石璐瑤，郭文敏，李紅

乙型肝炎病毒（HBV）感染是引起肝臟疾病的主要原因之一，影響到全世界2.57 億人～2.84 億人［1］。在未接受抗病毒治療的慢性乙型肝炎（CHB）病人中，近40%的人會(huì)進(jìn)展為乙肝肝硬化或乙肝相關(guān)性肝細(xì)胞癌，并有很高的肝功能失代償風(fēng)險(xiǎn)［2］。近年來(lái)，隨著我國(guó)乙型肝炎e 抗原（HBeAg）陰性CHB 病人的發(fā)病率迅速上升［3］。對(duì)HBeAg 陽(yáng)性的CHB 病人來(lái)說(shuō)，通過(guò)自發(fā)或治療誘導(dǎo)的HBV DNA低于檢測(cè)下限來(lái)實(shí)現(xiàn)HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換是一個(gè)好的結(jié)果轉(zhuǎn)變，因?yàn)榕c未發(fā)生HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換的病人相比，HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換者有更高可能獲得乙型肝炎表面抗原（HBsAg）丟失和HBsAg 血清轉(zhuǎn)換、較低的HBeAg的逆轉(zhuǎn)率、更緩慢的肝病進(jìn)展［4］。

抗病毒治療在CHB 的治療中起到了重要的作用?？共《局委熋黠@減少了與CHB 相關(guān)的并發(fā)癥，抑制HBV 復(fù)制，減輕甚至逆轉(zhuǎn)肝臟炎癥壞死及肝纖維化增生程度，使HBsAg 和HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率得到了很大的提高。目前，抗病毒治療主要分為干擾素和核苷酸類似物（nucleostide analogues，NAs），世界范圍內(nèi)的指南推薦聚乙二醇干擾素α（PEG-IFN-α）、恩替卡韋和替諾福韋作為治療CHB 的一線藥物［5］，富馬酸丙酚替諾福韋的抗病毒治療也引起重視。相關(guān)研究表明，經(jīng)過(guò)抗病毒治療后導(dǎo)致的HBV DNA的抑制或清除以及HBsAg 的低水平是延緩疾病進(jìn)展的重要因素［6］。一些研究表明，HBsAg 水平是CHB 進(jìn)展的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，低水平HBsAg（小于100 IU/mL）則降低了疾病惡化的風(fēng)險(xiǎn)［7］。HBsAg 定量水平對(duì)預(yù)測(cè)抗病毒治療的療效及遠(yuǎn)期預(yù)后有重要意義。

HBsAg 由于其簡(jiǎn)單操作易獲得，一直被用于乙肝病毒感染的診斷。定量檢測(cè)血清HBsAg 可以對(duì)CHB 感染進(jìn)行獨(dú)特的評(píng)估。慢性HBV 感染不同階段血清中的HBsAg 水平是變化的［8］。在一項(xiàng)包括404 例CHB 病人的研究中，HBeAg 陽(yáng)性血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（GPT）正常的CHB 病人、HBeAg 陽(yáng)性GPT 異常的CHB 病人、HBeAg 陰性GPT 正常的CHB 病人和HBeAg 陰性GPT 異常的CHB 病人四組中HBsAg 的中位數(shù)分別為7.49、6.72、6.14 和5.60 log IU/mL，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［9］。HBeAg 陽(yáng)性的CHB 病人血清HBsAg 水平高于HBeAg 陰性的CHB 病人。在HBeAg 陽(yáng)性病人中，F(xiàn)IB-4≤1 病人的HBsAg 水平明顯高于FIB-4＞1 的病人［10］。在未進(jìn)展到肝硬化的HBeAg 陰性病人中，較高的HBsAg 水平意味著發(fā)生活動(dòng)性疾病或并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)更高。同時(shí)也有研究表明，HBsAg≥1 000 IU/mL 與HBsAg＜1 000 IU/mL 的病人相比，肝癌的發(fā)生率增加，多因素分析肝癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)比為13.7［11］。近年來(lái)，關(guān)于HBsAg 定量在CHB 病人抗病毒治療中的指導(dǎo)意義有了很多進(jìn)展，現(xiàn)綜述如下。

