association of cinnarizine and betahistine in prophylactic therapy for Ménière's disease with and without migraine. Acta Otorhinolaryngol Ital, 2014, 34(5):349-353.

[45] Okuda H, Aoki M, Ogawa B, et al. Differences in responsiveness of intratympanic steroid injection for intractable vertigo in Meniere's disease. Am J Otolaryngol, 2021, 42(6):103141.

[46] Liu H, Xing WW. Progress of hormone therapy for Meniere's disease. J Audiol Speech Pathol, 2014, 22(4):432-435. (in Chinese)

劉慧, 邢巍巍. 激素治療梅尼埃病給藥途徑的研究進(jìn)展. 聽(tīng)力學(xué)及言語(yǔ)疾病雜志, 2014, 22(4):432-435.

[47] Patel M. Intratympanic corticosteroids in Ménière's disease: a mini-review. J Otol, 2017, 12(3):117-124.

[48] National Institute for Health and Care Research. Steroid injections into the inner ear may be safe for treating Ménière's disease. (2017- 06-13) [2021-12-01]. https://evidence.nihr.ac.uk/alert/steroid-injections- into-the-inner-ear-may-be-safe-for-treating-menieres-disease/.

[49] Pan H, Li WC, Jia XM. Effects of low-dose gentamicin injection into the tympanum on the efficacy, safety and balance function of patients with Meniere's disease. Acta Med Sinica, 2021, 34(1):30-32. (in Chinese)

潘歡, 李文超, 賈曉曼. 鼓室內(nèi)小劑量注射慶大霉素對(duì)梅尼埃病患者療效、聽(tīng)閾值及平衡功能的影響. 華夏醫(yī)學(xué), 2021, 34(1):30-32.

[50] Gibson AW, Moon IJ, Golub JS, et al. A comparison of endolymphatic shunt surgery and intratympanic gentamicin for meniere's disease. Laryngoscope, 2020, 130(10):2455-2460.

[51] Ji XM, Yu XJ, Li W, et al. Analysis of the efficacy of multiple tympanic injection of gentamicin in treatment of unilateral refractory Meniere's disease. J Audiol Speech Pathol, 2022, 30(1):86-88. (in Chinese)

紀(jì)小美, 于雪君, 李蔚, 等. 低濃度小劑量多次鼓室注射慶大霉素對(duì)單側(cè)難治性梅尼埃病的療效分析. 聽(tīng)力學(xué)及言語(yǔ)疾病雜志, 2022, 30(1):86-88.

[52] Wang X, Yang XY, Zhao FJ. Effects of intratympanic injection of small dose of Gentamicin in treatment of patients with refractory Meniere disease. Med J Chin People's Health, 2020, 32(20):13-14, 17. (in Chinese)

王翔, 楊秀儀, 趙發(fā)杰. 鼓室內(nèi)注射小劑量慶大霉素治療難治性梅尼埃病患者的效果. 中國(guó)民康醫(yī)學(xué), 2020, 32(20):13-14, 17.

[53] Daneshi A, Jahandideh H, Pousti SB, et al. One-shot, low-dosage intratympanic gentamicin for Ménière's disease: Clinical, posturographic and vestibular test findings. Iran J Neurol, 2014, 13(1): 33-39.

[54] Guo Y, Wang JD. Clinical value of betastine in the treatment of vertigo caused by Meniere's disease. Contemp Med, 2021, 27(5):178- 179. (in Chinese)

郭穎, 王敬東. 倍他司汀治療梅尼埃病所致眩暈的臨床價(jià)值分析. 當(dāng)代醫(yī)學(xué), 2021, 27(5):178-179.

[55] Ernst A, Schlattmann P, Waldfahrer F, et al. Die behandlung des M. Menière mit betahistin: kritische anmerkungen zur BEMED-studie. Laryngorhinootologie, 2017, 96(8):519-521.

[56] Adrion C, Fischer CS, Wagner J, et al. Efficacy and safety of betahistine treatment in patients with Meniere's disease: primary results of a long term, multicentre, double blind, randomised, placebo controlled, dose defining trial (BEMED trial). BMJ, 2016, 352:h6816.

[57] Chen Y, Feng J. 27 cases of Meniere's syndrome of dampness of spleen deficiency treated by integrated traditional Chinese and western medicine. Zhejiang J Traditional Chin Med, 2019, 54(7):500. (in Chinese)

陳衍, 馮炯. 中西醫(yī)結(jié)合治療脾虛濕盛型美尼爾氏綜合征27例. 浙江中醫(yī)雜志, 2019, 54(7):500.

[58] Peng PY. Clinical observation on 45 cases of Meniere's syndrome treated by traditional Chinese medicine. J Med Theory Pract, 2011, 24(20):2450-2451. (in Chinese)

彭萍云. 中藥治療美尼爾氏綜合征45例臨床觀察. 醫(yī)學(xué)理論與實(shí)踐, 2011, 24(20):2450-2451.

