趙倩，繆培琪，劉長(zhǎng)青，于洋，李正

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)中藥制藥工程學(xué)院，天津 301617；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)組分中藥國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津301617；3.現(xiàn)代中醫(yī)藥海河實(shí)驗(yàn)室，天津 301617；4.天津現(xiàn)代創(chuàng)新中藥科技有限公司，天津 300384）

中藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展已上升為國(guó)家戰(zhàn)略[1]。中藥成分復(fù)雜、基體元素多樣，這對(duì)質(zhì)量控制技術(shù)提出了更高的要求，相關(guān)技術(shù)需要?jiǎng)?chuàng)新升級(jí)。生產(chǎn)過(guò)程的實(shí)時(shí)分析與監(jiān)測(cè)既是中藥智能制造數(shù)字化的基礎(chǔ)，也是保證中藥產(chǎn)品質(zhì)量均一性的有效手段。因此，加強(qiáng)從原料到產(chǎn)品的過(guò)程檢測(cè)技術(shù)研究是提高中成藥產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵之一[2]。

近年來(lái)，隨著分析技術(shù)與儀器的飛速發(fā)展，無(wú)論是從離線到在線分析，從靜態(tài)到動(dòng)態(tài)分析，還是從破損樣品到無(wú)損檢測(cè)，實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)一直受到重視[3]。通過(guò)對(duì)中藥工藝系統(tǒng)關(guān)鍵工藝參數(shù)和關(guān)鍵質(zhì)量屬性的實(shí)時(shí)監(jiān)控，為制藥工藝反饋和優(yōu)化控制提供數(shù)據(jù)支持?；谫|(zhì)量源于過(guò)程的現(xiàn)代質(zhì)量控制理念，利用先進(jìn)的在線質(zhì)量檢測(cè)技術(shù)對(duì)生產(chǎn)過(guò)程中物體的關(guān)鍵質(zhì)量屬性建立快速、高效的無(wú)損檢測(cè)過(guò)程質(zhì)量檢測(cè)方法是迫切需要解決的問(wèn)題[4]。

激光誘導(dǎo)擊穿光譜（LIBS）是一種新興的、快速的多元素檢測(cè)技術(shù)，它可以在幾秒鐘內(nèi)用一個(gè)激光脈沖快速檢測(cè)樣品的多元素光譜。與傳統(tǒng)的元素分析技術(shù)不同，它快速、安全、綠色、簡(jiǎn)單樣品預(yù)處理且支持多元素檢測(cè)。目前該項(xiàng)技術(shù)已被廣泛應(yīng)用于農(nóng)業(yè)[5]、食品行業(yè)[6-7]等許多領(lǐng)域，然而LIBS技術(shù)在中藥領(lǐng)域內(nèi)的應(yīng)用不多，因此筆者聚焦于將LIBS技術(shù)與中藥制藥過(guò)程結(jié)合，實(shí)現(xiàn)中藥質(zhì)量快速評(píng)價(jià)與基本無(wú)損檢測(cè)，為L(zhǎng)IBS技術(shù)在中藥智能制造中的實(shí)際應(yīng)用提供借鑒意義。

1 LIBS技術(shù)基本介紹

1.1 LIBS的技術(shù)原理 LIBS通過(guò)熒光光譜儀測(cè)量待測(cè)物體受激光激發(fā)產(chǎn)生等離子體光譜強(qiáng)度。當(dāng)脈沖激光束會(huì)聚在樣品表面照射時(shí)，激光傳遞到樣品表面的能量大于熱擴(kuò)散和熱輻射造成的能量損失，激光能量對(duì)靶面進(jìn)行燒蝕，使得相應(yīng)的樣品表面顆粒開(kāi)始以氣化態(tài)形式噴射，原子會(huì)吸收多個(gè)光子發(fā)生多光子的電離過(guò)程[8]。此時(shí)，由于產(chǎn)生的等離子體羽流與周圍的冷空氣進(jìn)行接觸，處于激發(fā)態(tài)的原子和離子從高能級(jí)躍遷到低能級(jí)，并發(fā)射特定波長(zhǎng)的光輻射[9]，利用高靈敏度光譜儀捕捉和分析光輻射，可通過(guò)發(fā)射譜線確定樣品的元素組成以及含量等數(shù)據(jù)信息。

