劉軍偉 王卓 張潔

APL 是一種異常早幼粒細胞克隆性增殖的急性髓系白血病,是一類特殊類型的急性白血病,因15 號和17 號染色體易位形成一個特殊染色體,此染色體產(chǎn)生PML-RARα 融合基因,導致粒細胞不再分化、凋亡,最后在體內(nèi)產(chǎn)生大量早幼粒細胞聚集,從而形成急性早幼粒細胞白血病。該病起病急,出血傾向是其主要的臨床表現(xiàn),彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)的發(fā)生率高。目前,隨著維甲酸和三氧化二砷等藥物的應用及治療方案的不斷改進,APL 已經(jīng)成為一種可以治愈的急性白血病。真性紅細胞增多癥是一種起源于造血干細胞的克隆性骨髓增殖性腫瘤,起病隱匿,進展緩慢,臨床發(fā)病率較低。病理表現(xiàn)為紅細胞及血紅蛋白異常增多,臨床表現(xiàn)為頭暈、頭痛、四肢麻木、乏力、皮膚瘙癢等,部分患者可發(fā)生血栓或出血,出現(xiàn)腦梗死、心梗等血管栓塞癥狀,或皮膚黏膜淤斑表現(xiàn)。該病是以JAK2V617F 突變或JAK2 12 號外顯子突變導致的紅系增生為主伴有粒系和巨核系均增生為主要特征的慢性骨髓增殖性腫瘤?，F(xiàn)報道本院1 例確診APL 完全緩解后發(fā)生真性紅細胞增多癥的病例,并對其發(fā)生的可能原因進行討論。

1 病例資料

患者,女,61 歲。該患者因“確診Hb 升高5 月余,頭暈1 周”于2021 年5 月16 日入住本院血液科。2008 年9 月,該患者于廣州某三甲醫(yī)院確診為“APL M3a 型”,先后予維甲酸、亞砷酸、DA(柔紅霉素+阿糖胞苷)方案化療4 個療程,并予維甲酸、MTX 維持治療。隨訪過程中呈持續(xù)完全緩解狀態(tài),PML-RARα融合基因陰性。2020 年7 月30 日該患者在本院門診查血常規(guī)示：白細胞(WBC) 7.84×109/L,紅細胞(RBC)8.64×1012/L,Hb 213 g/L,血小板(PLT) 324×109/L,遂收入本院血液科。骨髓涂片結(jié)果：紅細胞增多癥。骨髓有核細胞增生尚活躍,粒紅比值為4.52。粒系比例64.5%,細胞形態(tài)未見明顯異常,可見嗜酸性粒細胞。紅系比例14.5%,以中晚幼紅細胞為主,幼稚紅細胞形態(tài)未見明顯異常,成熟紅細胞呈重疊排列。全片未見巨核細胞,血小板呈簇狀及大簇狀分布。淋巴細胞及單核細胞形態(tài)未見明顯異常。未見血液寄生蟲及其他特殊細胞。骨髓鐵染色：未見明顯骨髓鐵小粒,外鐵不宜描述,內(nèi)鐵陽性率3%,未見環(huán)形鐵粒幼紅細胞。堿性磷酸酶染色(NAP)染色：陽性率73%,積分173 分。JAK2 陽性,MPL、CALR、CSF3R、BCR/ABL 陰性,染色體核型分析未見異常,FISH 未檢測到PML/RARα融合基因。流式細胞術(shù)檢測結(jié)果表明CD117+HLA-DR-細胞占有核細胞總數(shù)約0.2%,其免疫表型為：CD34-,CD117+,CD33+部 分,HLA-DR-,CD9-,CD13-,提 示為正常增生的早幼粒細胞。促紅細胞生成素(EPO)：3.48 mIU/ml(參考值4.30～29.0 mIU/ml)。骨髓病理活檢：骨髓增生活躍,造血細胞占骨髓腔面積約60%,粒紅比值減小,均以偏成熟階段細胞為主,巨核細胞未見明顯異常,約2～6 個/HPF。免疫組化：MPO 粒系(+),CD117(-),CD34(-),CD20 散在(+),CD3 散在(+),CD235a(紅系+),特殊染色：Ag(+),PAS 巨核細胞(+),Masson(-)。根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)2016 年真性紅細胞增多癥診斷標準診斷為“真性紅細胞增多癥”。確診后在本院行化療,方案為：高三尖杉酯堿2 mg×6 d。予放血治療,予羥基脲片抗腫瘤,阿司匹林腸溶片抗血小板聚集,艾普拉唑腸溶片抑酸護胃,碳酸氫鈉堿化,過程順利,無不適,好轉(zhuǎn)后出院。出院后一直口服羥基脲0.5 g,t.i.d.,期間Hb 維持在160～180 g/L 紅細胞壓積(Hct)維持在57.2%～53.4%。目前該患者仍在隨訪治療中。

