邵 毅 王怡欣 漆怡晨

糖尿病性黃斑水腫(DME)是糖尿病視網(wǎng)膜病變的常見(jiàn)并發(fā)癥，也是糖尿病患者視力喪失的主要原因之一。皮質(zhì)類固醇是目前用于治療DME的主要藥物，相較于需要多次注射以維持治療效果的注射劑，皮質(zhì)類固醇植入物使得藥物能夠在玻璃體內(nèi)緩慢釋放，降低了注射的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，如減少視網(wǎng)膜脫離、玻璃體積血和眼內(nèi)炎等并發(fā)癥的發(fā)生[1]，有利于DME的長(zhǎng)期治療和治療效果的維持[2]。皮質(zhì)類固醇植入物在治療DME的效果和使用的安全性方面雖已得到證明[3-4]，但植入物的使用可能導(dǎo)致患者眼壓升高和高眼壓相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。因此，DME患者是否適合皮質(zhì)類固醇植入物療法是眼科醫(yī)生應(yīng)當(dāng)首先考慮的重要問(wèn)題，同時(shí)，植入術(shù)后患者眼壓的監(jiān)測(cè)及高眼壓相關(guān)的并發(fā)癥處理問(wèn)題也需要人們重點(diǎn)關(guān)注[5]。

針對(duì)以上問(wèn)題，來(lái)自歐洲各地的青光眼病專家和視網(wǎng)膜病專家在2016年歐洲專家共識(shí)的基礎(chǔ)之上通過(guò)了“DME患者行玻璃體內(nèi)皮質(zhì)類固醇植入后眼壓的監(jiān)測(cè)和管理”共識(shí)，重點(diǎn)關(guān)注玻璃體內(nèi)植入皮質(zhì)類固醇植入物后，患者眼壓的監(jiān)測(cè)和管理問(wèn)題，并對(duì)來(lái)自近年使用皮質(zhì)類固醇植入物患者的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，提出了植入前的相關(guān)注意事項(xiàng)和植入后的眼壓監(jiān)測(cè)和管理方案。本文將對(duì)該共識(shí)進(jìn)行解讀。

1 近年數(shù)據(jù)分析概述與共識(shí)內(nèi)容更新

1.1 近年相關(guān)數(shù)據(jù)分析與總結(jié)目前，兩種最常應(yīng)用于DME治療的皮質(zhì)類固醇植入物分別是：地塞米松(DEX)植入物和氟西奈德(FA)植入物。在歐洲首次批準(zhǔn)FA植入物的4年后，針對(duì)植入后患者眼壓升高的問(wèn)題，來(lái)自歐洲各地的眼科學(xué)專家于2016年發(fā)布了首個(gè)關(guān)于DME患者行玻璃體內(nèi)皮質(zhì)類固醇植入后眼壓監(jiān)測(cè)和管理的共識(shí)[6]，針對(duì)在2016年共識(shí)發(fā)布之后收集的相關(guān)數(shù)據(jù)，本次共識(shí)進(jìn)行了相應(yīng)歸納與分析。例如，有研究表明，在長(zhǎng)期接受DEX植入治療的患者中，眼壓≥21 mmHg(1 kPa=7.5 mmHg)的患者占比為50.0%～60.0%,眼壓≥25 mmHg的患者占比為25.0%～30.0%，眼壓≥35 mmHg的患者占比為6.0%～7.0%，而需要進(jìn)行降低眼壓手術(shù)的患者占比為0.9%[7]。相比之下，使用FA植入物進(jìn)行治療的患者高眼壓相關(guān)并發(fā)癥嚴(yán)重程度較輕[5]，但治療后的并發(fā)癥發(fā)生率更高，高眼壓的發(fā)生率也相對(duì)更高[8]。

本次共識(shí)總結(jié)提出，玻璃體內(nèi)皮質(zhì)類固醇植入物的使用可能會(huì)引起DME患者的繼發(fā)性高眼壓，如果患者有高眼壓既往史，則其眼壓升高的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)更大。因此，所有接受玻璃體內(nèi)皮質(zhì)類固醇植入物治療的患者都應(yīng)警惕相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生的潛在風(fēng)險(xiǎn)。為滿足現(xiàn)階段使用植入物進(jìn)行的DME治療，有必要對(duì)現(xiàn)有的指南進(jìn)行完善和更新，重點(diǎn)關(guān)注DME患者的眼壓升高問(wèn)題，以便于進(jìn)行后續(xù)的治療和干預(yù)[1]。