1.2 LIBS檢測(cè)裝置 一個(gè)典型的LIBS檢測(cè)裝置，它由脈沖激光器、聚焦系統(tǒng)（包括反射鏡和聚焦透鏡）、載物臺(tái)、光譜信號(hào)采集裝置、光譜探測(cè)系統(tǒng)、延時(shí)控制器、光譜處理軟件等組成。檢測(cè)時(shí)，脈沖激光器激發(fā)光源產(chǎn)生高度集中的高能激光，聚焦系統(tǒng)將激光匯聚在樣品上，樣品表面進(jìn)行能量沉積和燒灼產(chǎn)生高電子密度的等離子體。隨后，光學(xué)采集系統(tǒng)收集等離子體的發(fā)射譜線，通過(guò)光纖將光學(xué)信號(hào)傳輸?shù)焦庾V儀檢測(cè)系統(tǒng)，再通過(guò)計(jì)算機(jī)相關(guān)光譜處理軟件進(jìn)行樣品分析[10]。

1.3 LIBS技術(shù)的主要優(yōu)勢(shì)與應(yīng)用 目前，LIBS的主要技術(shù)優(yōu)勢(shì)包括：1）可對(duì)樣品進(jìn)行快速分析，單個(gè)的激光脈沖足以預(yù)測(cè)樣品的元素組成。2）簡(jiǎn)單需要或不需要樣品前處理，對(duì)于一般固體檢測(cè)樣品來(lái)說(shuō)，無(wú)需前處理。3）對(duì)檢測(cè)樣品幾乎無(wú)損，由于激光聚焦光斑小且檢測(cè)過(guò)程速度較快，幾乎不造成樣品損傷。4）可同時(shí)進(jìn)行樣品的多元素識(shí)別與分析，對(duì)無(wú)機(jī)元素非常敏感，所需檢測(cè)的樣品量少。5）可用于直接檢測(cè)、連續(xù)在線檢測(cè)和無(wú)接觸遠(yuǎn)程遙感檢測(cè)的快速和連續(xù)評(píng)價(jià)。6）檢測(cè)對(duì)象形態(tài)多樣，可用于固體、液體、氣體和氣溶膠的檢測(cè)[11]。

然而LIBS技術(shù)受制于待測(cè)物體的自吸收效應(yīng)、基體效應(yīng)以及背景連續(xù)噪聲等因素影響，在實(shí)際應(yīng)用中必須要根據(jù)實(shí)體的檢測(cè)物體進(jìn)行相對(duì)應(yīng)的參數(shù)條件的優(yōu)化，提高光譜信號(hào)的信噪比以達(dá)到信號(hào)分析的準(zhǔn)確性[12]。

現(xiàn)在，LIBS儀器已經(jīng)開(kāi)始逐漸向高精度、小型化、智能化方向發(fā)展，以滿足連續(xù)在線檢測(cè)或者不接觸的遠(yuǎn)程遙感檢測(cè)的要求，從而逐步擴(kuò)展其應(yīng)用領(lǐng)域。該項(xiàng)技術(shù)早已被用于農(nóng)業(yè)生產(chǎn)[13]、材料分析[14-15]、食品質(zhì)量[16-18]、文物檢測(cè)[19-20]、環(huán)境監(jiān)控[21]以及醫(yī)學(xué)[22～24]等領(lǐng)域。因此將LIBS技術(shù)用于中藥制造過(guò)程質(zhì)量檢測(cè)具有良好的前景。

1.4 LIBS技術(shù)與化學(xué)計(jì)量學(xué)方法的結(jié)合應(yīng)用 如今，普遍采用元素濃度與LIBS對(duì)應(yīng)響應(yīng)值建立標(biāo)準(zhǔn)曲線的方法進(jìn)行LIBS技術(shù)目標(biāo)元素定量分析[25]，但由于基體效應(yīng)、自吸收效應(yīng)、譜線干擾、儀器穩(wěn)定性和外部環(huán)境等因素[26-27]的干擾限制了其定量分析的準(zhǔn)確性，因此，一種好的定量分析方法對(duì)于LIBS技術(shù)的應(yīng)用而言十分重要。

