張軍霞 尤永平

人腦連接組學(xué)是指利用各種腦成像技術(shù)與電生理技術(shù)，在宏觀、介觀及微觀尺度上建立人腦的結(jié)構(gòu)和功能網(wǎng)絡(luò)并分析網(wǎng)絡(luò)的連接和組織方式，進而揭示人腦的運行機制[1]。目前人腦連接組學(xué)在神經(jīng)系統(tǒng)正常發(fā)育、神經(jīng)退行性疾病、精神疾病等領(lǐng)域正逐步推廣應(yīng)用，但是在神經(jīng)外科中的應(yīng)用研究仍有待進一步延伸[2-3]。本文對人腦連接組學(xué)的歷史發(fā)展和研究現(xiàn)狀進行總結(jié)，提出人腦連接組學(xué)在腦膠質(zhì)瘤領(lǐng)域的潛在臨床應(yīng)用價值和亟待解決的問題。

1 人腦連接組學(xué)的提出

19 世紀初，德國神經(jīng)解剖學(xué)家Brodmann 首次繪制出人類大腦皮層圖譜，該圖譜將大腦皮層劃分出50 個區(qū)域。此部經(jīng)典的腦功能圖譜至今仍在臨床廣泛應(yīng)用。隨著神經(jīng)科學(xué)研究的深入，逐漸發(fā)現(xiàn)認知、情感等高級腦功能和復(fù)雜任務(wù)的執(zhí)行機制無法采用單個腦區(qū)模式進行解釋，可能是由多個腦區(qū)，甚至整個大腦共同參與完成。2005 年美國復(fù)雜腦網(wǎng)絡(luò)分析專家Sporns 等[4]首次提出了人腦連接組學(xué)的概念，認為大腦可以看作是由多個神經(jīng)元（微觀尺度）、神經(jīng)元集群（介觀尺度）和多個腦區(qū)（宏觀尺度）相互連接構(gòu)成的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，并通過其之間的相互作用完成各種大腦功能。人腦連接組學(xué)概念的提出是神經(jīng)科學(xué)研究的里程碑式事件，讓神經(jīng)科學(xué)家們不再將大腦視為數(shù)量巨大而離散的解剖單元或化學(xué)物質(zhì)集合體，而是縱橫交叉、相互連接的神經(jīng)元細胞構(gòu)成的復(fù)雜統(tǒng)一體。

2009 年美國國立衛(wèi)生研究院正式啟動人類連接組學(xué)計劃（HCP），旨在利用神經(jīng)影像和電生理技術(shù)，結(jié)合圖論的分析方法，構(gòu)建人腦結(jié)構(gòu)和功能連接網(wǎng)絡(luò)，探索人腦各個部分如何協(xié)同工作，以期解決與之相關(guān)的人類腦皮層解剖連接、功能連接和變異的基本問題。2016 年HCP 發(fā)布首個人腦連接組學(xué)圖譜，建立基于局部的髓鞘和皮層厚度特征與全局的任務(wù)、靜息態(tài)功能磁共振成像特征的多模式皮層分割方案，將每側(cè)大腦半球皮質(zhì)各劃為180 個亞區(qū)，并在另外210 例受試者中進行交叉驗證，證實圖譜的準確性和個性化應(yīng)用的可行性[5]（圖1）。2018 年來自澳大利亞和美國的團隊通過開源數(shù)據(jù)庫的腦結(jié)構(gòu)影像、纖維束成像與腦功能影像，在HCP 的360 個皮質(zhì)分區(qū)基礎(chǔ)上引入19 個皮質(zhì)下分區(qū)，將大腦劃分為379 個亞區(qū)，實現(xiàn)個體纖維束成像和腦區(qū)校準，從而獲得與個體大腦結(jié)構(gòu)相匹配的個體化腦圖譜[6]。人腦連接組學(xué)圖譜的誕生，揭示了大腦結(jié)構(gòu)和功能網(wǎng)絡(luò)的拓撲屬性，為神經(jīng)科學(xué)家提供更多細致的信息進而解析大腦控制行為的機制，也為腦疾病治療、腦功能調(diào)控、人工智能提供了理論依據(jù)。

