李書(shū)有

（廣西醫(yī)科大學(xué)附屬武鳴醫(yī)院腫瘤科，廣西 南寧 530199）

原發(fā)性肝癌（primary hepatic carcinoma，PHC）以肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）最為常見(jiàn)，該病早期癥狀并無(wú)特異性，多數(shù)患者在確診時(shí)已屬于中晚期[1]。因此，在錯(cuò)失手術(shù)時(shí)機(jī)的前提下，以血管介入治療為主的非手術(shù)方案已成為該病主要治療手段，但基于腫瘤負(fù)荷、肝功能及病因等因素的影響，相較于單一方案，綜合治療的臨床獲益更為顯著[2]。在此，本文針對(duì)中晚期肝癌的非手術(shù)治療及綜合治療作一綜述，旨在為該病的規(guī)范化治療提供相應(yīng)的參考。

1 非手術(shù)治療

1.1 血管介入治療 經(jīng)肝動(dòng)脈血管介入治療是當(dāng)前中晚期肝癌的主要治療方式。研究指出[3]，肝癌腫瘤血供的90%均來(lái)自肝動(dòng)脈，而正常肝組織血供僅25%來(lái)自肝動(dòng)脈，另75%來(lái)自門(mén)靜脈?；诖?，經(jīng)肝動(dòng)脈血管介入治療可通過(guò)藥物局部注射及肝動(dòng)脈栓塞等方式，促進(jìn)肝癌組織的局部缺血性壞死，以此抑制腫瘤生長(zhǎng)，同時(shí)避免正常肝組織的大幅受損。目前，經(jīng)肝動(dòng)脈血管介入治療主要包括經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞（transarterial chemoembolization，TACE）、經(jīng)肝動(dòng)脈栓塞（transarterial embolization，TAE）、肝動(dòng)脈灌注化療（hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC）等，其中以TACE 最為常用，現(xiàn)已成為中晚期肝癌的首選治療方案[4]。有研究對(duì)TACE 治療肝癌的安全性及有效性進(jìn)行了分析[5]，結(jié)果顯示TACE 可有效改善腫瘤較大、多發(fā)，且手術(shù)不耐受患者的預(yù)后，提升其5 年生存率，且客觀有效率高于保守治療。同時(shí)，也有研究指出[6]，相較于傳統(tǒng)治療，TACE 對(duì)于患者的存活率具有更為積極的改善價(jià)值，可有效控制腫瘤的進(jìn)一步惡化，延長(zhǎng)患者的存活時(shí)間。但隨著TACE應(yīng)用率的不斷提升，其缺點(diǎn)也逐漸顯現(xiàn)，多表現(xiàn)在栓塞不完全及術(shù)后側(cè)支循環(huán)的形成。同時(shí)，反復(fù)TACE治療可造成患者肝功能下降，進(jìn)而影響其后續(xù)治療，對(duì)此，適當(dāng)延長(zhǎng)TACE 治療的間隔時(shí)間，將有利于患者肝功能的及時(shí)恢復(fù)，對(duì)其治療效果及患者預(yù)后均具有重要影響。此外，針對(duì)門(mén)靜脈癌栓及播散衛(wèi)星灶等肝癌類型，TACE 療效有限，在其復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的控制中具有較大局限性[7]。

1.2 靶向治療 靶向藥物治療是腫瘤疾病的常規(guī)治療方案之一，主要是以腫瘤細(xì)胞中部分受體、基因及標(biāo)志性分子為靶點(diǎn)，通過(guò)藥物進(jìn)行特異性阻斷，以此抑制腫瘤的生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移，達(dá)到抗腫瘤目的[8]。在肝癌細(xì)胞中，表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（vascular eendothelial cell growth factor，VEGFR）、Ras/Raf/MEK/ERK 信號(hào)及PI3K/Akt/mTOR 信號(hào)通路均呈明顯的高表達(dá)狀態(tài)，在肝癌疾病的發(fā)生及發(fā)展中具有重要參與作用[9]。基于此，針對(duì)肝癌疾病的靶向藥物相繼涌現(xiàn)，其中一線用藥主要為索拉非尼（Sorafenib）、侖伐替尼（Lenvatinib）等多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，二線用藥包括瑞戈非尼（regorafenib）、卡博替尼（cabozantinib）、雷莫蘆單抗（ramucirumabx）3 種藥物，為肝癌治療提供了更多選擇。但相關(guān)研究[10]指出，由于中晚期肝癌患者肝內(nèi)腫瘤負(fù)荷過(guò)重，單一藥物治療效果往往較為有限，其客觀有效率普遍不高。