2 討論

現(xiàn)在,APL 已成為一種可以高度治愈的血液系統(tǒng)腫瘤,然而,部分APL 患者在獲得完全緩解后,不幸繼發(fā)治療相關(guān)的第二腫瘤。查閱相關(guān)文獻,APL治療完全緩解后繼發(fā)血液系統(tǒng)腫瘤發(fā)生率較低,Latagliata 等［1］觀察到77 例患者中5 例在接受化療后發(fā)生相關(guān)骨髓增生異常綜合征(t-MDS)或急性髓系白血病(t-AML)。Montesinos 等［2］研究發(fā)現(xiàn)918 例APL完全緩解患者中有17 例發(fā)生了相關(guān)髓系腫瘤(t-MN)。其他多為個案報道［3-9］,以t-MDS 和t-AML 為主。王哲等［3］報道了4 例t-MN,并匯總分析了1989～2018 年文獻報道的63 例t-MN,綜合這67 例數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)：APL 繼發(fā)t-MN 的中位年齡為52.5(15～76)歲,中位潛伏期39(12～168)個月,確診t-MN 后中位生存時間為10(1～39)個月。常見的核型異常為-7,其次為 del (5q)、MLL 基因重排和(或)11q23 異常。同樣,Montesinos等［2］的研究也發(fā)現(xiàn)5 號和7 號染色體的部分或完全丟失以及11 q23 基因重排是最常見的細胞遺傳學異常。該研究指出t-MN的6年累積發(fā)生率為2.2%,而在低危、中危和高?；颊咧?6 年累積發(fā)生率分別為5.2%、2.1%和0。多因素分析確定年齡≥35 歲、復發(fā)風險評分較低為t-MN 的獨立預后因素。t-MN 后中位總體生存時間為10 個月?？梢?APL 治療完全緩解后繼發(fā)第二腫瘤療效差,生存時間短。由于79%的治療相關(guān)髓系腫瘤患者在APL 治療后發(fā)生細胞遺傳學異常,38%的患者在APL 治療5 年后發(fā)生治療相關(guān)髓系腫瘤［2］,建議有必要進行長期的細胞遺傳學監(jiān)測,以早期發(fā)現(xiàn)潛在的APL 治療后第二腫瘤的發(fā)生。