目前，已經(jīng)出現(xiàn)一些對(duì)應(yīng)的數(shù)據(jù)處理方法可以增強(qiáng)光譜分析的精確度，減小和校正分析誤差。相關(guān)的化學(xué)計(jì)量學(xué)方法如：機(jī)器學(xué)習(xí)[28]或深度學(xué)習(xí)方法[29]被用于LIBS技術(shù)的定量分析。通過(guò)多元線性回歸（MLR）、偏最小二乘回歸法（PLSR）、支持向量機(jī)（SVW）、反向傳播神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（BPNN）、卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（CNN）以及深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（DNN）等進(jìn)行相關(guān)數(shù)學(xué)模型的構(gòu)建可以實(shí)現(xiàn)更高的LIBS技術(shù)定量分析預(yù)測(cè)精度[25，30]。

2 LIBS技術(shù)在中藥原料質(zhì)量檢測(cè)中的應(yīng)用

中藥原料的質(zhì)量很大程度會(huì)影響最終制藥產(chǎn)品質(zhì)量。中藥原料的質(zhì)量控制主要圍繞產(chǎn)地溯源和真?zhèn)舞b別兩個(gè)研究領(lǐng)域展開(kāi)。前者要求原料必須是符合相關(guān)規(guī)定的道地藥材，后者則是要求原料的主要成分滿足生產(chǎn)質(zhì)量的需求。相關(guān)研究人員采用LIBS技術(shù)在這兩個(gè)檢測(cè)領(lǐng)域進(jìn)行了大量細(xì)致的研究工作，取得了顯著進(jìn)展，為該技術(shù)與中藥制藥工藝的深度結(jié)合提供了重要的數(shù)據(jù)支持。

2.1 產(chǎn)地溯源 現(xiàn)代研究表明藥材除了受自身遺傳特性的影響，其生長(zhǎng)環(huán)境也是決定其品質(zhì)的重要因素之一，因此，不同產(chǎn)地的同種中藥材其含有的有機(jī)物成分有較大差異，故而藥效也有所不同[31]。道地藥材作為中藥的精髓，具有良好的品質(zhì)和較高的藥效，同時(shí)也是評(píng)價(jià)中藥質(zhì)量的獨(dú)特標(biāo)準(zhǔn)。

LIBS技術(shù)被用于進(jìn)行基于元素的產(chǎn)地溯源?；贚IBS技術(shù)產(chǎn)生的無(wú)機(jī)離子的指紋圖譜，Liu等[32]首次采用LIBS技術(shù)進(jìn)行了艾香的全元素譜圖的采集工作，探討LIBS技術(shù)快速分析中藥材成分和種源的可行性，通過(guò)對(duì)LIBS數(shù)據(jù)進(jìn)行多元分析以及模式識(shí)別篩選出對(duì)應(yīng)的鉀（K）、鈣（Ca）和鈉（Na）等特征元素，數(shù)據(jù)和模型分析結(jié)果表明LIBS技術(shù)是一種產(chǎn)地溯源的有效手段。王玉鵬[33]通過(guò)分別將LIBS技術(shù)和主成分分析（PCA）、支持向量機(jī)（SVM）以及隨機(jī)森林（RF）3種化學(xué)計(jì)量學(xué)方法的結(jié)合建模，對(duì)5種典型產(chǎn)地的當(dāng)歸樣品進(jìn)行了溯源與定量分析。Akpovo等[34]利用LIBS技術(shù)對(duì)采收牡蠣的元素進(jìn)行分析，通過(guò)主成分分析、聚類分析（HCA）以及判別分析（DFA），對(duì)鑒定出的元素系數(shù)矩陣進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)在點(diǎn)內(nèi)和點(diǎn)間均可完成牡蠣聚類，實(shí)現(xiàn)了對(duì)牡蠣產(chǎn)地來(lái)源的快速判別。Wang等[35]最先用LIBS技術(shù)結(jié)合PCA及人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（ANN）數(shù)據(jù)處理方法對(duì)不同產(chǎn)地或部位的當(dāng)歸、黨參和川芎3種中草藥的根進(jìn)行了分析鑒定，結(jié)果顯示此方法的平均分類準(zhǔn)確率高達(dá)99．89%，可見(jiàn)LIBS技術(shù)結(jié)合PCA和反向傳播人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（BP-ANN）對(duì)于中藥產(chǎn)地鑒定可行性。

