孫吉 江洪 余鋰鐳

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院心血管內(nèi)科 武漢大學(xué)心臟自主神經(jīng)研究中心 武漢大學(xué)心血管研究所 心血管病湖北省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，湖北 武漢 430060)

外周動(dòng)脈疾病(peripheral arterial disease，PAD)通常是指發(fā)生在除冠狀動(dòng)脈和主動(dòng)脈以外的其他動(dòng)脈的由于動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)所導(dǎo)致的動(dòng)脈狹窄和/或閉塞的一組疾病的總稱，其中發(fā)生在下肢動(dòng)脈的PAD是其最主要也是最為常見(jiàn)的類型[1]。隨著中國(guó)社會(huì)人口老齡化的日趨顯著，PAD將會(huì)逐步發(fā)展成為與心腦血管疾病一樣的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題。因此臨床醫(yī)師在關(guān)注心腦血管疾病的同時(shí)，也應(yīng)強(qiáng)調(diào)對(duì)患者PAD的早期篩查、早期發(fā)現(xiàn)，并給予系統(tǒng)性診療，強(qiáng)化對(duì)PAD患者的危險(xiǎn)分層和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，治療策略根據(jù)個(gè)體化選擇方案。近年來(lái)，大量研究表明PAD患者不僅具有更差的遠(yuǎn)期肢體缺血預(yù)后，還承擔(dān)著較高的發(fā)生心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，如冠心病(coronary heart disease，CHD)、心力衰竭、卒中等，尤其PAD合并CHD的患者，遠(yuǎn)期更易發(fā)生主要不良心腦血管事件[2]。因此，臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)這類患者的預(yù)期壽命、動(dòng)脈以及冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的嚴(yán)重程度、患者的臨床危險(xiǎn)因素評(píng)估結(jié)果來(lái)決定個(gè)性化治療方案?，F(xiàn)闡述針對(duì)PAD合并CHD的臨床特點(diǎn)及診療的最新應(yīng)用證據(jù)，進(jìn)而結(jié)合患者實(shí)際情況，實(shí)現(xiàn)臨床的個(gè)體化治療策略。

1 PAD的流行病學(xué)特征

PAD作為繼CHD和卒中之后的第三大常見(jiàn)心血管疾病，影響著全世界1/10以上的人口，且患者生活質(zhì)量嚴(yán)重受損[3]。目前，PAD已成為世界各國(guó)危害人類的“健康殺手”之一。與其他心血管疾病相比，PAD患者具有更高的多血管疾病發(fā)生率、不良心血管事件發(fā)生率和住院率[4]。在法國(guó)，每例PAD患者因血管原因住院的1年和2年平均費(fèi)用分別為1 994歐元和3 182歐元；在德國(guó)，此類患者2年的醫(yī)療開(kāi)支是2 724歐元，其中，外周血管血運(yùn)重建相關(guān)費(fèi)用約占一半；在加拿大，PAD患者的平均住院費(fèi)用是CHD患者的3倍多[4]。在加拿大、法國(guó)和德國(guó)的流行病學(xué)調(diào)查[5]中發(fā)現(xiàn)，平均年齡≥68歲的人群中分別有15.6%、18.2%和27.4%的患者同時(shí)患有多種血管疾病，其中18%～35%的CHD患者合并PAD和/或心血管疾病，且有46%～68%的PAD患者合并CHD和/或心血管疾病，同時(shí)在1 186例確診PAD的患者中發(fā)現(xiàn)23.0%的患者被診斷為CHD。由此可見(jiàn)，PAD患病率之高，對(duì)健康危害之大，也更易合并CHD等常見(jiàn)心血管疾病，是目前尚需解決的一項(xiàng)重大公共衛(wèi)生問(wèn)題。

2 PAD與CHD

PAD與CHD都屬于心血管疾病的范疇[6]，但二者的病變位置不同，AS作為這兩種疾病共同的病理生理基礎(chǔ)，且這二者有吸煙、糖尿病(diabetes mellitus，DM)、年齡、高血壓、血脂異常等相同危險(xiǎn)因素，臨床上PAD合并CHD的患者更易發(fā)生心腦血管不良事件，因此尚需臨床研究來(lái)進(jìn)一步證實(shí)抗栓治療對(duì)此類患者的安全性及有效性。