1 HBsAg 定量對(duì)于抗病毒治療中HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換的預(yù)測(cè)作用

對(duì)HBeAg陽(yáng)性的CHB病人來(lái)說(shuō)，通過(guò)自發(fā)或治療誘導(dǎo)的低于檢測(cè)的HBV DNA 來(lái)實(shí)現(xiàn)HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換是一個(gè)令人滿意的終點(diǎn)［2-3］。研究表明，通過(guò)干擾素和NAs 治療1 年后，HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為30%～40%和10%～20%［4］。目前已發(fā)現(xiàn)幾種與HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換相關(guān)的生物標(biāo)志物，包括HBV DNA、GPT 和HBsAg 定量水平［4］。同時(shí)，Lee 等［12］的研究在恩替卡韋治療過(guò)程中，HBsAg 基線水平是HBeAg陽(yáng)性CHB病人HBeAg血清轉(zhuǎn)換的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

在一項(xiàng)接受恩替卡韋抗病毒治療1 年以上的CHB 病人中，發(fā)生HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換的病人HBsAg定量水平顯著降低，年齡較小，但HBcAb 和GPT 水平顯著升高。多因素分析顯示，HBsAg 定量水平、年齡和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換獨(dú)立相關(guān)［4］。在干擾素治療的第12 周，以0.47 log IU/mL 作為HBsAg 定量下降的標(biāo)準(zhǔn)，HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為83.3%，陰性預(yù)測(cè)值為85.2%。在第24 周時(shí)，以1.29 log IU/mL 作為HBsAg 下降的標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，HBeAg 血清轉(zhuǎn)換的陽(yáng)性預(yù)測(cè)率為85.7%，陰性預(yù)測(cè)率為88.5%，早期的HBsAg 定量下降對(duì)HBeAg 轉(zhuǎn)陰有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值［13］。Piratvisuth 等［14］的研究同樣發(fā)現(xiàn)，在抗病毒治療12 周和24 周時(shí)，HBsAg 定量＜1 500 IU/mL的病人，治療結(jié)束后6 個(gè)月的HBeAg 轉(zhuǎn)換率分別為56.7%和54.4%，明顯高于HBsAg 定量在1 500～2 000 IU/mL及＞2 000 IU/mL者。HBsAg定量水平的早期下降及下降程度對(duì)于抗病毒治療過(guò)程中預(yù)測(cè)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換具有十分重要的意義。

2 HBsAg 定量對(duì)PEG-IFN-α 抗病毒治療的預(yù)測(cè)作用

聚乙二醇化干擾素對(duì)慢性HBV 感染的治療作用主要通過(guò)建立持續(xù)免疫反應(yīng)控制機(jī)體獲得穩(wěn)定緩解［5］，PEG-IFN-α 治療有骨髓移植、流感樣綜合征、自身免疫病等副作用。因此，預(yù)測(cè)病人對(duì)于PEG-IFN-α的反應(yīng)能力可以來(lái)優(yōu)化抗病毒治療。

病人的年齡、乙肝病毒基因型、治療過(guò)程中HBsAg 和HBV DNA 的動(dòng)態(tài)變化可以用來(lái)預(yù)測(cè)干擾素抗病毒治療的療效［15］。PEG-IFN-α 治療期間HBsAg水平下降的程度可以預(yù)測(cè)抗病毒治療誘導(dǎo)免疫應(yīng)答的療效［8，16］。研究表明，HBsAg 基線水平＜800 IU/mL 的病人在治療48 周出現(xiàn)HBsAg＜100 IU/mL 的概率為92.1%；當(dāng)HBsAg 在第24周較基線下降5倍時(shí)，CHB 病人在治療的第48 周出現(xiàn)HBsAg＜100 IU/mL的概率為83.3%［17］，在治療過(guò)程中檢測(cè)HBsAg 水平對(duì)預(yù)測(cè)48 周HBsAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換至關(guān)重要?？梢愿鶕?jù)基線HBsAg水平估計(jì)后續(xù)的抗病毒治療效果。