圖1 人腦連接組學(xué)圖譜（引自人類連接組學(xué)計劃[5]）

2 人腦網(wǎng)絡(luò)連接

人腦網(wǎng)絡(luò)連接可從3 個不同的尺度進行定義和研究：節(jié)點為神經(jīng)元的微觀尺度、節(jié)點為神經(jīng)元群的介觀尺度、節(jié)點為腦區(qū)的宏觀尺度。從微觀尺度看，人腦約有1011個神經(jīng)元和1015個突觸連接，以目前的計算資源是無法進行解析的。從宏觀尺度觀察，腦區(qū)連接主要為解剖連接、功能連接等。介觀尺度介于微觀尺度與宏觀尺度之間，以目前的計算資源也達不到全腦研究的要求?，F(xiàn)階段的人腦連接組學(xué)研究主要采用功能磁共振成像、彌散加權(quán)成像、彌散張量成像、腦電圖、腦磁圖、神經(jīng)電生理等技術(shù)，在宏觀尺度上構(gòu)建人腦網(wǎng)絡(luò)連接。物理統(tǒng)計學(xué)的發(fā)展，尤其是復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析理論的發(fā)展，為研究大腦功能連接和整合提供了必要的工具和分析方法。圖論是復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)研究領(lǐng)域中的一個重要分析工具[7]，主要從功能分離、功能整合、中心度等方面對人腦網(wǎng)絡(luò)的拓撲屬性進行展示。

大腦的信息加工過程較為復(fù)雜，在執(zhí)行每項任務(wù)時需要多個腦區(qū)或大腦網(wǎng)絡(luò)的同時激活和共同參與。神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床診治過程中往往更多關(guān)注的是傳統(tǒng)功能網(wǎng)絡(luò)，如運動網(wǎng)絡(luò)、語言網(wǎng)絡(luò)、視覺網(wǎng)絡(luò)等。非傳統(tǒng)功能網(wǎng)絡(luò)如中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)[8]、默認模式網(wǎng)絡(luò)[9]、突顯網(wǎng)絡(luò)[10]、背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)[11]等則容易被忽略。上述腦網(wǎng)絡(luò)在大腦內(nèi)分布各不相同甚至相距甚遠，但是在某些功能狀態(tài)下存在高度協(xié)同。本研究回顧性分析45例島葉膠質(zhì)瘤的核磁共振數(shù)據(jù)，利用連接組學(xué)對傳統(tǒng)腦網(wǎng)絡(luò)和非傳統(tǒng)腦網(wǎng)絡(luò)進行分析，發(fā)現(xiàn)77%（35/45）的病灶累及傳統(tǒng)功能的人腦網(wǎng)絡(luò)（皮質(zhì)脊髓束、運動皮層、語言區(qū)域、視神經(jīng)輻射、基底神經(jīng)節(jié)等），98%（44/45）的病灶累及非傳統(tǒng)功能的人腦網(wǎng)絡(luò)（60%突顯網(wǎng)絡(luò)受侵犯，56%中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)受侵犯，47%背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)受侵犯，29%腹側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)受侵犯，18%默認網(wǎng)絡(luò)受侵犯），見圖2。Sparacia 等[12]采用靜息態(tài)功能磁共振成像技術(shù)，前瞻性分析10 例高級別膠質(zhì)瘤患者的功能連接網(wǎng)絡(luò)情況，結(jié)果提示背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)和突顯網(wǎng)絡(luò)均存在功能性斷開，另外左側(cè)顳葉膠質(zhì)母細胞瘤的語言網(wǎng)絡(luò)功能性連接受到影響。Stoecklein 等[13]同樣采用靜息態(tài)功能磁共振成像技術(shù)，研究34 例膠質(zhì)瘤患者腦功能連接網(wǎng)絡(luò)狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)功能連接異常不僅存在于受侵犯腦區(qū)，而且在健側(cè)半球也可以觀察到，進一步發(fā)現(xiàn)連接異常與腫瘤的侵襲性密切相關(guān)，同樣與神經(jīng)認知功能表現(xiàn)有關(guān)。隨著人腦連接組學(xué)的發(fā)展，人類對腦網(wǎng)絡(luò)及其相關(guān)功能間的認識將會進一步明確并指導(dǎo)臨床醫(yī)療實踐。