2.1 PAD與CHD的病理生理機(jī)制

PAD與CHD的發(fā)生和發(fā)展起源于相似的病理生理過(guò)程——AS。進(jìn)展性AS病變的特征是內(nèi)皮細(xì)胞病變，血管壁內(nèi)的低度增生，脂質(zhì)積聚和斑塊形成，斑塊破裂或侵蝕可引起AS血栓形成和隨后的血管閉塞，導(dǎo)致心血管疾病。AS通常表現(xiàn)為廣泛的血管病變，不僅多見(jiàn)于冠狀動(dòng)脈，還見(jiàn)于包括頸動(dòng)脈、下肢動(dòng)脈在內(nèi)的外周動(dòng)脈，因而，產(chǎn)生了基于AS的“泛血管疾病(panvascular disease，PVD)”理念[7]，即將全身的血管當(dāng)作一個(gè)整體，該整體的每一個(gè)部分結(jié)構(gòu)與功能相似，也應(yīng)具有相似的危險(xiǎn)因素，不同組成部分病變后也應(yīng)具有相似的預(yù)防和控制策略。PAD和CHD也屬于PVD的范疇，二者以相似的血管結(jié)構(gòu)與功能為基礎(chǔ)，AS為共同的病理生理過(guò)程。需強(qiáng)調(diào)的是，AS雖然屬于一種血管病變，但有眾多研究強(qiáng)調(diào)自主神經(jīng)在動(dòng)脈發(fā)育的全過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，并維持血管正常生理功能，自主神經(jīng)系統(tǒng)參與了AS全鏈條過(guò)程，且自主神經(jīng)功能紊亂與機(jī)體炎癥水平、血脂異常等聯(lián)系緊密，與多種病理機(jī)制相互促進(jìn)，加速了AS的進(jìn)程[8]。

2.2 PAD與CHD的危險(xiǎn)因素

2.2.1 吸煙

吸食煙草會(huì)促進(jìn)AS的發(fā)生與發(fā)展，既可引發(fā)心血管疾病患病和不良預(yù)后，又能促進(jìn)PAD的發(fā)生及發(fā)展[9-10]。在PAD患者中，戒煙人群發(fā)生心肌缺血事件、肢體缺血事件、冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)失敗、截肢和死亡的概率更低[11]。一項(xiàng)ARIC臨床研究[12]發(fā)現(xiàn)，吸煙與CHD、卒中和PAD這3種心血管疾病結(jié)局呈劑量相關(guān)性，其中屬PAD最強(qiáng)，戒煙時(shí)間越長(zhǎng)，3種心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越低，PAD和CHD的吸煙風(fēng)險(xiǎn)分別持續(xù)了30年和20年。因此，PAD合并CHD的控制狀態(tài)以及吸煙狀態(tài)可能對(duì)心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生交互作用。臨床上針對(duì)PAD患者也應(yīng)加強(qiáng)戒煙宣傳力度，提高PAD患者戒煙控?zé)煹囊庾R(shí)。

2.2.2 DM

目前中國(guó)是全世界DM患者最多的國(guó)家，人數(shù)超過(guò)1億，此類患者具有更差的心血管預(yù)后[13-14]。研究顯示，DM是PAD和CHD患者共同的危險(xiǎn)因素。DM患者具有更高的PAD發(fā)病率，而PAD患者也具有更高的DM發(fā)病趨勢(shì)，合并DM的PAD患者遠(yuǎn)期肢體預(yù)后與心血管預(yù)后更差[15]。并且，DM患者具有較高的CHD發(fā)病率和死亡率，而合并DM的CHD患者往往預(yù)后更差，近年來(lái)有研究[16]表明新興抗DM藥物具有不依賴于降糖作用的降低CHD發(fā)病率和不良心血管事件發(fā)生率的效果。因此，對(duì)于DM患者，必須重視其發(fā)生PAD和CHD的風(fēng)險(xiǎn)，盡早進(jìn)行臨床干預(yù)。