與NAs 治療相比，接受聚乙二醇干擾素治療的病人，尤其是治療應(yīng)答者，HBsAg 水平下降幅度更大。對(duì)于HBeAg 陰轉(zhuǎn)同時(shí)HBV DNA 低于10 000 拷貝/毫升的應(yīng)答者，52 周時(shí)HBsAg 下降幅度明顯更高于非應(yīng)答者（3.3 比0.7 log IU/mL）［18］。在Chen等［13］的研究中，第12周以0.41 log IU/mL作為HBsAg下降的標(biāo)準(zhǔn)，HBsAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為58.3%，陰性預(yù)測(cè)值為94.6%。在第24 周，以1.94 log IU/mL 作為HBsAg 下降的標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，HBsAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換的陽(yáng)性預(yù)測(cè)率為80.0%，陰性預(yù)測(cè)率為97.5%，同樣說(shuō)明了早期的HBsAg 下降對(duì)HBsAg 清除有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值［13］。經(jīng)過(guò)PEG-IFN-α 治療后病人血清HBsAg、HBV DNA 定量均呈下降趨勢(shì)，血清HBsAg 與HBV DNA 滴度變化水平存在正相關(guān)（P＜0.05）。說(shuō)明HBsAg 定量與HBV DNA 病毒載量變化存在正相關(guān)性，故在干擾素抗病毒治療時(shí)可用于預(yù)測(cè)抗病毒療效［19］。早期HBsAg 對(duì)于預(yù)測(cè)干擾素的療效有一定的預(yù)測(cè)作用，考慮到干擾素的副作用，早期篩選出適用干擾素的病人對(duì)于抗病毒治療方案的選擇有重要的意義。對(duì)于在PEG-IFN-α早期未能有效降低HBsAg 水平的病人，應(yīng)該及時(shí)終止干擾素治療，選擇更合適的抗病毒方案。

3 HBsAg 定量對(duì)核苷（酸）類似物抗病毒治療的預(yù)測(cè)作用

NAs可分為拉米夫定、富馬酸丙酚替諾福韋酯、阿德福韋酯、替比夫定、恩替卡韋和替諾福韋等，在NAs 持續(xù)抑制HBV 復(fù)制的情況下，CHB 病人的HBsAg 水平將緩慢下降。HBsAg 的基線和治療過(guò)程中的下降程度可以預(yù)測(cè)接受NAs 治療的CHB 病人后續(xù)的HBsAg的血清學(xué)轉(zhuǎn)換情況［16］。在一項(xiàng)對(duì)322例接受拉米夫定治療的中國(guó)病人進(jìn)行了為期≥10 年的隨訪研究中，其中7 例病人獲得了HBsAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換，基線HBsAg＜1 000 IU/mL 和治療后HBsAg 下降＞0.166 log IU·mL-1·年-1對(duì)后續(xù)HBsAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換的預(yù)測(cè)率分別為98.1%和97.8%［20］。