圖2 非傳統(tǒng)功能的人腦網(wǎng)絡(luò)示意圖

借助人腦連接組學(xué)對各個腦網(wǎng)絡(luò)的功能連接進行追蹤，目前已經(jīng)確定7 個公認的腦網(wǎng)絡(luò)，分別為感覺運動網(wǎng)絡(luò)、突顯網(wǎng)絡(luò)、邊緣系統(tǒng)、視覺系統(tǒng)、默認模式網(wǎng)絡(luò)、中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)、背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)[14-17]。上述網(wǎng)絡(luò)在大腦皮層功能中占主導(dǎo)地位，每個網(wǎng)絡(luò)均主導(dǎo)一個主要功能。感覺運動網(wǎng)絡(luò)是大腦的“傳感器”，負責(zé)感知物理輸入，并將其轉(zhuǎn)換為在整個腦網(wǎng)絡(luò)中傳播的電子信號，然后啟動物理反應(yīng)。突顯網(wǎng)絡(luò)是大腦自帶的“調(diào)解器”，持續(xù)不斷地對外部世界進行監(jiān)測并謹慎決定其他腦網(wǎng)絡(luò)對于新信息與刺激的反應(yīng)，調(diào)節(jié)默認模式網(wǎng)絡(luò)和中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)的內(nèi)部和外部處理的切換。邊緣系統(tǒng)是人類最早認識的大腦網(wǎng)絡(luò)之一，調(diào)節(jié)大腦的許多核心功能，包括反應(yīng)、行為、情感、記憶和學(xué)習(xí)等。視覺系統(tǒng)即大腦的“觀察者”，負責(zé)控制視力和視覺加工，也參與到其他的復(fù)雜任務(wù)中。默認模式網(wǎng)絡(luò)，大腦的“內(nèi)在心智”，是任務(wù)消極系統(tǒng)的主導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)，被認為是7 個主要大腦網(wǎng)絡(luò)中最活躍且最具有持續(xù)性的腦網(wǎng)絡(luò)；默認模式網(wǎng)絡(luò)在個體靜息和睡眠狀態(tài)下也在活動，但在大腦進行內(nèi)部思考或沉思時最活躍。中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)，即大腦的“外在心智”，是任務(wù)積極系統(tǒng)的主導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)；中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)負責(zé)執(zhí)行高層次的認知任務(wù)，并與其他6 個大腦網(wǎng)絡(luò)協(xié)同工作或相互關(guān)聯(lián)。背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)是一個具有持續(xù)性的雙側(cè)腦網(wǎng)絡(luò)，用于維持注意力的穩(wěn)定。作為大腦的“光圈”，背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)常因其他腦網(wǎng)絡(luò)的活躍而連帶被激活。

3 人腦連接組學(xué)指導(dǎo)下的腦膠質(zhì)瘤手術(shù)