1.3 免疫治療 肝癌的免疫逃逸機(jī)制多表現(xiàn)為免疫抑制因子的釋放，包括轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）、白細(xì)胞介素-10（interleukin，IL-10）等，可改變APC 功能，抑制APC 成熟及效應(yīng)T 細(xì)胞增殖，進(jìn)而影響抗原呈遞及免疫應(yīng)答機(jī)制，促使免疫逃逸發(fā)生[11]。近年來(lái)，隨著腫瘤免疫檢查點(diǎn)抑制劑在臨床研究中的不斷完善，免疫治療逐漸開(kāi)啟了中晚期肝癌的治療新紀(jì)元。目前，納武利尤單抗（nivolumab）、帕博利珠單抗（pembrolizumab）2種PD-1 抑制劑已廣泛應(yīng)用于肝癌的免疫治療中。且已有研究證實(shí)[12]，納武利尤單抗用于中晚期肝癌的二線治療具有較高的安全性及可行性。但在現(xiàn)階段，單一應(yīng)用腫瘤免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療，尚無(wú)法達(dá)到顯著的抗腫瘤效果，其客觀有效率大多較低。

1.4 放療 現(xiàn)階段，三維適形放療（3D-CRT）、立體定向體部放療（SBRT）、螺旋斷層放射治療等新型技術(shù)已廣泛應(yīng)用于肝癌的放射治療中，可在保護(hù)周圍正常組織的前提下進(jìn)行腫瘤組織的高劑量照射，保證療效的同時(shí)，大大降低了放射性肝損傷的發(fā)生概率，相較于以往的傳統(tǒng)放療手段，其有效性及安全性獲得了大幅提升[13]。但由于當(dāng)前肝癌放療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)級(jí)別普遍不高，相關(guān)指南對(duì)于放療的推薦級(jí)別也伴有較大差異，同時(shí)，基于我國(guó)肝癌患者的肝硬化特征，其肝功能受損情況較歐美患者更為嚴(yán)重[14]。因此，針對(duì)我國(guó)肝癌患者，其放射治療方案帶來(lái)的獲益與風(fēng)險(xiǎn)尚需進(jìn)一步評(píng)估。

1.5 化療 化療是通過(guò)化學(xué)藥物殺死癌細(xì)胞的治療手段，現(xiàn)已成為多數(shù)腫瘤疾病的常規(guī)方案之一，但肝癌多伴有肝功能不全，因此大大限制了化療藥物的應(yīng)用[15]。目前，傳統(tǒng)的細(xì)胞毒性藥物，包括阿霉素、表阿霉素、氟尿嘧啶、順鉑和絲裂霉素等，在肝癌中的單藥或傳統(tǒng)聯(lián)合用藥有效率均不高，且毒副作用大，可重復(fù)性較差。但根據(jù)EACH 研究后期隨訪的數(shù)據(jù)，含奧沙利鉑的FOLFOX4 方案在整體反應(yīng)率、疾病控制率、無(wú)進(jìn)展生存期、總生存期方面，均優(yōu)于傳統(tǒng)化療藥物阿霉素，且耐受性和安全性較好（證據(jù)等級(jí)2）。因此，奧沙利鉑在我國(guó)被批準(zhǔn)用于治療不適合手術(shù)切除或局部治療的局部晚期和轉(zhuǎn)移性肝癌。

1.6 消融治療 射頻消融術(shù)（RFA）、微波消融術(shù)（MWA）均為熱消融治療的代表性方案，可利用電極或微波天線快速震蕩周圍組織內(nèi)的離子及水分子，通過(guò)摩擦生熱及傳導(dǎo)，促使腫瘤組織的凝固性壞死，具有微創(chuàng)、可重復(fù)性、安全等優(yōu)點(diǎn)[16]。但對(duì)于直徑＞5 cm 的大肝癌類型，消融方案的滅活范圍大多有限，易導(dǎo)致腫瘤的局部復(fù)發(fā)[17]。