Gyftokostas等[36]采用LIBS和吸收光譜兩種光譜技術(shù)，借助機(jī)器學(xué)習(xí)算法，獲得了大量希臘橄欖油樣品及其混合物的發(fā)射光譜和吸收光譜，通過(guò)光譜分析對(duì)橄欖油的地理來(lái)源進(jìn)行區(qū)分，分類準(zhǔn)確率均高達(dá) 100%。Pérez-rodríguez等[37]也利用來(lái)自水稻分析的LIBS技術(shù)光譜數(shù)據(jù)對(duì)阿根廷糙米進(jìn)行原產(chǎn)地保護(hù)標(biāo)識(shí)（PDO）認(rèn)證。因此，LIBS技術(shù)是一種有效的產(chǎn)地鑒別與產(chǎn)地溯源工具。

2.2 中藥材真?zhèn)巍⑵反舞b別 LIBS技術(shù)可同時(shí)進(jìn)行多種元素的檢測(cè)，其優(yōu)勢(shì)足以匹敵價(jià)格昂貴或前處理麻煩的傳統(tǒng)分析技術(shù)。通過(guò)相關(guān)元素信息的提取，該項(xiàng)技術(shù)可以進(jìn)行快速辨別中藥材的真?zhèn)蝃38]。

植物體內(nèi)的微量元素的含量和分布具有一定的特殊性，對(duì)其進(jìn)行一定的譜圖分析再結(jié)合相關(guān)的數(shù)據(jù)處理技術(shù)，即可實(shí)現(xiàn)不同品次、不同品種植物類中藥區(qū)分。Trevizan等[39]采用LIBS技術(shù)測(cè)定了植物標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)顆粒中大量營(yíng)養(yǎng)素[磷（P）、K、Ca和鎂（Mg）]的含量，證明了LIBS技術(shù)對(duì)植物中的微量元素和常量元素進(jìn)行采集分析的可行性。趙懿瀅等[40]使用LIBS技術(shù)特征波段提取與化學(xué)計(jì)量學(xué)方法結(jié)合，探究證明了兩者結(jié)合鑒別硫熏程度不同的浙貝母的可行性，這為硫熏中藥的相關(guān)鑒別以及中藥材質(zhì)量檢測(cè)分級(jí)評(píng)定系統(tǒng)建立提供一定方法與思路，為中藥質(zhì)量的快速檢測(cè)提供了一定的理論依據(jù)。劉曉娜等[41]經(jīng)研究表明，可以采用LIBS技術(shù)與主成分分析和偏最小二乘判別分析方法結(jié)合，通過(guò)藥材全譜分析實(shí)現(xiàn)乳香、沒(méi)藥和松香3種樹(shù)脂類藥材的快速元素分析及類型判別，為同類藥材元素檢測(cè)提供理論與數(shù)據(jù)支持。

國(guó)外學(xué)者M(jìn)agalh?es等[42]研究發(fā)現(xiàn)，可將LIBS技術(shù)與化學(xué)計(jì)量學(xué)方法相結(jié)合，根據(jù)苗期葉片相關(guān)元素組成（針對(duì)所有冠層和砧木組合）來(lái)區(qū)分不同品種和基因非常接近的甜橙品種。Sezer等[43]通過(guò)研究證明了基于蛋白質(zhì)的LIBS技術(shù)方法對(duì)發(fā)酵香腸和臘腸產(chǎn)品中的牛肉、雞肉和豬肉鑒定的有效性。Moncayo等[44]更是采用LIBS技術(shù)和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（NN）相結(jié)合的方法，對(duì)具有PDO的紅葡萄酒進(jìn)行了簡(jiǎn)單、快速的質(zhì)量控制分類。綜上可見(jiàn)將LIBS技術(shù)用于中藥材真?zhèn)巍⑵反舞b別的可行性。

3 LIBS技術(shù)在中藥制藥過(guò)程質(zhì)量控制中的研究

為了保證中藥產(chǎn)品質(zhì)量，有效的生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量控制是重中之重。而生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量控制的關(guān)鍵是對(duì)生產(chǎn)的重要環(huán)節(jié)進(jìn)行及時(shí)監(jiān)測(cè)，并對(duì)生產(chǎn)過(guò)程進(jìn)行反饋和控制以減少生產(chǎn)過(guò)程中影響質(zhì)量的不利因素。目前，LIBS指紋圖譜對(duì)于中藥生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量控制主要體現(xiàn)在重金屬檢測(cè)以及重要工藝過(guò)程評(píng)價(jià)上。

