于海濤，茍 欣

(重慶市醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院泌尿外科，重慶 400016)

在世界范圍內(nèi)，前列腺癌是男性第2大常見腫瘤，世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)數(shù)據(jù)庫(kù)(GLOBOCAN)顯示，每年有超過(guò)120萬(wàn)新發(fā)病例和超過(guò)30萬(wàn)的死亡病例[1]。早期前列腺癌的治療策略包括根治性手術(shù)、化療以及內(nèi)分泌治療，然而大部分前列腺癌患者最終會(huì)發(fā)展至去勢(shì)抵抗性前列腺癌(castrate-resistant prostate cancer，CRPC)階段，在該階段，患者大多都有骨轉(zhuǎn)移，以中軸骨受累常見。

長(zhǎng)期雄激素剝奪治療(androgen deprivation therapy,ADT)治療、腫瘤骨轉(zhuǎn)移均會(huì)導(dǎo)致骨相關(guān)事件(skeletal-related events，SREs)的發(fā)生，包括病理性骨折、脊髓受壓、骨科手術(shù)干預(yù)和針對(duì)骨轉(zhuǎn)移的姑息性放療[2]。內(nèi)分泌治療后骨折的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)將升高50%～70%。由于SREs使得腫瘤相關(guān)致殘率和死亡率顯著升高，從而使其成為一個(gè)極其重要又亟待關(guān)注的并發(fā)癥。鐳-223作為一種骨靶向放射藥，被批準(zhǔn)用于治療有骨轉(zhuǎn)移和無(wú)已知內(nèi)臟疾病證據(jù)的CRPC患者，為治療mCRPC和骨轉(zhuǎn)移患者提供了突破，不僅僅能夠使患者生存獲益，也能減少有癥狀的骨骼事件發(fā)生。本文就鐳-223治療轉(zhuǎn)移性前列腺癌的現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1 前列腺癌骨轉(zhuǎn)移機(jī)制

實(shí)體腫瘤(包括前列腺癌)轉(zhuǎn)移的經(jīng)典模型以PAGET于1889年首次提出的"種子和土壤"假說(shuō)為指導(dǎo)。在Paget的模型中，“種子”(即腫瘤細(xì)胞)只轉(zhuǎn)移到"土壤"(即特定器官)非常適合腫瘤的生長(zhǎng)[3]。前列腺癌的轉(zhuǎn)移，像其他實(shí)體腫瘤一樣，涉及多個(gè)步驟，有學(xué)者將其總結(jié)為：殖民化、休眠、重新激活和發(fā)展、重建[4-7]。

殖民化：前列腺癌細(xì)胞表達(dá)CXCR4，而骨髓基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生CXCL12，前列腺癌細(xì)胞通過(guò)與CXCR4的相互作用部分遷移到骨髓[8-13]。休眠：前列腺癌細(xì)胞表達(dá)膜聯(lián)蛋白A2受體(ANXA2R)，該膜與骨細(xì)胞表達(dá)的膜聯(lián)蛋白A2(ANXA2)結(jié)合；此外，GAS6/AXL軸在誘導(dǎo)癌細(xì)胞在骨骼微環(huán)境中處于休眠狀態(tài)中也起著重要作用[14]。重新激活和發(fā)展：休眠癌細(xì)胞的重新激活對(duì)于整個(gè)轉(zhuǎn)移過(guò)程至關(guān)重要，而抑制信號(hào)的去除在激活休眠的癌細(xì)胞中起重要作用[15]。重建：RANKL/RANK/OPG途徑在誘導(dǎo)破骨細(xì)胞的增殖、分化、活化和凋亡中起重要作用。RANKL可以通過(guò)結(jié)合破骨細(xì)胞的受體RANK來(lái)激活破骨細(xì)胞。

