郭承承

（天津市第一中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，天津 300192）

偏頭痛（migraine）屬于慢性神經(jīng)血管性疾病，多表現(xiàn)為中、重度的搏動(dòng)性頭痛癥狀，且伴有一定的原發(fā)性血管神經(jīng)功能障礙綜合征[1]?，F(xiàn)階段，偏頭痛的發(fā)病機(jī)制尚不十分明確，相關(guān)研究認(rèn)為[2，3]，三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)的激活是導(dǎo)致偏頭痛波動(dòng)性頭痛的重要原因，該系統(tǒng)激活可引起血管通透性增加及血漿蛋白的滲出，導(dǎo)致無菌性炎癥，進(jìn)而刺激痛覺纖維引起疼痛。另有研究顯示[4-6]，神經(jīng)元聚集于三叉神經(jīng)頸復(fù)合體上可促使降鈣素基因相關(guān)肽（calcitonin gene-related peptide，CGRP）等血管活性神經(jīng)肽的釋放，導(dǎo)致血管擴(kuò)張進(jìn)而引發(fā)頭痛。目前，關(guān)于偏頭痛的治療尚無特效藥，現(xiàn)階段藥物僅用于癥狀緩解，并不能根治，但隨著CGRP 靶點(diǎn)研究的不斷推進(jìn)，新型藥物的出現(xiàn)為該病治療提供了更多選擇?，F(xiàn)本文對(duì)藥物治療偏頭痛的作用機(jī)制及應(yīng)用進(jìn)展作一綜述，為該病的臨床治療提供可靠的參考價(jià)值。

1 急性期藥物治療

1.1 非特異性藥物 非甾體抗炎藥（NSAIDs）是輕、中度偏頭痛患者的首選治療藥物，此類藥物可有效抑制機(jī)體前列腺素的合成與釋放，避免血管的過度擴(kuò)張，進(jìn)而緩解血管壁壓力感受器刺激引發(fā)的偏頭痛癥狀[7]；同時(shí)，NSAIDs 還可通過抑制淋巴細(xì)胞活性及T 淋巴細(xì)胞的分化，減少傳入神經(jīng)末梢刺激，達(dá)到止痛目的[8]。常用NSAIDs 藥物包括阿司匹林、芬必得及布洛芬等，其中阿司匹林效果相對(duì)較好，對(duì)于輕、中度的偏頭痛發(fā)作和既往使用有效的重度偏頭痛發(fā)作，可作為一線藥物首選[9]。此外，抗組胺藥、阿片類鎮(zhèn)靜藥以及三環(huán)類抗抑郁藥等均是當(dāng)前較為常用的偏頭痛治療藥物，關(guān)于此類藥物治療偏頭痛的研究較為豐富，其療效確切，但臨床需嚴(yán)格注意相關(guān)藥物的不良反應(yīng)，依據(jù)患者的耐受情況進(jìn)行選擇，尤其對(duì)于缺血性腦血管病及高血壓控制不良的患者，需慎重選擇。

1.2 特異性藥物

1.2.1 5-羥色胺（5-HT）受體激動(dòng)劑 ①曲普坦類藥物：曲普坦類藥物屬于5-HT1B/1D 受體激動(dòng)劑，可通過大腦血管壁后接點(diǎn)相關(guān)5-HT1B 受體的刺激，促進(jìn)大腦血管收縮，提升血流速度，同時(shí)刺激三叉神經(jīng)末端突觸前5-HT1D 受體，抑制相關(guān)神經(jīng)肽釋放及神經(jīng)炎的發(fā)生，以此達(dá)到止痛目的[10]。主要藥物包括舒馬西坦、那拉曲坦、佐米曲坦、阿莫曲坦、利扎曲坦等，部分藥物療效及安全性已經(jīng)相關(guān)研究[11，12]證實(shí)，是當(dāng)前治療偏頭痛的特效藥，但此類藥物禁用于冠心病、未控制高血壓偏癱型偏頭痛及伴有腦干先兆的偏頭痛患者；②麥角胺類藥物：麥角胺類藥物治療偏頭痛急性發(fā)作的臨床應(yīng)用較早，以麥角胺咖啡因最為常見，可通過激活5-HT 受體，促進(jìn)腦血管收縮，以此改善偏頭痛癥狀[13]。但研究指出[14]，麥角胺類藥物對(duì)于受體無選擇性，不僅可激動(dòng)5-HT1B/lD受體，且對(duì)其他亞型也具有一定作用，可引起腸絞痛等不良反應(yīng)的發(fā)生。對(duì)此，麥角胺類藥物不宜作為長期用藥，同時(shí)需限制其使用頻度及劑量；③氟西?。悍魍∈侵委熎^痛的常用藥，可刺激血小板5-HT釋放，提高血漿中5-HT 濃度，以此中斷顱外血管擴(kuò)張，達(dá)到治療目的[15]。同時(shí)，氟西汀治療耐受性好，且不良反應(yīng)少，其治療有效性及安全性均較為理想；④5-HT1F 受體激動(dòng)劑（ditans）：5-HT1F 受體主要分布于三叉神經(jīng)系統(tǒng)，三叉神經(jīng)系統(tǒng)在偏頭痛的發(fā)病過程具有重要的參與作用。因此，5-HT1F 受體激動(dòng)劑的出現(xiàn)為偏頭痛疾病提供了新的治療途徑。目前，拉米地坦（lasmiditan）是研究最為深入的5-HT1F 受體激動(dòng)劑之一，該藥物具有較高的親和力與選擇性，可通過與三叉神經(jīng)上5-HT1F 受體的高度結(jié)合，減少神經(jīng)肽釋放，抑制疼痛傳導(dǎo)通路，進(jìn)而發(fā)揮止痛作用，且不影響血管收縮，安全性較為理想，已于2019 年獲美國FDA 批準(zhǔn)為成人急性偏頭痛的治療方式。Kuca B 等[16]研究對(duì)2231 例偏頭痛患者進(jìn)行了觀察，其結(jié)果證實(shí)，拉米地坦治療急性偏頭痛療效確切且耐受良好，其心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)率較低，但存在一定的中樞不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)（頭暈、疲勞和感覺異常等）。