3.1 重金屬快速檢測(cè) 中藥材的重金屬超標(biāo)嚴(yán)重影響了中藥的品質(zhì)，隨著中藥現(xiàn)代化與國(guó)際化需求，中藥重金屬問(wèn)題已成為國(guó)內(nèi)外關(guān)注的焦點(diǎn)，重金屬檢測(cè)是中藥質(zhì)量安全控制的重要保障。中藥中重金屬不僅來(lái)源于原料藥的種植過(guò)程還可能存在于生產(chǎn)加工運(yùn)輸各個(gè)過(guò)程中。因此有必要對(duì)中藥制藥生產(chǎn)全流程中各個(gè)生產(chǎn)階段產(chǎn)品的重金屬含量進(jìn)行檢測(cè)。

李占鋒等[45]起初為了驗(yàn)證LIBS技術(shù)對(duì)中藥內(nèi)重金屬銅（Cu）檢測(cè)的可行性，結(jié)合內(nèi)標(biāo)法對(duì)茯苓、附片、黃連飲片中的Cu元素進(jìn)行了含量測(cè)定，結(jié)果顯示，與直接定標(biāo)法相比，內(nèi)標(biāo)法可以提升擬合精度，該方法可用于中藥重金屬Cu含量的快速檢測(cè)。趙上勇等[46]用LIBS技術(shù)的藥材元素圖譜結(jié)合PCA算法對(duì)吉林省5個(gè)產(chǎn)地6種人參進(jìn)行了產(chǎn)地和不同部位聚類分析研究，并且使用人參粉末壓片法定量計(jì)算了人參中摻雜的重金屬元素鉛（Pb）和鎘（Cr）的含量，結(jié)果表明該方法對(duì)于人參產(chǎn)地分類和重金屬檢測(cè)效果良好。Yang等[47]以及Huang等[48]分別通過(guò)將全譜圖特征變量提取的數(shù)據(jù)處理方法與其他分析框架相結(jié)合，建立了穩(wěn)定準(zhǔn)確的桑葉和桑葚的重金屬定量測(cè)定模型。

3.2 中藥制藥過(guò)程質(zhì)量評(píng)價(jià) 對(duì)中藥生產(chǎn)制劑制造過(guò)程中重要工藝過(guò)程進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)是過(guò)程質(zhì)量控制的重要環(huán)節(jié)。劉曉娜等[49]將質(zhì)量原于技術(shù)（QbD）理念的控制策略用來(lái)解決大品種中藥-安宮牛黃丸混合終點(diǎn)判斷問(wèn)題，提出一種基于LIBS技術(shù)的總體混合終點(diǎn)的判斷方法?；谒幬锘旌现虚g體的LIBS數(shù)據(jù)，通過(guò)微區(qū)時(shí)序分析方法的結(jié)合比較朱砂、雄黃和珍珠粉相鄰混合時(shí)間光譜的差異，對(duì)整體的混合過(guò)程進(jìn)行評(píng)價(jià)，得到建議混合終點(diǎn)，該方法既可為含礦物類中藥混合提供一定的參考方法也可快速評(píng)價(jià)生產(chǎn)中整體混合過(guò)程，進(jìn)行相應(yīng)過(guò)程控制。

鑒于此項(xiàng)使用LIBS技術(shù)建立的過(guò)程控制方法具有快速分析、幾乎無(wú)損、樣品前處理簡(jiǎn)單且無(wú)需標(biāo)準(zhǔn)光譜庫(kù)等優(yōu)點(diǎn)，很大程度上為中藥制劑的質(zhì)量研究提供了一種新思路。LIBS作為一種先進(jìn)的過(guò)程分析技術(shù)，是否也可以通過(guò)相關(guān)過(guò)程方法學(xué)的建立，實(shí)現(xiàn)其他制藥工藝過(guò)程的預(yù)測(cè)與評(píng)價(jià)?？偠灾?，LIBS技術(shù)有望持續(xù)推動(dòng)在線過(guò)程分析與控制的發(fā)展，加快中藥制藥智能生產(chǎn)的進(jìn)程。

3.3 中藥產(chǎn)品在線質(zhì)量評(píng)估 隨著元素檢測(cè)技術(shù)的進(jìn)步以及常量和微量元素對(duì)健康作用研究的不斷深入，中藥中所包含的元素越來(lái)越引起了人們的關(guān)注。元素作為中藥有效成分的重要組成部分，是中藥質(zhì)量控制不可或缺的特征參數(shù)，而元素的種類及含量與中藥性味、歸經(jīng)、功效等密切相關(guān)，是潛在的一個(gè)質(zhì)量標(biāo)志物[50]。