腦膠質(zhì)瘤是最常見的原發(fā)性顱內(nèi)腫瘤，呈浸潤性生長，易復(fù)發(fā)、高致殘，生存期短。手術(shù)切除是腦膠質(zhì)瘤綜合治療策略中最為關(guān)鍵的第一步[18]。目前膠質(zhì)瘤手術(shù)的總體原則是在安全前提下最大化切除腫瘤，隨著人們對生存質(zhì)量的要求越來越高，在保證腫瘤切除的同時越來越強調(diào)患者神經(jīng)功能的保護；同時由于影像技術(shù)和設(shè)備的更新?lián)Q代，神經(jīng)外科手術(shù)設(shè)備的不斷升級，使得保護神經(jīng)功能成為可能。神經(jīng)功能保護方面，除需要保護運動感覺、語言、視聽覺等傳統(tǒng)功能外，還應(yīng)注意保護認知、情感等腦的高級功能。但現(xiàn)有腦膠質(zhì)瘤常規(guī)術(shù)前計劃仍缺乏腫瘤與大腦結(jié)構(gòu)功能間關(guān)系的精準智能化分析以及對術(shù)后神經(jīng)功能預(yù)后的全面精準判斷。

傳統(tǒng)神經(jīng)外科主要基于大腦不同腦區(qū)承擔(dān)不同功能的理論來進行腦功能識別與保護。而人腦連接組學(xué)概念的提出，將傳統(tǒng)神經(jīng)外科對特定功能區(qū)的保護轉(zhuǎn)變到對不同腦區(qū)間復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的保護，推進腫瘤手術(shù)方式在神經(jīng)腫瘤學(xué)和神經(jīng)科學(xué)不斷發(fā)展下的轉(zhuǎn)變。人腦連接組學(xué)作為大腦結(jié)構(gòu)-功能精準分析的重要手段，為腦膠質(zhì)瘤術(shù)前手術(shù)計劃制訂、術(shù)中腦功能保護和術(shù)后功能監(jiān)測評估等提供了全新的視角。因此，人腦連接組學(xué)指導(dǎo)下的腦膠質(zhì)瘤手術(shù)也逐步從探索階段進入臨床實踐階段，手術(shù)理念也正從影像學(xué)邊界向神經(jīng)功能邊界轉(zhuǎn)變，進而最大程度上保留神經(jīng)功能網(wǎng)絡(luò)的完整性，降低并發(fā)癥風(fēng)險[19-20]：1）膠質(zhì)瘤不是局限性腫瘤，而是彌漫性腫瘤，具有侵襲性生長的特點，與正常腦組織分界不清，其浸潤范圍可能遠超常規(guī)結(jié)構(gòu)影像上可見的異常區(qū)域。2）膠質(zhì)瘤患者（尤其是低級別膠質(zhì)瘤）腦功能區(qū)存在不同程度的可塑性，且存在著不同的功能重塑模式[21-22]。事實上，以往被認為“無法切除”的腦區(qū)，如Broca 區(qū)[23]、Wernicke 區(qū)[24]等，已在膠質(zhì)瘤手術(shù)中切除，且未對患者造成永久性的損傷。Duffau 等[25]也基于以上信息提出，膠質(zhì)瘤手術(shù)不應(yīng)被視為局部手術(shù)，而應(yīng)提升到腦網(wǎng)絡(luò)手術(shù)的高度。

人腦連接組學(xué)指導(dǎo)下的腦膠質(zhì)瘤手術(shù)，主要依據(jù)術(shù)前磁共振的結(jié)構(gòu)、功能影像數(shù)據(jù)進行人腦連接組學(xué)網(wǎng)絡(luò)分析，制定手術(shù)計劃；將連接組學(xué)數(shù)據(jù)導(dǎo)入神經(jīng)導(dǎo)航系統(tǒng)，結(jié)合術(shù)中神經(jīng)電生理、麻醉喚醒等技術(shù)，定位腦膠質(zhì)瘤和皮層與皮層下功能結(jié)構(gòu)，達到腫瘤精準定位切除與腦功能有效保護。輔助運動區(qū)綜合征是額葉膠質(zhì)瘤手術(shù)的常見并發(fā)癥，Briggs 等[26]采用連接組學(xué)技術(shù)來減少額葉膠質(zhì)瘤患者術(shù)后出現(xiàn)輔助運動區(qū)綜合征。該研究將45 例額葉膠質(zhì)瘤患者分成2 組，其中對照組（23 例）進行常規(guī)手術(shù)（避開額上回后側(cè)區(qū)域），實驗組（22 例）使用連接組學(xué)技術(shù)對輔助運動區(qū)網(wǎng)絡(luò)和額斜束進行導(dǎo)航映射予以保護。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，實驗組出現(xiàn)短暫性輔助運動區(qū)綜合征的患者較少（47%vs.8.3%）。盡管永久性輔助運動區(qū)綜合征的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但是對照組中出現(xiàn)3 例永久性輔助運動區(qū)綜合征，而實驗組未出現(xiàn)。因此，充分利用人腦連接組學(xué)繪制個性化的腦膠質(zhì)瘤連接組學(xué)圖譜，有助于改善手術(shù)計劃，提高患者生存質(zhì)量。