隨著NAs 治療時(shí)間的延長(zhǎng)，血清HBsAg 的下降將進(jìn)一步減緩［21］，下降速度主要取決于HBsAg 的基線水平。將CHB 病人根據(jù)HBsAg 定量分為兩組，HBsAg＞3 log IU/mL 組比＜3 log IU/mL 組HBsAg 下降速度更快（0.155 比0.039 log IU·mL-1·年-1）［21］。雖然不同藥物均有使HBsAg 下降的作用，但下降的速度不同。Boglione 等［22］的研究中包含了134 例HBeAg陰性病人，治療過(guò)程中觀察了HBsAg 的動(dòng)態(tài)變化，在經(jīng)過(guò)兩年的治療后，接受替諾福韋的病人血清HBsAg 的下降速度明顯快于接受其他藥物的病人；在接受替諾福韋治療的病人中，HBsAg 清除所需時(shí)間最短，約為17.2 年，而給予LDT 治療的病人，HBsAg 清除所需時(shí)間預(yù)計(jì)最長(zhǎng)，需時(shí)63.8 年。國(guó)內(nèi)學(xué)者對(duì)67 例接受ADV 或恩替卡韋單藥治療6 年的CHB 病人進(jìn)行了研究，經(jīng)過(guò)數(shù)年治療后，血清HBsAg 滴度明顯低于基線滴度。HBsAg 清除所需的治療時(shí)間恩替卡韋為25 年，ADV 為30 年［23］。雖然接受核苷類似物治療的病人血清HBsAg 水平下降緩慢，但與基線相比，無(wú)論使用哪種核苷類似物抗病毒治療，HBsAg 水平均顯著低于基線水平［20］。在使用恩替卡韋治療期間，HBeAg 陽(yáng)性的CHB 病人，雖然HBsAg 水平下降緩慢，但第一年HBsAg 迅速下降［24］。

血清HBsAg 水平與其他病毒學(xué)指標(biāo)有很強(qiáng)的相關(guān)性［10，25］，尤其是在HBeAg 陽(yáng)性的病人中。在HBeAg 陽(yáng)性的病人中，HBsAg 與血清HBV DNA（r=0.69，P＜0.001）和肝內(nèi)共價(jià)閉合環(huán)狀DNA（covalent closure of cyclic DNA，ccc DNA）呈良好的線性相關(guān)（r=0.71，P=0.001）［26］。HBV DNA、GPT 和HBsAg 水平是HBeAg 陽(yáng)性CHB 病人HBsAg 下降的獨(dú)立影響因素［27］。與HBeAg 陰性病人相比，陽(yáng)性病人的HBsAg 水平下降得更快。然而有研究表明，在HBeAg血清陽(yáng)性的CHB病人中，幾種核苷類似物之間，HBsAg 下降的程度和基線HBsAg 水平之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［27］。

在HBeAg 陰性CHB 病人中，NAs 對(duì)HBsAg 的影響有限［28］。當(dāng)HBeAg 陰性時(shí)，HBsAg 與血清HBV DNA 相關(guān)性極弱（r=0.28，P=0.01），與肝內(nèi)ccc DNA無(wú)相關(guān)性［26］。HBeAg 陰性病人血清HBsAg 的產(chǎn)生與乙肝病毒復(fù)制之間存在分離，當(dāng)HBeAg 陰性時(shí)，認(rèn)為HBsAg 主要是從整合到宿主染色體中的HBV基因組片段的轉(zhuǎn)錄合成的，而不是cccDNA［29］。但也可用HBsAg 水平預(yù)測(cè)抗病毒治療的療效，在HBeAg陰性的病人中，HBsAg基線水平和HBV DNA水平是影響HBeAg 陰性病人HBsAg 下降的獨(dú)立因素，基線HBV DNA水平與HBsAg降低呈正相關(guān)［27］。