2 綜合治療

2.1 介入聯(lián)合靶向治療 TACE 聯(lián)合索拉非尼是肝癌常用方案，可減輕肝內(nèi)腫瘤負(fù)荷的同時(shí)，利用索拉非尼的抗血管生成作用，抑制TACE 治療后腫瘤新生血管的再生，以此降低患者的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，提高其預(yù)后質(zhì)量[18]。Kudo M 等[19]對(duì)156 例非手術(shù)肝癌患者進(jìn)行了研究，采用單一TACE 治療患者（n=76）與TACE 聯(lián)合索拉非尼治療患者（n=80）的分組比較，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療患者的無(wú)進(jìn)展生存期、血管侵犯時(shí)間及肝外轉(zhuǎn)移時(shí)間均優(yōu)于單一治療患者，由此可驗(yàn)證TACE 聯(lián)合索拉非尼方案在肝癌治療中的可行性。但在另一項(xiàng)同類研究結(jié)果顯示[20]，相較于單一TACE治療，TACE 聯(lián)合索拉非尼治療對(duì)患者生存獲益并無(wú)明顯影響。由此說(shuō)明，TACE 聯(lián)合索拉非尼雖在部分患者中具有明顯療效，但對(duì)于整體生存期限的延長(zhǎng)并無(wú)顯著改善效果，對(duì)于TACE 與靶向藥物聯(lián)合方案的研究終點(diǎn)設(shè)置及療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)尚有待進(jìn)一步探索。

2.2 介入聯(lián)合免疫治療 介入治療可引起一定的遠(yuǎn)隔效應(yīng)，造成免疫系統(tǒng)激活，其中TACE 作為中晚期肝癌的一線治療方案，可誘導(dǎo)腫瘤相關(guān)抗原特異性反應(yīng)，導(dǎo)致抗原特異性T 淋巴細(xì)胞擴(kuò)增，引起免疫抑制因子的大量釋放[21]?；诖?，可在TACE 等介入治療基礎(chǔ)上，應(yīng)用帕博利珠單抗等PD-1 抑制劑，通過(guò)阻斷PD-1 對(duì)T 細(xì)胞的抑制作用，激活體內(nèi)免疫效應(yīng)細(xì)胞，發(fā)揮殺瘤效應(yīng)。有研究表明[22]，TACE 聯(lián)合PD-1 抑制劑用于肝癌一線治療可延長(zhǎng)肝癌患者的無(wú)復(fù)發(fā)生存期，促使外周促炎性細(xì)胞因子增加，其客觀有效率達(dá)60%，疾病控制率則為83%～96%。

2.3 介入聯(lián)合靶向、免疫治療 研究表明[23]，免疫聯(lián)合靶向治療可提升肝癌疾病的客觀緩解率，其中肝癌靶向藥物多為多靶點(diǎn)抑制劑，以VEGFR 為共同靶點(diǎn)之一，作用機(jī)制則主要為抗血管生成。與此同時(shí)，抗血管生成治療可改善腫瘤的免疫微環(huán)境，這為靶向治療與免疫治療的聯(lián)合應(yīng)用提供了相應(yīng)的理論基礎(chǔ)。美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)于2019 年對(duì)侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗治療Ⅰb 期肝癌的研究進(jìn)行了報(bào)道[24]，其結(jié)果顯示，該項(xiàng)研究疾病控制率高達(dá)90%，而客觀有效率則達(dá)到了53%，且在聯(lián)合治療過(guò)程中未觀察到非預(yù)期的安全性問(wèn)題，毒性反應(yīng)可經(jīng)劑量調(diào)整及支持治療等方式獲得控制，治療耐受性好，可考慮用于非手術(shù)治療的肝癌患者中。但就目前應(yīng)用而言，中晚期肝癌的治療尚離不開(kāi)介入手段。因此，將介入治療與靶向、免疫治療聯(lián)合應(yīng)用是提高中晚期肝癌療效的重要途徑[25]?，F(xiàn)階段，已有國(guó)內(nèi)學(xué)者開(kāi)始對(duì)HAIC聯(lián)合卡瑞利珠單抗、阿帕替尼治療晚期肝癌的應(yīng)用進(jìn)行前瞻性Ⅱ期研究，其研究結(jié)果可能為中晚期肝癌的治療提供新的治療理念和方向。