2 骨轉(zhuǎn)移的診斷

前列腺癌具有親骨性轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)，早期發(fā)現(xiàn)并診斷骨轉(zhuǎn)移，從而采取相應(yīng)措施，對(duì)提高前列腺癌患者總生存率和預(yù)后有著至關(guān)重要的作用。目前臨床上，骨轉(zhuǎn)移的診斷主要依賴于影像學(xué)檢查。99mTc-MDP是最常見的診斷方式之一，可反映骨骼血供及骨鹽代謝等信息，能夠一次全身成像，具有靈敏度高、誤診率和漏診率低、比X線檢查早3～6個(gè)月發(fā)現(xiàn)病灶等優(yōu)勢(shì)，但由于老年人骨質(zhì)疏松、外傷、退行性變和炎癥等因素導(dǎo)致骨掃描顯像陽(yáng)性，使99mTc-MDP的特異度只有70.33%左右[16]。正電子發(fā)射斷層顯像(positron emission tomography，PET-CT)是同時(shí)具有CT的精細(xì)的解剖學(xué)定位及腫瘤病灶情況和PET的全身藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)、腫瘤功能信息2個(gè)優(yōu)點(diǎn)的常用影像學(xué)檢查，DYRBERG等[17-18]的研究結(jié)果顯示68Ga-PSMA PET/CT的診斷靈敏度、特異性和整體準(zhǔn)確度均可達(dá)到100%，與之相比，18F PET/CT分別為95%、97%、96%，WB-MRI分別為80%、83%、82%，總體而言，PET/CT對(duì)骨轉(zhuǎn)移有較高的檢出率，且優(yōu)于骨掃描。

3 骨轉(zhuǎn)移藥物治療現(xiàn)狀

對(duì)于伴有骨轉(zhuǎn)移的前列腺癌患者，根據(jù)其基礎(chǔ)情況和臨床體征，可選擇的主要治療方案包括：①以多西他賽、卡巴他賽為代表的化療，雖然化療能夠延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，但其相應(yīng)的不良反應(yīng)也較常見，例如嚴(yán)重的骨髓抑制、脫發(fā)、腹瀉等，同時(shí)前列腺癌患者多為老齡患者，對(duì)化療的耐受性普遍較差；②以阿比特龍、恩雜魯胺和阿帕他胺為代表的新型內(nèi)分泌療法，均對(duì)CRPC有效，但目前臨床上僅作為無(wú)癥狀或臨床癥狀較輕微患者的一線治療藥物，且無(wú)法減少患者SREs的發(fā)生；③使用雙膦酸鹽、地諾單抗等藥物緩解骨痛，雖然可明顯改善患者骨轉(zhuǎn)移癥狀且可與其他藥物聯(lián)用，但對(duì)患者存活率的改善并不明顯。

除此之外，放射治療作為轉(zhuǎn)移性前列腺癌的治療方式之一，可分為內(nèi)放射治療和外放射治療，臨床內(nèi)放射治療用藥則以鍶-89、釤-153、鐳-223等為代表。而鐳-233自2013年被美國(guó)食品藥物管理局(food and drug administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)用于有癥狀的骨轉(zhuǎn)移和內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的CRPC患者以來(lái)，多項(xiàng)研究表明其能提高伴有骨轉(zhuǎn)移的前列腺癌患者的生存率。

4 鐳-223在前列腺癌治療中的應(yīng)用

4.1 鐳-223作用機(jī)制及生物學(xué)特性靶向放射性藥物鐳-223是一種放射性同位素，經(jīng)過(guò)復(fù)雜的分解路徑后會(huì)衰變成穩(wěn)定的鉛-207，其衰變鏈如下：233Ra(T1/2=11.4 d，α)→219Rn(T1/2=3.96 s，α)→215Po(T1/2=1.78 ms，α)→211Pb(T1/2=36.1 min，β-) →211Bi (T1/2=2.15 min，α) →207Tl (T1/2=4.77 min，β-) →207Pb(穩(wěn)定)。鐳-223的物理半衰期長(zhǎng)達(dá)11.4 d，這使得鐳-223能夠進(jìn)行長(zhǎng)途運(yùn)輸。在鐳-223衰變?yōu)殂U-207的過(guò)程中，93.5%的總衰變能以α射線的形式發(fā)射，而α射線的有效射程很短，一般<100 μm(約10個(gè)細(xì)胞直徑)，α射線導(dǎo)致的DNA雙鏈斷裂較β射線(如鍶-89和釤-153)引起的單鏈斷裂更加難以修復(fù)。靜脈注射后，鐳-223作為鈣類似物，能夠選擇性地集中于骨重塑活性較高的部位(約25%被骨吸收)，針對(duì)骨轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)行靶向放射治療。除此之外鐳-223還具有良好的生物分布特性，靜脈注射15 min后血液濃度可降低至15%，在24 h內(nèi)，99%的鐳-223集中在骨骼系統(tǒng)中。鐳-223主要通過(guò)胃腸道進(jìn)行排泄，注射后24 h內(nèi)<1的注射活性保留在血液中，僅有5%隨尿液排出，因此被認(rèn)為不具有腎毒性或肝毒性[19-22]。