2.2.3 年齡

人體機(jī)能隨年齡的增長(zhǎng)而逐步退化，其中血管結(jié)構(gòu)的改變與功能的衰退是中老年人心血管疾病高發(fā)的主要原因[17]。PAD在<50歲的人群中并不常見(jiàn)，但在50歲以上發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)急劇增加，在80歲及以上的人群中其發(fā)病率為20%，數(shù)據(jù)顯示，PAD發(fā)病率在40歲之后明顯增加，年齡每增加10歲發(fā)病率增加一倍[18]。在臨床實(shí)踐中，應(yīng)注重對(duì)中高齡患者PAD以及CHD的篩查并給予及時(shí)診治。

2.2.4 高血壓

既往流行病學(xué)調(diào)查[19]顯示，高血壓會(huì)增加人群PAD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，尤其是收縮壓的升高，并且當(dāng)高血壓患者使用了抗高血壓藥后，不良心血管風(fēng)險(xiǎn)明顯降低。而未及時(shí)控制的高水平血壓是CHD發(fā)生與發(fā)展公認(rèn)的危險(xiǎn)因素[20]?？傊?，高血壓患者應(yīng)及時(shí)排查PAD以及CHD，而合并高血壓的PAD或CHD患者應(yīng)當(dāng)盡早對(duì)高血壓展開(kāi)干預(yù)，防止PAD或CHD進(jìn)一步惡化。

2.2.5 血脂異常

血脂異常與PAD的發(fā)病密切相關(guān)，其中總膽固醇與高密度脂蛋白膽固醇的比值是目前預(yù)測(cè)PAD發(fā)病的最佳指標(biāo)[19]。低密度脂蛋白膽固醇和甘油三酯水平的升高在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，間接導(dǎo)致患者的心血管死亡，而高密度脂蛋白膽固醇水平的降低同樣會(huì)導(dǎo)致CHD患病以及不良預(yù)后[21]。因此應(yīng)日常檢測(cè)患者血脂水平，當(dāng)發(fā)現(xiàn)某些指標(biāo)異常時(shí)及時(shí)干預(yù)，有助于防止PAD與CHD的發(fā)生及發(fā)展。

2.3 PAD與CHD的關(guān)系

2.3.1 PAD與CHD之間的共性

作為心血管疾病中的兩大病種，PAD與CHD之間聯(lián)系緊密。一方面，二者間存在著較高的并發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，非CHD的PAD患者易發(fā)生CHD，而非PAD的CHD患者后期也更易患上PAD，二者互為因果，互相促進(jìn)，加速疾病的進(jìn)展。盡管CHD目前尚未被指南納入PAD并發(fā)癥的范疇，但既往研究[22]表明，PAD患者后期發(fā)生心絞痛、心肌梗死和心源性猝死的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于非PAD患者。最近的臨床研究[23-24]表明，PAD是人群發(fā)生CHD的一項(xiàng)危險(xiǎn)因素，甚至可作為獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。同樣，CHD也是人群發(fā)生PAD的一項(xiàng)重要危險(xiǎn)因素，且在臨床接診的不穩(wěn)定型心絞痛和急性心肌梗死患者中合并PAD的比例較高[22]。另一方面，同時(shí)患有PAD和CHD的患者相較于PAD或CHD的單一疾病患者，具有更差的臨床預(yù)后。在合并PAD的急性心肌梗死患者中，即使在接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療后，研究[2，25-26]顯示此類患者手術(shù)成功率較低，更易發(fā)生術(shù)后并發(fā)癥，院內(nèi)死亡率更高以及遠(yuǎn)期預(yù)后更差。而在對(duì)PAD合并穩(wěn)定性CHD患者的長(zhǎng)期隨訪研究[27]中發(fā)現(xiàn)，這類患者會(huì)承擔(dān)更高的主要不良心腦血管事件、慢性腎臟病和死亡風(fēng)險(xiǎn)。在EUCLID多中心終點(diǎn)驅(qū)動(dòng)的隨機(jī)雙盲試驗(yàn)[28]中，癥狀性PAD患者分別使用替格瑞洛(90 mg，2次/d)或氯吡格雷(75 mg，1次/d)單藥治療。28個(gè)國(guó)家811個(gè)中心入選至少一側(cè)踝臂指數(shù)(ankle brachial index，ABI)≤0.8或30 d前接受過(guò)下肢血運(yùn)重建術(shù)、年齡≥50歲的患者13 885例，中位隨訪30個(gè)月。研究排除了具有對(duì)氯吡格雷產(chǎn)生耐藥性基因的純合子患者。在中位隨訪時(shí)間為30個(gè)月的期間內(nèi)，結(jié)果顯示出現(xiàn)683例心肌梗死(4.9%)。PAD合并心肌梗死的患者表現(xiàn)為以下五個(gè)方面的特點(diǎn)：(1)通常年齡較大；(2)肢體癥狀更嚴(yán)重，其他心血管疾病史和血運(yùn)重建手術(shù)史更為常見(jiàn)；(3)心血管危險(xiǎn)因素更為突出，多數(shù)患者正在接受心血管疾病藥物治療；(4)以1型心肌梗死為主(405例，59.3%)，超過(guò)1/3為2型心肌梗死(236例，34.6%)；(5)心肌梗死、1型心肌梗死和2型心肌梗死的心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)增加6～9倍，需住院治療的急性下肢缺血風(fēng)險(xiǎn)增加1.5～5倍。因此PAD治療過(guò)程中需關(guān)注控制全身性的心血管危險(xiǎn)因素，改善肢體功能狀態(tài)和提高生活質(zhì)量，減少血管事件發(fā)病和死亡。