盡管治療相關(guān)的血液系統(tǒng)腫瘤在APL 化療后經(jīng)常被報道,但上述文獻中基本以t-MDS 和t-AML 為主,目前尚未發(fā)現(xiàn)有APL 完全緩解后繼發(fā)真性紅細胞增多癥的相關(guān)報道。查閱文獻僅發(fā)現(xiàn)報道了1 例APL 完全緩解7 年后出現(xiàn)了慢性髓細胞白血病(CML)［7］,以及1 例APL 患者在完全緩解15 年后出現(xiàn)慢性粒單核細胞白血病(CMML)［8］,該CMML 病例檢測出JAK2 V617突變,突變比率較低。本病例同樣檢測到JAK2 基因突變,JAK2 基因突變可在多種骨髓增殖性腫瘤(MPN)或骨髓增生異常綜合征(MDS)/MPN 疾病中檢測到。APL相關(guān)治療是否會引起該基因的突變尚有待進一步探討。關(guān)于APL 完全緩解后繼發(fā)第二腫瘤的發(fā)生機制主要有以下觀點：①在APL 發(fā)病初期第二腫瘤就已經(jīng)與APL并存,但第二腫瘤克隆被抑制,直到治療使異常早幼粒細胞凋亡分化后才變?yōu)閮?yōu)勢克??；本病例確診APL時存在PML-RARα 融合基因陽性,JAK2 基因結(jié)果未獲得。Aynardi［10］進行的一項有JAK2V617F 基因突變的AML 研究,在45 例有JAK2 V617F 突變的AML患者中,15 例為初始AML,30 例為潛在MPN 轉(zhuǎn)化的AML(AML-MPN)。故不能排除APL 克隆與真性紅細胞增多癥克隆共存的可能性。同時,該研究發(fā)現(xiàn),與初始AML 相比,AML-MPN 是一種在基因上和臨床上更具侵襲性的疾病。②在疾病發(fā)展過程中APL 干細胞發(fā)生了譜系的轉(zhuǎn)變。③APL 治療過程中使用的化療藥物或放射線的暴露而誘發(fā)繼發(fā)性第二腫瘤。這種觀點被大多數(shù)學者所認可。該患者治療APL 過程中以化療為主,可能與化學藥物的應用有關(guān)。藥物相關(guān)繼發(fā)性血液腫瘤主要分為烷化劑誘導所致和拓撲異構(gòu)酶Ⅱ抑制劑誘導所致。研究大數(shù)據(jù)顯示［2］,接受全反式維甲酸(ATRA)和蒽環(huán)類化療的APL 患者中出現(xiàn)t-MN 的占比為1.8%。王哲等［3］匯總的67 例患者都有蒽環(huán)和(或)蒽醌類藥物的應用,而其中周爽等［5］指出長期暴露于蒽環(huán)類藥物或DNA 拓撲異構(gòu)酶Ⅱ抑制劑,可能是發(fā)生t-MDS的主要原因。近年來,三氧化二砷越來越多的運用于APL 患者的治療中,該藥物是否會誘發(fā)第二腫瘤目前尚不清楚。Au［11］報道了59 例患者分別在口服三氧化二砷16、36、55 個月后繼發(fā)第二腫瘤,分別為2 例鼻咽癌,1 例結(jié)腸癌,研究者認為砷劑雖然不是第二腫瘤的直接原因,但砷劑的使用增加了第二腫瘤的危險性。該患者在確診APL 后,應用了維甲酸,砷劑,以及蒽環(huán)類藥物柔紅霉素+阿糖胞苷4 個療程,故該患者APL緩解后再發(fā)真性紅細胞增多癥可能與砷劑或蒽環(huán)類藥物的應用有關(guān)。

綜上所述,該患者APL 完全緩解后發(fā)生真性紅細胞增多癥可能與蒽環(huán)類藥物的應用有關(guān),也有可能是APL 確診時已存在MPN 的克隆,或者可能是患者自身新發(fā)基因突變所致。不過作者認為基因突變也是自身與環(huán)境等綜合因素導致,即使該病例真性紅細胞增多癥發(fā)生在APL 確診治療完全緩解12 年后,APL 治療過程對患者心理及生理狀態(tài)的影響仍是不可忽略的因素。由于未獲得APL 診斷初期該病例JAK2 基因的結(jié)果,故無法排除兩種克隆同時存在的情況。一般來說,在APL 確診時,醫(yī)生會根據(jù)患者臨床表現(xiàn),形態(tài)學等檢查的結(jié)果以及經(jīng)濟因素等綜合考慮檢查APL 相關(guān)的基因或者急性白血病的相關(guān)基因,雖然兩種克隆同時存在的情況較少發(fā)生,但在這種情況下,難免漏診。目前,血液系統(tǒng)疾病都需綜合MICM 進行診斷,基因與分子生物學的檢查對血液系統(tǒng)疾病的診斷,治療以及轉(zhuǎn)歸起著重要作用。因此,有必要進行長期的細胞遺傳學監(jiān)測,以早期發(fā)現(xiàn)潛在的APL 治療后第二腫瘤的發(fā)生。