1.2.2 CGRP 受體拮抗劑 CGRP 是目前被發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)活性多肽，具有較強(qiáng)的舒張血管及神經(jīng)元興奮調(diào)節(jié)能力，在三叉神經(jīng)系統(tǒng)等偏頭痛傳遞結(jié)構(gòu)中具有一定的疼痛傳導(dǎo)作用，該物質(zhì)的釋放是誘發(fā)偏頭痛的重要因素[17]。同時(shí)，當(dāng)偏頭痛發(fā)作后，機(jī)體腦脊液、血清、唾液及頸靜脈中的CGRP 含量也將進(jìn)一步上升，可導(dǎo)致惡性循環(huán)的產(chǎn)生?；诖?，CGRP 已逐漸成為偏頭痛治療的新靶點(diǎn)。CGRP 受體拮抗劑可通過降低三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)活性發(fā)揮治療作用，其效果與曲坦類藥物相似，但不引起血管收縮，安全性相對(duì)更高，多用于發(fā)作性偏頭痛的治療，對(duì)于伴有冠狀動(dòng)脈及周圍血管病的患者較為適用，但其肝毒性尚需密切關(guān)注。目前報(bào)道中，效果最好的藥物主要為烏布吉泮（ubrogepant）與瑞美吉泮（rimegepant）。烏布吉泮（MK-1602）與瑞美吉泮（BMS-927711）均為新型口服CGRP 受體拮抗劑，Martelletti P 等[18]與Croop R 等[19]研究證實(shí)，不同劑量烏布吉泮（25 mg和50 mg）與75 mg 瑞美吉泮治療急性偏頭痛發(fā)作均具有良好的有效性、耐受性和安全性，有望用于偏頭痛的急性治療。

2 預(yù)防性藥物治療

2.1 β-受體阻滯劑 β-受體阻滯劑是偏頭痛預(yù)防性治療的一線藥物，可通過β2-受體阻滯促進(jìn)血管平滑肌收縮，阻止或緩解偏頭痛的發(fā)作，以普萘洛爾、美托洛爾最為常見，前者為非選擇性β 受體阻滯劑，后者為選擇性β 受體阻滯劑，其療效在余鴿鴿等[20]、張光遠(yuǎn)[21]、龔雪琴等[21]研究中也得到證實(shí)。

2.2 鈣離子通道阻滯劑（CCB）偏頭痛的發(fā)作多與血管痙攣及離子通道障礙等原因有關(guān)。因此，通過CCB可調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平，阻斷其平滑肌跨膜電位，進(jìn)而緩解血管收縮引起的持續(xù)性血管痙攣癥狀，達(dá)到止痛目的[23]。治療偏頭痛的CCB 藥物主要包括氟桂利嗪與尼莫地平，其中氟桂利嗪對(duì)腦血管的選擇性相對(duì)較高，可有效改善腦組織缺氧狀態(tài)，同時(shí)還可增加耳蝸小動(dòng)脈的血流量，改善前庭器官的良性循環(huán)，在偏頭痛的治療及預(yù)防中均具有積極的應(yīng)用價(jià)值。尼莫地平則屬于二氫吡啶類CCB，可直接穿過血腦屏障，對(duì)腦血管進(jìn)行高選擇性擴(kuò)張，以此抑制平滑肌Ca2+的內(nèi)流，減輕Ca2+超負(fù)荷所導(dǎo)致的細(xì)胞損傷，對(duì)于偏頭痛腦血管收縮具有積極的緩解作用[24，25]。