1.2 基于研究進(jìn)展的共識(shí)內(nèi)容更新近年來(lái)，皮質(zhì)類固醇植入物的推廣使用促進(jìn)了相關(guān)研究的推進(jìn)。如有研究發(fā)現(xiàn)，患者眼壓升高至>20 mmHg可能是使用FA或DEX植入物2個(gè)月后異常癥狀的最終顯著表現(xiàn)[9]。這表明，使用植入物后的副作用并不僅有高眼壓這一唯一表現(xiàn)，而是由更多未經(jīng)發(fā)現(xiàn)或證明的復(fù)雜變化組成，如眼壓大幅度上升等。因此，使用之前的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)可能不足以滿足對(duì)患者眼壓監(jiān)控和管理的需求。所以，為實(shí)現(xiàn)對(duì)不同患者個(gè)體的準(zhǔn)確預(yù)測(cè)和滿足患者預(yù)后處理需要，本次共識(shí)在2016年共識(shí)的基礎(chǔ)上提出了以下更新內(nèi)容[10]：(1)加強(qiáng)對(duì)最易發(fā)生眼壓升高的患者(基線眼壓≥22 mmHg或有高眼壓既往史者)的監(jiān)測(cè)；(2)加強(qiáng)對(duì)眼壓較基線升高幅度≥10 mmHg的患者的監(jiān)測(cè)；(3)明確監(jiān)測(cè)時(shí)間；(4)降低視網(wǎng)膜病專家開(kāi)具降眼壓藥物的約束標(biāo)準(zhǔn)，并給予視網(wǎng)膜病專家將患者轉(zhuǎn)診至青光眼病專家的權(quán)限；(5)為眼壓超過(guò)25 mmHg的患者提供更為清晰的分步引入治療方法；(6)將眼壓監(jiān)測(cè)納入動(dòng)態(tài)反饋機(jī)制，使得治療指南可以根據(jù)最新的眼壓測(cè)量值不斷更新調(diào)整。

2 植入前注意事項(xiàng)

2.1 針對(duì)危險(xiǎn)人群的注意事項(xiàng)目前，皮質(zhì)類固醇誘導(dǎo)眼壓升高的機(jī)制尚不完全清楚。有假說(shuō)認(rèn)為，皮質(zhì)類固醇會(huì)抑制小梁網(wǎng)的活動(dòng)，造成物質(zhì)沉積增多而導(dǎo)致房水的流出障礙，從而引起了眼壓的升高[11-15]?，F(xiàn)階段已確定易發(fā)生植入后眼壓升高的患者類型為有高眼壓既往史的患者和患有青光眼病的患者[16-19]。有研究發(fā)現(xiàn)，大約40%的普通患者在局部使用1 g·L-1DEX 4～6周后發(fā)生繼發(fā)性高眼壓，而在原發(fā)性開(kāi)角型青光眼或正常眼壓性青光眼患者中，這一比例接近于100%[20-21]。然而根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[3,22]，已有青光眼患者成功接受了玻璃體內(nèi)植入皮質(zhì)類固醇植入物的治療。此外，在接受類固醇植入物治療后，大多數(shù)高眼壓患者只需要通過(guò)使用一到兩種降眼壓藥物來(lái)控制眼壓[23]，只有少數(shù)患者需要接受進(jìn)一步的激光或手術(shù)治療。

由此得出，青光眼患者使用皮質(zhì)類固醇植入物進(jìn)行DME治療的安全性已有一定保障，但患者仍有植入后眼壓升高的風(fēng)險(xiǎn)。作為青光眼發(fā)病和進(jìn)展的重要危險(xiǎn)因素[24]，眼壓的升高可能會(huì)導(dǎo)致患者病情的加重。所以在青光眼患者進(jìn)行玻璃體內(nèi)植入皮質(zhì)類固醇植入物治療前，眼科醫(yī)生應(yīng)對(duì)患者是否可以采用這種治療方式進(jìn)行謹(jǐn)慎判斷。

當(dāng)青光眼患者已確定使用玻璃體內(nèi)植入物進(jìn)行治療時(shí)，醫(yī)生需在植入前對(duì)患者的病情進(jìn)行充分了解，以便于對(duì)治療過(guò)程中可能出現(xiàn)的問(wèn)題進(jìn)行預(yù)測(cè)，并提前制定相關(guān)解決方案。必要時(shí)，就診醫(yī)生還可與青光眼病專家進(jìn)行溝通交流，以確保將患者的治療風(fēng)險(xiǎn)降至最低[10]。