2.4 介入聯(lián)合放療 目前，肝癌放療多用于手術(shù)、介入等治療后的方案選擇，有學(xué)者對(duì)TACE 聯(lián)合3DCRT 治療肝癌的應(yīng)用進(jìn)行了研究[26]，其結(jié)果顯示TACE 聯(lián)合3D-CRT 方案可提高客觀緩解率，同時(shí)改善患者的疾病無(wú)進(jìn)展時(shí)間與總生存率，且患者耐受性良好，具有較高的應(yīng)用價(jià)值。同時(shí)，在關(guān)于TACE聯(lián)合SBRT 治療伴血管侵犯的晚期肝癌研究中發(fā)現(xiàn)[27]，TACE 聯(lián)合SBRT 治療可增強(qiáng)血管癌栓的控制率，促進(jìn)患者總生存時(shí)間及無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間的延長(zhǎng)。此外，125Ⅰ放射性粒子植入技術(shù)是利用介入技術(shù)進(jìn)行組織內(nèi)照射放療的新型治療方式，可結(jié)合二者優(yōu)勢(shì)，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，尤其在肝癌伴門(mén)脈癌栓的患者中，具有顯著優(yōu)勢(shì)，可降低其門(mén)靜脈高壓相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，可作為微創(chuàng)介入治療的補(bǔ)充手段[28]。

2.5 介入聯(lián)合化療 藥物洗脫微粒肝動(dòng)脈化學(xué)栓塞（DEB-BACE）是肝癌的新型治療方式，可利用血管介入將負(fù)載化療藥物的微球作用于病灶，通過(guò)局部高濃度的化學(xué)藥物治療，提高其抗腫瘤療效，同時(shí)減少藥物與其他部位的接觸，效果顯著，且安全可行，現(xiàn)已獲得多項(xiàng)研究[29，30]證實(shí)。

2.6 介入聯(lián)合消融治療 TACE 聯(lián)合消融治療可有效彌補(bǔ)二者不足，通過(guò)TACE 堵塞腫瘤血管，減少消融時(shí)的“熱沉效應(yīng)”，同時(shí)利用消融熱效應(yīng)提高肝癌對(duì)治療藥物的敏感性，以此增強(qiáng)TACE 療效，減少其治療次數(shù)，通過(guò)二者聯(lián)合應(yīng)用優(yōu)勢(shì)的充分發(fā)揮，保證治療的有效性及安全性，促進(jìn)肝癌局部控制率的進(jìn)一步提高[31]。但就目前而言，關(guān)于TACE 與消融治療的聯(lián)合應(yīng)用形式尚未達(dá)成統(tǒng)一共識(shí)，其中以TACE 治療后2～4 周內(nèi)消融治療的序貫方案最為常用，有助于術(shù)后無(wú)瘤生存狀況的改善。

3 總結(jié)

目前，TACE 等血管介入治療依然是中晚期肝癌的首選治療方案，但單獨(dú)應(yīng)用具有一定的局限性，因此，臨床實(shí)踐過(guò)程中，應(yīng)針對(duì)血管介入的不足，合理選擇介入聯(lián)合靶向治療、免疫治療、放療、化療及消融治療等的組合方案，揚(yáng)長(zhǎng)避短，發(fā)揮各種治療方法的優(yōu)勢(shì)，進(jìn)一步提高中晚期肝癌患者的生存獲益。肝癌是一組異質(zhì)性很強(qiáng)的疾病，就目前而言，如何進(jìn)行布局聯(lián)合治療的組合、順序，如何均衡患者的耐受性、有效性，均是當(dāng)前尚需完善的應(yīng)用問(wèn)題，仍需更多的臨床研究來(lái)進(jìn)一步探索。