如何更好地實施人腦連接組學(xué)指導(dǎo)下的腦膠質(zhì)瘤手術(shù)，以下幾個方面值得思考：1）充分利用人腦連接組學(xué)技術(shù)，評估腫瘤與人腦解剖、功能網(wǎng)絡(luò)之間的關(guān)系，確定對維持患者生存質(zhì)量至關(guān)重要，或通過神經(jīng)可塑性可進行補償?shù)闹匾W(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。2）從圖像引導(dǎo)的手術(shù)方式轉(zhuǎn)向功能映射引導(dǎo)的手術(shù)方式，實時監(jiān)測感覺運動、語言、執(zhí)行和行為功能的映射以優(yōu)化腫瘤切除與功能保護之間的平衡。3）手術(shù)不應(yīng)孤立看待，而應(yīng)整合至綜合治療管理策略中，應(yīng)根據(jù)個體化情況制定適合大腦重塑的多步驟手術(shù)策略。

4 人腦連接組學(xué)在神經(jīng)外科其他領(lǐng)域中應(yīng)用

除腦膠質(zhì)瘤以外，人腦連接組學(xué)研究還可以在神經(jīng)外科其他領(lǐng)域中開展，包括腦外傷、腦出血、癲癇、康復(fù)等[27-28]。以腦外傷為例，預(yù)測腦外傷患者的功能預(yù)后，尤其是重度顱腦外傷后意識障礙的恢復(fù)和認知行為功能的改善，是該領(lǐng)域的重大挑戰(zhàn)之一。人腦連接組學(xué)為腦外傷精準化檢測、診斷、分類和預(yù)后預(yù)測提供了重要的研究工具。目前認為腦外傷嚴重程度與腦網(wǎng)絡(luò)的破壞呈現(xiàn)一種“劑量反應(yīng)”關(guān)系：從全局而言，損傷嚴重程度對網(wǎng)絡(luò)強度有影響；從局部而言，不同嚴重程度的腦外傷患者中，中心樞紐腦區(qū)的改變存在差異；推測由于腦網(wǎng)絡(luò)樞紐斷開導(dǎo)致腦網(wǎng)絡(luò)效率降低，造成腦外傷患者功能障礙[29]。通過個體化功能核磁共振和腦電圖繪制個性化腦圖譜，Edlow 等[30]初步建立了基于人腦連接組學(xué)的臨床試驗平臺，正在用于開發(fā)和評估促進意識障礙患者早期意識恢復(fù)的新療法。

5 結(jié)語

現(xiàn)階段人腦連接組學(xué)主要采用腦成像和電生理技術(shù)，在宏觀層面描述人腦網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)和功能連接模式及拓撲特征，揭示健康和疾病情況下人腦網(wǎng)絡(luò)的組織規(guī)律和運行機制。人腦連接組學(xué)指導(dǎo)下的腦膠質(zhì)瘤手術(shù)，將有助于術(shù)前制定合理的手術(shù)計劃，術(shù)中腫瘤精準定位切除與腦功能有效保護，術(shù)后神經(jīng)功能評估與監(jiān)控，實現(xiàn)膠質(zhì)瘤精準診療策略，也為其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病診治提供借鑒。