2.2 針對(duì)普通人群的注意事項(xiàng)

2.2.1 易引起植入后高眼壓的風(fēng)險(xiǎn)因素除青光眼患者外，易引起植入后高眼壓的風(fēng)險(xiǎn)因素有：(1)接受過(guò)或目前正在接受降眼壓治療；(2)相對(duì)較高的基線眼壓；(3)近視；(4)眼軸長(zhǎng)度短；(5)1型糖尿??；(6)相對(duì)低的年齡；(7)拉丁裔或南亞裔人種；(8)植入物植入位置靠前[10]。對(duì)于具有以上特征的患者，應(yīng)當(dāng)在植入前告知風(fēng)險(xiǎn)并做出相應(yīng)預(yù)測(cè)，適當(dāng)提高監(jiān)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)和增加監(jiān)測(cè)頻率，制定適合的治療方案，以面對(duì)可能出現(xiàn)的突發(fā)情況。

針對(duì)不易發(fā)生高眼壓的普通患者，本次共識(shí)提出了以下標(biāo)準(zhǔn)用于判斷患者是否需要進(jìn)行一定程度的眼壓監(jiān)測(cè)：(1)基線眼壓≥22 mmHg(歐洲青光眼協(xié)會(huì)規(guī)定的高眼壓標(biāo)準(zhǔn))；(2)有眼壓≥22 mmHg的既往史或眼壓上升幅度≥10 mmHg；(3)接受過(guò)或當(dāng)前正在接受降眼壓治療[10]。

雖然普通患者群體玻璃體內(nèi)植入皮質(zhì)類固醇植入物后眼壓升高的風(fēng)險(xiǎn)較小，但從安全的角度來(lái)看，亦應(yīng)提前對(duì)可能出現(xiàn)的各種情況進(jìn)行預(yù)測(cè)，考慮是否對(duì)患者進(jìn)行更為密切的監(jiān)測(cè)和額外的干預(yù)，此外還應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況，如患者的經(jīng)濟(jì)情況，決定是否對(duì)低風(fēng)險(xiǎn)患者進(jìn)行較低水平的監(jiān)測(cè)。

2.2.2 繼發(fā)性高眼壓誘導(dǎo)青光眼在正式進(jìn)行治療之前患者應(yīng)當(dāng)知曉植入后的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，而在可能發(fā)生的各種并發(fā)癥中，最為常見(jiàn)的是青光眼。玻璃體內(nèi)使用皮質(zhì)類固醇導(dǎo)致的眼壓升高被稱為類固醇誘導(dǎo)性高眼壓，如果患者眼壓大幅度升高，在無(wú)人為干預(yù)的情況下可能會(huì)發(fā)展為類固醇誘導(dǎo)性青光眼[25]。

類固醇誘導(dǎo)性青光眼是一種開(kāi)角型青光眼。皮質(zhì)類固醇會(huì)影響玻璃體的代謝途徑，其中的某些途徑可能參與了類固醇誘導(dǎo)性青光眼的發(fā)病機(jī)制[26]。也有研究發(fā)現(xiàn)，類固醇誘導(dǎo)性青光眼可能與環(huán)境因素和基因位點(diǎn)相互作用有關(guān)[27]。

類固醇誘導(dǎo)的眼壓升高可發(fā)生在任何年齡階段，為了防止患者病情進(jìn)一步惡化，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)患者植入后眼壓的監(jiān)測(cè)，并在患者眼壓開(kāi)始出現(xiàn)升高趨勢(shì)時(shí)就加以干預(yù)。若患者情況出現(xiàn)惡化，需考慮使用抗青光眼藥物或進(jìn)行手術(shù)治療[16]。

3 植入后眼壓監(jiān)測(cè)方案

3.1 定期眼壓監(jiān)測(cè)與隨訪眼壓水平和眼壓變化趨勢(shì)可能是后續(xù)高眼壓發(fā)展的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)，而植入1個(gè)月后的眼壓監(jiān)測(cè)評(píng)估對(duì)患者的后續(xù)治療至關(guān)重要，在患者后續(xù)眼壓升高的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)方面也具有重要價(jià)值[28]。然而，雖然植入后1個(gè)月是眼壓監(jiān)測(cè)的關(guān)鍵時(shí)間點(diǎn)，但眼壓升高的現(xiàn)象可能在植入期間的任何時(shí)間發(fā)生，而不僅僅是進(jìn)行植入后眼壓監(jiān)測(cè)的幾周或幾個(gè)月。