在中藥制藥過(guò)程中，復(fù)雜繁瑣的提取，濃縮，干燥等的中藥工序會(huì)對(duì)中藥質(zhì)量產(chǎn)生一定的影響，而作為一種綠色的多元素快速檢測(cè)技術(shù)，將LIBS技術(shù)應(yīng)用于中藥制藥過(guò)程中中間體質(zhì)量的一個(gè)快速檢測(cè)，具有較大的優(yōu)勢(shì)。例如：一種元素的發(fā)射線只存在于藥物劑型的特定成分中，如從某種藥物中釋放P，而從其他特殊制劑輔料中釋放Mg，使用多元素指紋圖譜進(jìn)行制藥中間體的一個(gè)質(zhì)量評(píng)價(jià)，可以快速分析與檢測(cè)產(chǎn)品有效成分的高低，從而進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)過(guò)程藥效測(cè)定[51]。未來(lái)，甚至可以對(duì)中藥質(zhì)量與功能進(jìn)行分類研究或中藥組方解析研究等，從而為中藥產(chǎn)品質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)和實(shí)際應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)。

Andrade等[52]用LIBS技術(shù)對(duì)18種波蘭草藥中包含K、Ca和Mg在內(nèi)的一些必須和有毒金屬元素進(jìn)行了檢測(cè)，并對(duì)K、Ca和Mg進(jìn)行了定量分析，結(jié)果與電感耦合等離子體原子發(fā)射光譜儀（ICP-OES）分析結(jié)果一致。郭銳等[53]利用LIBS技術(shù)對(duì)同一產(chǎn)地3個(gè)不同品種紅棗果肉中的K、Ca和Fe含量進(jìn)行了分析，最終獲得了這3種礦質(zhì)元素的相對(duì)含量。St-onge等[54]通過(guò)LIBS技術(shù)對(duì)藥物片劑中元素的定量分析進(jìn)而快速、直接的測(cè)定了藥物含量，實(shí)驗(yàn)結(jié)果說(shuō)明了LIBS技術(shù)在制藥產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程中快速在線質(zhì)量評(píng)估的潛力。

4 LIBS技術(shù)在中藥產(chǎn)品質(zhì)量控制中的研究

對(duì)于生產(chǎn)成品的質(zhì)量控制是中藥制造質(zhì)量控制的最后一大步的重要環(huán)節(jié)。當(dāng)前，已有研究表明可將LIBS技術(shù)用于檢驗(yàn)產(chǎn)品批次差異以及藥品外包裝材料是否合格，并取得一定的成效。

4.1 中藥制劑各批次質(zhì)量檢測(cè) 近年來(lái)，由于疫情以及國(guó)家政策等相關(guān)因素，中藥產(chǎn)品的需求量快速增加，人們對(duì)中藥質(zhì)量也有了更加嚴(yán)格的要求，而批次間質(zhì)量差異一直是阻礙中藥發(fā)展的關(guān)鍵問(wèn)題。與此同時(shí)，美國(guó)食品和藥物管理局（USFDA）倡導(dǎo)在制藥行業(yè)中推廣使用過(guò)程分析技術(shù)，更增強(qiáng)了制藥領(lǐng)域應(yīng)用LIBS技術(shù)進(jìn)行快速檢測(cè)和定量分析的需求[55]。

為了加強(qiáng)LIBS過(guò)程分析技術(shù)的相關(guān)應(yīng)用，LIBS技術(shù)首次被用于現(xiàn)場(chǎng)評(píng)價(jià)包衣厚度和均勻性。控釋片劑包衣在進(jìn)行具體的實(shí)驗(yàn)分析之前，由于其包衣的功能性，需要有一種快速檢測(cè)方法來(lái)優(yōu)化包衣條件并在線預(yù)測(cè)批次的性能，Mowery等[56]首次將LIBS技術(shù)作為同時(shí)測(cè)定壓片腸溶衣厚度和均勻度的快速方法，最終實(shí)現(xiàn)了LIBS技術(shù)與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法相結(jié)合對(duì)片劑包衣的過(guò)程優(yōu)化。該技術(shù)的快速分析時(shí)間（在15 min內(nèi)分析了10片劑）使其可以快速表征片劑的包衣厚度、均勻性進(jìn)而評(píng)價(jià)片內(nèi)與片間、批次內(nèi)與批次間差異，可見(jiàn)LIBS技術(shù)具有多個(gè)樣品在線快速分析以及片內(nèi)均勻性測(cè)定的潛力。這極大促進(jìn)了將來(lái)LIBS技術(shù)在中藥制藥領(lǐng)域在線過(guò)程分析與控制的發(fā)展。