2.3.2 PAD與CHD之間的個(gè)性

PAD與CHD二者之間不僅存在共性，也存在個(gè)性。首先，在病理生理機(jī)制方面，CHD常進(jìn)展為急性冠脈綜合征，其血栓形成通常繼發(fā)于具有較大的壞死核心和較薄炎性纖維帽的粥樣斑塊的破壞、侵蝕，PAD患者在沒(méi)有像急性冠脈綜合征一樣的嚴(yán)重AS的前提下，卻更易出現(xiàn)由于閉塞性血栓引發(fā)的嚴(yán)重肢體缺血表現(xiàn)[24]。其次，在篩查方面，數(shù)字減影血管造影雖然是二者共同的診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”，但無(wú)法達(dá)到如今臨床上追求的“無(wú)創(chuàng)化篩查”。對(duì)于CHD患者，CT血管成像因在檢測(cè)冠狀動(dòng)脈狹窄方面的高準(zhǔn)確性趨于成為冠狀動(dòng)脈造影“金標(biāo)準(zhǔn)”，其生理評(píng)估可進(jìn)一步替代冠狀動(dòng)脈內(nèi)壓力和速度曲線，結(jié)合計(jì)算機(jī)高級(jí)算法可為血運(yùn)重建提出最佳決策[28]。然而，對(duì)于PAD患者，ABI是識(shí)別PAD的重要無(wú)創(chuàng)指標(biāo)，在預(yù)測(cè)心血管結(jié)局方面特異性高、敏感性低，且具有PAD危險(xiǎn)因素的患者ABI值較高，但可能會(huì)出現(xiàn)假陰性結(jié)果[29]；超聲血管掃描可用于診斷ABI正常的可疑PAD患者，但檢查結(jié)果主觀性較高[30]；經(jīng)皮氧監(jiān)測(cè)是一種量化皮膚氧合的非侵入性方法，可用于評(píng)估肢體缺血的嚴(yán)重程度，但受到組織中的溫度、氧代謝的程度、循環(huán)狀態(tài)等多種因素的影響[31]。最后，在治療方面，雖然通過(guò)長(zhǎng)期低鹽低脂膳食、合理管理二者共同的危險(xiǎn)因素以及基于抗血栓治療預(yù)防血栓形成的二級(jí)預(yù)防措施，可改善患者遠(yuǎn)期預(yù)后，但二者的治療也略有不同。其中，β2受體阻滯劑是治療CHD的一線用藥，但對(duì)PAD患者而言卻存在爭(zhēng)議。一方面，阻斷β2受體依賴性血管舒張作用，可導(dǎo)致心輸出量減少和α-腎上腺素能驅(qū)動(dòng)上調(diào)，引起外周血管收縮、肢體缺血加重和間歇性跛行癥狀惡化等血流動(dòng)力學(xué)改變；另一方面，接受或不接受β2受體阻滯劑治療的患者在無(wú)截肢生存率、總生存率和無(wú)主要不良肢體事件方面無(wú)顯著差異[32]。針對(duì)PAD的治療，指南推薦的治療方法包括降脂藥物、血糖控制和抗栓藥物，這可降低主要不良心血管事件和主要不良肢體事件的發(fā)生率[32]。值得注意的是，應(yīng)用他汀類藥物可穩(wěn)定PAD患者AS斑塊的進(jìn)展，通過(guò)減少全身性炎癥，進(jìn)而有降低PAD患者不良心血管事件發(fā)生的益處[32]。應(yīng)用新型降糖藥物鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑和胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑治療也可顯著降低PAD患者心血管死亡、心力衰竭、腎臟并發(fā)癥和截肢事件發(fā)生率[33]。因此，PAD的治療需整體評(píng)估，精準(zhǔn)危險(xiǎn)分層以指導(dǎo)個(gè)體化治療，讓PAD合并心血管疾病患者應(yīng)用更有效的防治策略，獲益最大。