據(jù)報(bào)道，使用FA植入物后首次觀察到眼壓>25 mmHg的現(xiàn)象出現(xiàn)在植入后(418±324)d[29]，這種時(shí)間上的廣泛范圍說(shuō)明了在植入后定期監(jiān)測(cè)眼壓的必要性。另外，在使用DEX植入物治療的整個(gè)過(guò)程中保持定期的眼壓監(jiān)測(cè)同樣十分重要，因?yàn)樵谑褂肈EX植入物的葡萄膜炎或視網(wǎng)膜靜脈阻塞患者中，需要進(jìn)行青光眼手術(shù)的患者比例呈上升趨勢(shì)[30]。

因此，不能因患者眼壓在治療早期無(wú)升高現(xiàn)象就排除了以后發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，在制定眼壓監(jiān)測(cè)計(jì)劃時(shí)應(yīng)進(jìn)行全面考慮，定期監(jiān)測(cè)，以實(shí)現(xiàn)眼壓的有效控制和管理。所以本次共識(shí)強(qiáng)調(diào)了對(duì)眼壓及時(shí)檢查的重要性，并對(duì)植入后的定期眼壓監(jiān)測(cè)時(shí)間提出了要求，即應(yīng)在植入后2～7 d、植入后1個(gè)月和植入后2～3個(gè)月對(duì)患者進(jìn)行眼壓的監(jiān)測(cè)與評(píng)估。

本次共識(shí)針對(duì)患者是否易發(fā)生類固醇誘導(dǎo)性高眼壓，即基線眼壓是否大于22 mmHg或有無(wú)高眼壓既往史的前提條件提出了兩種算法，每種算法都對(duì)患者進(jìn)行了分類，強(qiáng)調(diào)實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)和定期隨訪的重要性。通過(guò)患者的眼壓水平和相對(duì)于基線眼壓的變化程度，本次共識(shí)將患者分為了低風(fēng)險(xiǎn)組、中風(fēng)險(xiǎn)組和高風(fēng)險(xiǎn)組，即為：(1)若患者基線眼壓<22 mmHg且無(wú)高眼壓既往史，則根據(jù)植入后2～7 d眼壓將患者按照以下標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分組：①若眼壓<22 mmHg，則歸為低風(fēng)險(xiǎn)組；②若眼壓為22～25 mmHg且較基線眼壓的升高幅度<10 mmHg，則歸為中風(fēng)險(xiǎn)組；③若眼壓>25 mmHg或眼壓較基線眼壓的升高幅度≥10 mmHg，則歸為高風(fēng)險(xiǎn)組。(2)若患者基線眼壓≥22 mmHg 或有高眼壓既往史，則根據(jù)植入術(shù)后2～7 d眼壓及是否正在接受降眼壓治療，將患者按照以下標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分組：①正在接受降眼壓治療的患者，若眼壓<22 mmHg，則歸為中風(fēng)險(xiǎn)組；若眼壓≥22 mmHg，則歸為高風(fēng)險(xiǎn)組。②當(dāng)前未進(jìn)行降眼壓治療的患者，若眼壓≤25 mmHg且較基線眼壓的升高幅度<10 mmHg，則歸為中風(fēng)險(xiǎn)組；若眼壓>25 mmHg或較基線眼壓的升高幅度≥10 mmHg，則歸為高風(fēng)險(xiǎn)組。

本次共識(shí)針對(duì)不同組別患者提出了合適的眼壓監(jiān)測(cè)和管理標(biāo)準(zhǔn)的方案。中風(fēng)險(xiǎn)組或高風(fēng)險(xiǎn)組的所有患者都應(yīng)該進(jìn)行至少一次的視野記錄。此外，本次共識(shí)建議中風(fēng)險(xiǎn)組或高風(fēng)險(xiǎn)組的患者對(duì)視神經(jīng)頭部和視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層進(jìn)行成像檢查。在中風(fēng)險(xiǎn)組中，如果患者眼壓升高即視為眼壓不穩(wěn)定，則應(yīng)每3個(gè)月重復(fù)檢查一次；如果患者眼壓無(wú)升高即視為眼壓穩(wěn)定，則應(yīng)每6個(gè)月重復(fù)檢查一次。而在高危人群中，應(yīng)每3個(gè)月進(jìn)行一次成像檢查。若患者所屬組別不發(fā)生變化，則此后的眼壓監(jiān)測(cè)頻率取決于患者所屬的風(fēng)險(xiǎn)組別：低風(fēng)險(xiǎn)組每3個(gè)月一次，中風(fēng)險(xiǎn)組患者的監(jiān)測(cè)頻率由視網(wǎng)膜病專家決定，高風(fēng)險(xiǎn)組患者的監(jiān)測(cè)頻率由青光眼病專家決定[10]。