4.2 產(chǎn)品包裝質(zhì)量檢測(cè) 基于曾轟動(dòng)一時(shí)的“毒膠囊”事件，藥用膠囊的質(zhì)量現(xiàn)已成為社會(huì)關(guān)注的熱點(diǎn)，其中Cr含量則是膠囊質(zhì)量好壞的主要標(biāo)準(zhǔn)之一。張大成等[57]基于LIBS技術(shù)快速檢測(cè)多達(dá)19種不同品牌以及不同種類膠囊中的Cr，通過(guò)特征分析譜線的選取與數(shù)據(jù)處理，最終檢測(cè)到11批樣品膠囊中含有Cr，建立了快速檢測(cè)藥用膠囊中Cr的方法。

藥用玻璃作為應(yīng)用范圍最廣、使用量最大的藥物包裝材料使用類型之一，為防止藥液與玻璃相容性不佳從而引發(fā)藥品質(zhì)量問(wèn)題，其材料的選擇至關(guān)重要。而如何進(jìn)行藥用玻璃的檢測(cè)則是一個(gè)難點(diǎn)?；诓ＡР牧系莫?dú)特光譜指紋，LIBS技術(shù)已經(jīng)被成功用于分析不同玻璃的質(zhì)量特性[58]。以上研究表明，LIBS技術(shù)可以用于藥用玻璃的鑒別和成分分析。

5 LIBS技術(shù)與其他光譜聯(lián)合技術(shù)研究

LIBS技術(shù)作為光譜分析領(lǐng)域一種嶄新的元素分析手段，由于其本身只能用于無(wú)機(jī)元素的質(zhì)量檢測(cè)劣勢(shì)，目前在一些領(lǐng)域內(nèi)與其他光譜存在聯(lián)合應(yīng)用，主要表現(xiàn)為通過(guò)光譜結(jié)合實(shí)現(xiàn)高靈敏檢測(cè)或?qū)⑵渌庾V分析提供的有機(jī)物信息等和自身檢測(cè)的無(wú)機(jī)元素信息相結(jié)合，從而進(jìn)一步達(dá)到對(duì)質(zhì)量檢測(cè)與控制的準(zhǔn)確性和全面性。

Zhang等[59]研究了近紅外光譜（NIRS）、熒光光譜（FS）和LIBS技術(shù)數(shù)據(jù)融合的潛力。結(jié)果表明，近紅外光譜法和熒光光譜法能提供豐富的明膠分子結(jié)構(gòu)和組成信息，將其特征信息與LIBS數(shù)據(jù)進(jìn)行融合以后可以極大增強(qiáng)LIBS技術(shù)對(duì)食用明膠產(chǎn)地識(shí)別的準(zhǔn)確性。Yao等[60]基于煤質(zhì)與元素組成之間的相關(guān)性采用LIBS技術(shù)進(jìn)煤質(zhì)分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，其在分析元素和原子同等相關(guān)的煤性質(zhì)時(shí)，存在準(zhǔn)確性較差的問(wèn)題，而近紅外反射光譜則是一種快速分析分子結(jié)構(gòu)的技術(shù)。通過(guò)研究，其提出了一種利用LIBS技術(shù)和NIRS技術(shù)進(jìn)行煤質(zhì)分析的方法，通過(guò)兩光譜信息聯(lián)用大大增強(qiáng)了LIBS技術(shù)煤質(zhì)分析應(yīng)用能力。由于LIBS技術(shù)只能從元素角度進(jìn)行土壤分析，沒(méi)有辦法去完全表征土壤肥力，Tavares等[61]將可見(jiàn)光和近紅外光譜（VNIR）技術(shù)、X射線熒光光譜分析（XRF）技術(shù)與LIBS技術(shù)聯(lián)合應(yīng)用于熱帶土壤肥力傳感器分析，從而獲得更全面、更準(zhǔn)確的關(guān)鍵土壤肥力特征屬性，結(jié)果表明光譜聯(lián)用后對(duì)于土壤某些特異屬性傳感器的分析精度有所增強(qiáng)。因此利用LIBS技術(shù)與其他光譜數(shù)據(jù)融合技術(shù)的協(xié)同作用，可以起到信息補(bǔ)充，擴(kuò)大目標(biāo)樣品質(zhì)量檢測(cè)范圍，彌補(bǔ)LIBS技術(shù)只能用于無(wú)機(jī)元素檢測(cè)的缺陷，加強(qiáng)LIBS技術(shù)應(yīng)用于質(zhì)量檢測(cè)的全面性和有效性。