2.3 抗癲癇藥 托吡酯、丙戊酸鈉、卡馬西平、左乙拉西坦等均是常用抗癲癇藥，相關(guān)研究證實(shí)[26，27]，此類藥物對(duì)偏頭痛的發(fā)作具有一定的預(yù)防作用，其中托吡酯是具有多種作用機(jī)制的新型抗癲癇藥，其對(duì)周期性偏頭痛具有較強(qiáng)療效，可減少其發(fā)作頻率，同時(shí)減輕患者對(duì)阿斯匹林等止痛藥物的依賴，但關(guān)于該藥的副作用仍在探索中。

2.4 CGRP 單克隆抗體（mAb）mAb 屬于免疫球蛋白G 類，其與CGRP 受體具有較高的親和力，可選擇性結(jié)合CGRP 配體或CGRP 受體，進(jìn)而抑制其生理作用，預(yù)防偏頭痛的發(fā)生。該藥靶特異性強(qiáng)，半衰期長，藥效顯著，且分子量大，無法跨越血腦屏障，因而無中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用。此外，藥物經(jīng)細(xì)胞內(nèi)酶降解方式消除，對(duì)肝腎無明顯毒性。目前，用于偏頭痛預(yù)防治療的單克隆抗體主要包括厄瑞努單克隆抗體（erenumab）、伽奈珠單克隆抗體（galcanezumab）、瑞瑪奈珠單克隆抗體（fremanezumab）、依普奈珠單克隆抗體（eptinezumab）4 種。其中厄瑞努單克隆抗體（AMG334）是唯一一種靶向阻斷CGRP 受體的全人源型mAb 藥物，伽奈珠單克隆抗體（LY2951742）、瑞瑪奈珠單克隆抗體（LBR-101/TEV-48125）與依普奈珠單克隆抗體（ALD-403）則均是靶向作用于CGRP配體的人源化mAb 藥物。現(xiàn)已有多項(xiàng)研究證實(shí)此類藥物治療偏頭痛的有效性，其中Goadsby PJ 等[28]納入了667 例偏頭痛患者，其實(shí)驗(yàn)組分別應(yīng)用厄瑞努單克隆抗體70 mg 與140 mg 治療，對(duì)照組則給予安慰劑治療，結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組頭痛減少天數(shù)多于對(duì)照組（P＜0.001）。Detke HC 等[29]關(guān)于伽奈珠單克隆抗體對(duì)偏頭痛預(yù)防治療效果的研究顯示，相較于安慰劑組，伽奈珠單克隆抗體組每月偏頭痛天數(shù)的減少幅度更大（P＜0.001）。此外，Smith J 等[30]與Silberstein SD 等[31]分別對(duì)依普奈珠單克隆抗體、瑞瑪奈珠單克隆抗體治療偏頭痛的臨床效果進(jìn)行了驗(yàn)證，且據(jù)Camporeale A等[32]研究顯示，伽奈珠單克隆抗體治療偏頭痛的安全性較好，無肝毒性，不良風(fēng)險(xiǎn)低。但關(guān)于此類藥物的長期安全性尚有待確定，依據(jù)現(xiàn)有研究推斷，CGRP單克隆抗體對(duì)心血管、腦血管及胃腸道系統(tǒng)可能存在一定的潛在危險(xiǎn)，尚需臨床進(jìn)一步研究。

3 總結(jié)

偏頭痛的藥物治療主要包括急性發(fā)作治療與預(yù)防性治療，其中NSAIDs、抗組胺藥、阿片類鎮(zhèn)靜藥以及三環(huán)類抗抑郁藥均是常用偏頭痛治療藥物，但均屬于非特異性治療藥，且伴有一定的消化道不良反應(yīng)。曲坦類、麥角胺類以及氟西汀藥物則為常規(guī)特異性治療藥，臨床多以曲坦類作為治療中重度偏頭痛急性發(fā)作的一線藥物，但此類藥物禁用于冠心病及腦干先兆的偏頭痛患者，具有較大局限性。同時(shí)，β-受體阻滯劑、CCB、抗癲癇藥等均屬于傳統(tǒng)預(yù)防性治療藥，以上藥物的頻繁使用可能增加藥物過量性頭痛的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而影響患者的生活質(zhì)量。因此，針對(duì)偏頭痛研發(fā)更為安全有效的特異性藥物已成為當(dāng)前亟待解決的重點(diǎn)問題。CGRP 相關(guān)藥物的研發(fā)是近年來偏頭痛治療的重大進(jìn)展，其中CGRP 受體拮抗劑與CGRP 單克隆抗體的應(yīng)用為偏頭痛的臨床治療提供了更多選擇，前者可用于急性靶點(diǎn)治療，后者則作為預(yù)防性治療藥物，不僅療效確切，而且不良反應(yīng)少，心血管風(fēng)險(xiǎn)低，大大減少了藥物的過度使用，減緩了偏頭痛的慢性化進(jìn)展。但目前此類新型藥物的長期使用療效及不良反應(yīng)，仍需進(jìn)一步的觀察與研究，尤其在特殊人群的應(yīng)用治療中，其個(gè)體化靶點(diǎn)治療效果將是影響相關(guān)藥物研究方向的重要依據(jù)。