[59] Wang ZM. Operation for Meniere's disease -- middle cranial fossa approach vestibular neurotomy (II) [ear microsurgery 2007 (37)]. Chin J Ophthalmol Otorhinolaryngol, 2013, 13(6):409-410. (in Chinese)

王正敏. 梅尼埃病手術(shù)——顱中窩入路前庭神經(jīng)切斷術(shù)(下)[耳顯微外科2007版(三十七)]. 中國(guó)眼耳鼻喉科雜志, 2013, 13(6):409- 410.

[60] Yang Y, Chen ZB, Zhou H, et al. Long-term efficacy of modified chemical labyrinthectomy in treating intractable Meniere's disease. Jiangsu Med J, 2017, 43(7):483-485. (in Chinese)

楊瑤, 陳智斌, 周涵, 等. 改良化學(xué)性迷路切除術(shù)治療頑固性梅尼埃病的遠(yuǎn)期療效. 江蘇醫(yī)藥, 2017, 43(7):483-485.

[61] Xie B, Wang M, Jiang Y, et al. Triple semicircular canal occlusion combined with endolymphatic sac decompression: an effective surgical strategy for vertigo control of intractable Meniere's disease. Clin Otolaryngol, 2022, 47(2):319-322.

[62] Portmann G. Surgical treatment of vertigo by opening of the saccus endolymphaticus. Arch Otolaryngol, 1969, 89(6):809-815.

[63] Wang C. Effect of flunarizine hydrochloride on 28 cases of Meniere's disease. J Qiannan Med Coll Natl Minor, 2001, 14(1):20. (in Chinese)

王成. 鹽酸氟桂嗪治療28例梅尼埃病療效觀察. 黔南民族醫(yī)專學(xué)報(bào), 2001, 14(1):20.

[64] Wang Y, Li L. Clinical study on the treatment of refractory Meniere's disease by small dose gentamicin drum injection. Chin Med Dig Otolaryngol, 2021, 36(1):131-132, 149. (in Chinese)

王陽(yáng), 李麗. 小劑量慶大霉素鼓室內(nèi)注射治療難治性梅尼埃病臨床研究. 中國(guó)醫(yī)學(xué)文摘(耳鼻咽喉科學(xué)), 2021, 36(1):131-132, 149.

[65] Pradhan P, Lal P, Sen K. Long term outcomes of intratympanic dexamethasone in intractable unilateral meniere's disease. Indian J Otolaryngol Head Neck Surg, 2019, 71(Suppl 2):1369-1373.

[66] Qin XM, Qin XG, Cui TT, et al. 30 cases of Meniere's disease treated by warm needle and puncture. Chin Acupuncture Moxibustion, 2021, 41(9):1015-1016. (in Chinese)

覃賢梅, 秦曉光, 崔田田, 等. 溫通針?lè)ńY(jié)合輸刺法治療梅尼埃病30例. 中國(guó)針灸, 2021, 41(9):1015-1016.

[67] Li J, Wang HB, Sun Q, et al. Efficay of tympanostomy tube plus chorda tympanectomy on treatment of Meniere's disease. Beijing Med J, 2017, 39(8):780-783. (in Chinese)

李健, 王輝兵, 孫勍, 等. 鼓膜切開(kāi)置管聯(lián)合鼓索神經(jīng)切斷術(shù)治療梅尼埃病的療效分析. 北京醫(yī)學(xué), 2017, 39(8):780-783.

[68] Liu YP, Wu WJ, He JC, et al. Treatpeutic effectiveness of 75 cases of retrolabyrinthine vestibular neurectomy for intractable Meniere's disease. J Otolaryngol Ophthalmol Shandong Univ, 2020, 34(5):46-50. (in Chinese)

劉宇鵬, 吳文瑾, 何景春, 等. 迷路后徑路前庭神經(jīng)切斷術(shù)治療難治性梅尼埃病75例. 山東大學(xué)耳鼻喉眼學(xué)報(bào), 2020, 34(5):46-50.

[69] Chen YX, Sun Q, Li J, et al. Efficacy of semicircular canal occlusion in the treatment of fifteen pateints with Meniere's disease. J Clin Otorhinolaryngol Head Neck Surg, 2020, 34(4):337-339. (in Chinese)

陳元星, 孫勍, 李健, 等. 半規(guī)管阻塞術(shù)治療梅尼埃病15例療效分析. 臨床耳鼻咽喉頭頸外科雜志, 2020, 34(4):337-339.

[70] Wright T. Menière's disease. BMJ Clin Evid, 2015, 2015:0505.

[71] Oh EH, Shin JH, Kim HS, et al. Rare variants of putative candidate genes associated with sporadic Meniere's disease in east asian population. Front Neurol, 2020, 10:1424.

10.3969/j.issn.1673-713X.2022.03.011

北京清華長(zhǎng)庚醫(yī)院青年啟動(dòng)基金（12017C1001-S）

102218 北京，清華大學(xué)附屬北京清華長(zhǎng)庚醫(yī)院/清華大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院藥學(xué)部

艾超，Email：aichao@btcu.edu.cn

2021-12-10