綜上可見(jiàn)，將LIBS技術(shù)與其他光譜聯(lián)合應(yīng)用具有一定的優(yōu)勢(shì)性與實(shí)際應(yīng)用性，這在中藥制造過(guò)程質(zhì)量控制上同樣適用。除了將不同光譜測(cè)量目標(biāo)數(shù)據(jù)融合增加LIBS技術(shù)檢測(cè)靈敏度以外還可以進(jìn)行不同光譜信息優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，如通過(guò)可見(jiàn)光技術(shù)測(cè)量宏觀判斷目標(biāo)樣品的好壞，使用近紅外光譜技術(shù)進(jìn)一步檢測(cè)含水量、硬度以及其他指標(biāo)，再使用LIBS技術(shù)對(duì)其重金屬或其他特征元素進(jìn)行檢測(cè)等。這樣一套綜合的光譜聯(lián)用檢測(cè)系統(tǒng)可以最大限度的控制制造過(guò)程質(zhì)量，為最終產(chǎn)品的質(zhì)量提供保證。

6 結(jié)語(yǔ)與展望

中藥產(chǎn)業(yè)是中國(guó)的傳統(tǒng)優(yōu)勢(shì)特色產(chǎn)業(yè)，其發(fā)展需要突破相關(guān)技術(shù)瓶頸?；谥兴幹扑幧a(chǎn)質(zhì)量管理中對(duì)中藥制造過(guò)程質(zhì)量控制的相關(guān)要求，筆者從LIBS技術(shù)工作原理、檢測(cè)技術(shù)優(yōu)勢(shì)、發(fā)展現(xiàn)狀等方面出發(fā)，闡述了LIBS作為一種快速、高效、綠色的新興檢測(cè)分析技術(shù)在中藥制藥領(lǐng)域中原料質(zhì)量檢測(cè)、制造過(guò)程質(zhì)量控制、中藥產(chǎn)品質(zhì)量控制以及LIBS技術(shù)與其他光譜聯(lián)用技術(shù)4方面的實(shí)際應(yīng)用，展現(xiàn)了LIBS技術(shù)應(yīng)用于中藥過(guò)程質(zhì)量控制結(jié)合的強(qiáng)大優(yōu)勢(shì)與潛力。

然而，LIBS技術(shù)的指紋圖譜的解析問(wèn)題仍是現(xiàn)在的重難點(diǎn)所在，雖然已有相關(guān)的數(shù)據(jù)處理方法被用于LIBS的光譜分析，但由于中藥種類多樣性以及成分的復(fù)雜性，目前仍缺乏具有人工智能的譜圖分析方法和檢測(cè)模型，這也使得該技術(shù)在中藥以及其他領(lǐng)域推廣得到制約。因此，應(yīng)將已有的譜圖分析方法與強(qiáng)化學(xué)習(xí)相結(jié)合，深入研究尋找基于人工智能的解譜方法，提高譜圖解析的智能性、專業(yè)性和準(zhǔn)確性，達(dá)到LIBS技術(shù)準(zhǔn)確與便捷分析的目的，同時(shí)在充分了解LIBS技術(shù)原理的基礎(chǔ)上繼續(xù)深挖提升LIBS技術(shù)檢測(cè)精度的方法，如儀器精度校正軟件的開(kāi)發(fā)等，進(jìn)一步完善LIBS光譜分析技術(shù)。隨著LIBS技術(shù)的不斷發(fā)展，其在中藥智能制造等領(lǐng)域一定具有更加廣泛的應(yīng)用前景，可以發(fā)揮更大的應(yīng)用價(jià)值。