3.2 動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)與風(fēng)險(xiǎn)再評(píng)估本次共識(shí)中，每個(gè)風(fēng)險(xiǎn)組別患者根據(jù)自身符合的監(jiān)測(cè)和干預(yù)標(biāo)準(zhǔn)擁有不同的監(jiān)測(cè)和治療建議，在隨后的每次眼壓檢查中，應(yīng)根據(jù)患者最新的眼壓監(jiān)測(cè)值對(duì)其眼壓升高相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行重新評(píng)估和重新分組。因此，如果患者的眼壓在植入后的隨訪期間上升或下降，那么患者的風(fēng)險(xiǎn)組別也可能發(fā)生改變。對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)再評(píng)估之后組別改變的患者，應(yīng)對(duì)其治療方案和眼壓監(jiān)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行相應(yīng)的修改和調(diào)整，以保證患者的治療效果。

關(guān)于降眼壓治療方面，低風(fēng)險(xiǎn)組中，如果患者眼壓保持在22 mmHg以下，則無(wú)需進(jìn)行降眼壓的治療，但在植入物的使用期間內(nèi)應(yīng)至少每季度進(jìn)行一次眼壓監(jiān)測(cè);中風(fēng)險(xiǎn)組中，患者由視網(wǎng)膜病專家或青光眼病專家決定是否進(jìn)行降眼壓治療；高風(fēng)險(xiǎn)組中，患者通常需要進(jìn)行降眼壓治療，如果在1～2周內(nèi)只進(jìn)行一次治療的效果不良，則患者的治療次數(shù)應(yīng)增加至兩次；若在接下來(lái)的1～2周內(nèi)，患者眼壓無(wú)法維持在25 mmHg以下，那么患者需要被轉(zhuǎn)診至青光眼病專家處進(jìn)行治療[10]。

4 總結(jié)與展望

玻璃體內(nèi)皮質(zhì)類固醇植入是治療DME的有效方法，而DEX植入仍是治療玻璃體切割術(shù)后黃斑水腫患者的唯一方法；FA植入治療DME具有良好耐受性，并且長(zhǎng)達(dá)36個(gè)月的作用時(shí)間為其提供了有別于其他療法的優(yōu)勢(shì)[31]。但是，采用玻璃體內(nèi)皮質(zhì)類固醇植入治療后，繼發(fā)性眼壓升高仍然是目前不容忽視的問(wèn)題，大多數(shù)患者的植入后副作用在類固醇誘導(dǎo)性青光眼出現(xiàn)后才被診斷出來(lái)[25]，所以有關(guān)植入后眼壓監(jiān)測(cè)和管理的指南十分必要。本次共識(shí)為皮質(zhì)類固醇植入物的臨床使用提供了規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)，并輔助眼科醫(yī)生進(jìn)行相應(yīng)判斷和診療。

由于不同種族個(gè)體之間存在差異性，歐洲的共識(shí)并不能完全適用于亞洲人群。有研究表明，DEX植入后需要長(zhǎng)期使用降眼壓藥物或進(jìn)行手術(shù)干預(yù)的高眼壓患者在亞洲群體的發(fā)生率明顯低于研究報(bào)道中西方群體的發(fā)生率[32]。所以我國(guó)患者在應(yīng)用皮質(zhì)類固醇植入物進(jìn)行治療時(shí)，應(yīng)結(jié)合實(shí)際情況具體分析，同時(shí)收集亞洲患者數(shù)據(jù)并進(jìn)行研究分析，以推出適合亞洲人群的指南。

皮質(zhì)類固醇植入物的推廣應(yīng)用為相關(guān)研究提供了更多的實(shí)驗(yàn)及臨床數(shù)據(jù)，研究的深入和技術(shù)的提高為療效及安全性更好的產(chǎn)品研發(fā)提供了可能性，而隨著對(duì)DME和類固醇誘導(dǎo)性高眼壓發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步研究，相信在不久后的將來(lái)會(huì)有更合適有效的指南供人們參考使用。