總之，在臨床實(shí)踐中，PAD與CHD二者是密不可分的，對(duì)于單獨(dú)患有其中之一疾病的患者，應(yīng)兼顧系統(tǒng)性血管篩查，而對(duì)于同時(shí)患有兩種疾病的患者應(yīng)警惕可能發(fā)生的不良預(yù)后。因此，泛血管概念的提出非常及時(shí)和必要，具有重大意義，泛血管醫(yī)學(xué)也應(yīng)不止于疾病的治療，還需納入上游的攻關(guān)，即危險(xiǎn)因素的阻斷，以及未來(lái)的康復(fù)，遏制疾病的復(fù)發(fā)。泛血管醫(yī)學(xué)的發(fā)展需從全局的眼光出發(fā)，從疾病的全流程入手。

3 小結(jié)

基于“PVD”理念和長(zhǎng)期臨床實(shí)踐數(shù)據(jù)，PAD與CHD二者以AS為共同的主要病理生理基礎(chǔ)，臨床上這兩種疾病往往合并相同的危險(xiǎn)因素，如吸煙、DM、年齡、高血壓和血脂異常等，這些因素使得PAD患者并發(fā)CHD的風(fēng)險(xiǎn)更高，而遠(yuǎn)期預(yù)后也更差。因此，臨床工作中應(yīng)進(jìn)一步提高臨床醫(yī)師和患者對(duì)這一類疾病的防治能力，通過(guò)改善生活方式和積極有效的危險(xiǎn)因素干預(yù)，來(lái)改善患者的癥狀，提高患者的生活質(zhì)量。對(duì)于臨床中的PAD患者，應(yīng)做到在篩查時(shí)考慮到其他部位血管發(fā)生病變的可能性；多學(xué)科協(xié)作，設(shè)置操作流程，建立不同部位的大血管與微血管的多學(xué)科診治平臺(tái)；在危險(xiǎn)評(píng)估方面應(yīng)做到統(tǒng)籌全身性因素和局部病變的高危特征，綜合考慮所有的潛在血管病變，以患者為中心，強(qiáng)調(diào)在整體評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)、綜合治療的基礎(chǔ)上兼顧靶器官損傷的診治模式，在防治問(wèn)題上應(yīng)以針對(duì)共同的病理生理基礎(chǔ)為主，規(guī)范診療體系，建立PAD患者危險(xiǎn)分層體系，進(jìn)行個(gè)體化治療，并同步進(jìn)行全周期管理，從傳統(tǒng)的診斷和治療延伸至預(yù)防、篩查、評(píng)估、治療、康復(fù)和隨訪。