4 HBsAg 定量對(duì)于抗病毒治療停藥及停藥后復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)作用

抗病毒治療能有效地抑制HBV DNA 的復(fù)制，恢復(fù)肝功能，降低終末期肝病的風(fēng)險(xiǎn)，然而并不是所有的CHB 病人都需要長(zhǎng)期給予抗病毒治療，對(duì)于HBsAg 水平足夠低非肝硬化病人，停止長(zhǎng)期的NAs治療，可能會(huì)使宿主產(chǎn)生更強(qiáng)的免疫應(yīng)答，從而達(dá)到病毒學(xué)控制的目的［30］。歐洲肝臟研究學(xué)會(huì)、我國(guó)CHB 防治指南等均對(duì)CHB 抗病毒治療停藥指征有一定的描述［5］。HBsAg 定量檢測(cè)對(duì)指導(dǎo)停止抗病毒治療有很大的預(yù)測(cè)意義。研究表明，接受NAs 治療后停藥的病人較長(zhǎng)期給予NAs 治療的病人有更高的HBsAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率（年發(fā)生率分別為1.78%、0.15%）［30］。治療結(jié)束時(shí)低水平的HBsAg（HBsAg＜1 000 IU/mL）和治療中HBsAg 的持續(xù)下降＞1 log IU/mL 是影響后期HBsAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換的重要因素［30］。在另一項(xiàng)有36 例CHB 病人的研究中，32 例平均服用NAs 42 個(gè)月的病人，停藥時(shí)HBsAg 水平＜1 500 IU/mL，在NAs停藥12個(gè)月后達(dá)到持續(xù)應(yīng)答，也證明在NAs 停止點(diǎn)的HBsAg 水平是一個(gè)很好的預(yù)測(cè)指標(biāo)，同時(shí)表明血清HBsAg＜50 IU/mL 是安全停止NAs治療的一個(gè)較高的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

與HBV DNA 相比，使用拉米夫定治療的CHB病人治療12 個(gè)月后血清HBsAg 水平更有可能反映持續(xù)病毒學(xué)反應(yīng)［31］。但即使是CHB 病人獲得了持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答，ccc DNA 仍存在于感染肝細(xì)胞的細(xì)胞核中，也常常在停止NAs 治療后復(fù)發(fā)［29］。即使在≥2年后仍未檢測(cè)到HBV DNA 的HBeAg陰性的CHB病人中，病毒學(xué)復(fù)發(fā)率仍極高（在48 周時(shí)為91.4%）［32］。研究表明，停止NAs 時(shí)的HBsAg 水平與停止后的復(fù)發(fā)顯著相關(guān)，HBsAg≥1 000 IU/mL 和HBV DNA≥200 IU/mL 可用于鑒別具有復(fù)發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)的病人［33］。HBsAg 作為監(jiān)測(cè)乙肝活動(dòng)性和明確乙肝階段的功能得到了驗(yàn)證，并被認(rèn)為是免疫逃避和疾病進(jìn)展的重要血清標(biāo)志物［34］。給予NAs治療結(jié)束時(shí)血清HBsAg 水平低于100 IU/mL 與高于100 IU/mL 者相比，12個(gè)月病毒學(xué)復(fù)發(fā)率分別為9.1%～19.6%和31.4%～86.8%，臨床復(fù)發(fā)率分別為15.4%～29.4%和48.1%～63.6%［31］。HBsAg 水平和HBsAg 下降程度 與停止NAs 治療后復(fù)發(fā)率、HBsAg 清除率相關(guān)。雖然HBsAg 水平較低的病人仍有復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，但與HBsAg水平較高的病人相比，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)明顯降低。因此，血清HBsAg 滴度可能被用于對(duì)病人進(jìn)行危險(xiǎn)分層。同時(shí)還觀察到在NAs 停止后HBsAg 升高，表明有更高的病毒學(xué)和臨床復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)［32］。

HBsAg 定量因?yàn)椴僮骱?jiǎn)單易獲得，目前已廣泛應(yīng)用于臨床。由于血清HBsAg 水平與HBV DNA 和ccc DNA 等其他病毒學(xué)指標(biāo)有很強(qiáng)的相關(guān)性，HBsAg 定量水平的早期下降及下降程度對(duì)于預(yù)測(cè)CHB病人的HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換和HBsAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換具有十分重要的意義。在抗病毒治療中，可用于指導(dǎo)臨床抗病毒方案的選擇和調(diào)整。HBsAg 定量對(duì)干擾素和HBeAg 陽(yáng)性的抗病毒治療有明顯的預(yù)測(cè)和指導(dǎo)意義。但是HBeAg 陰性時(shí)，NAs 對(duì)HBsAg 的影響有限。對(duì)于抗病毒治療的停藥指征和停藥后復(fù)發(fā)的情況，HBsAg 也有一定的指導(dǎo)作用。HBsAg 定量可以為臨床工作提供一定的指導(dǎo)作用。