與化療不同的是，鐳-223的劑量不是根據(jù)患者的體表面積確定的，而是根據(jù)患者的體重確定的。一項(xiàng)Ⅱ期隨機(jī)雙盲研究比較了3種鐳-223劑量的生物學(xué)反應(yīng)(25、50、80 kBq/kg，每6周給藥1次，最多注射6次)。值得注意的是，通過(guò)評(píng)估堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP) 的降低可以更好地評(píng)估鐳-223生物學(xué)反應(yīng)。盡管該研究觀察到明確的劑量-反應(yīng)關(guān)系，但50、80 kBq/kg 劑量組對(duì)堿性磷酸酶的獲益沒(méi)有顯著差異。因此，Ⅲ期試驗(yàn)選擇的鐳-223劑量方案是每6周靜脈注射50 kBq/kg[23]。使用鐳-223治療前，患者血小板計(jì)數(shù)需≥100×109個(gè)/L、血紅蛋白水平≥10 g/dL、中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)≥1.5×109個(gè)/L，下一個(gè)周期用藥則需滿足血小板計(jì)數(shù)≥50×109個(gè)/L、中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)≥1×109個(gè)/L[33]。

4.2 鐳-223的有效性在一項(xiàng)136個(gè)中心參與，共納入921例mCRPC患者的Ⅲ期臨床研究中(ALSYMPCA研究)，按照2∶1的比例隨機(jī)分組，分別接受6次靜脈注射鐳-223(劑量為55 kBq/kg)和安慰劑注射。主要終點(diǎn)為總生存期，次要終點(diǎn)為至首次有癥狀骨骼事件(skeletal-related events，SSE)發(fā)生時(shí)間等。3年隨訪后的結(jié)果分析顯示，與接受安慰劑的患者相比，接受鐳-223治療的患者總生存期獲益明顯(14.9個(gè)月vs.11.3個(gè)月，HR=0.7，95%CI：0.58～0.83，P<0.001)，且對(duì)所有亞組患者的總生存期影響具有一致性。此外，鐳-223也能夠明顯延緩首次有癥狀性骨骼事件的發(fā)生(15.6個(gè)月vs.9.8個(gè)月，HR=0.66，95%CI：0.52～0.83，P=0.000 37)[24-26]。ALSYMPCA研究的主要限制是沒(méi)有納入以前或同時(shí)接受新型內(nèi)分泌治療的患者，隨后進(jìn)行的一項(xiàng)單臂Ⅲ-b期試驗(yàn)納入了同時(shí)接受新型內(nèi)分泌治療的患者(60%的患者之前曾接受過(guò)多西他賽、40%接受過(guò)阿比特龍、8%接受過(guò)恩雜魯胺)。結(jié)果與ALSYMPCA試驗(yàn)的結(jié)果非常相似，總生存期(主要結(jié)局)為16個(gè)月，PSA和ALP分別在14%和47%的患者中下降超過(guò)30%[27]。

4.3 鐳-223的安全性ALSYMPCA試驗(yàn)報(bào)告了鐳-223的安全性良好，鐳-223組的3、4級(jí)不良事件發(fā)生率小于接受安慰劑的患者(56%vs.62%)。最常見的3、4級(jí)不良事件是貧血 (12%)、血小板減少(3%)、背痛/骨痛 (3%/4%) 和脊髓壓迫 (3%)。3、4級(jí)的貧血和中性粒細(xì)胞減少癥在兩組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而鐳-223組中觀察到血小板減少癥的發(fā)生率略高于安慰劑組(6%和2%)。鐳-223組中腹瀉的總體發(fā)生率相對(duì)較高(25%vs.15%)，但嚴(yán)重腹瀉(3～4級(jí))的發(fā)生率無(wú)明顯差異。目前有研究發(fā)現(xiàn)在高腫瘤負(fù)荷、高齡和既往接受多西他賽化療的患者中，有更多的患者因貧血而中斷治療[28-31]。同時(shí)一項(xiàng)納入806例mCRPC患者的隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，因鐳-223組發(fā)生骨折和死亡的人數(shù)高于安慰劑組，導(dǎo)致研究提前終止，結(jié)果顯示，醋酸阿比拉特龍+強(qiáng)的松或強(qiáng)的松+鐳-223不僅不能使CRPC和骨轉(zhuǎn)移患者在無(wú)癥狀骨骼事件生存率上獲益，甚至可能與骨折發(fā)生率升高相關(guān)，因此在鐳-223與阿比特龍聯(lián)用時(shí)應(yīng)更加慎重[32]。

5 結(jié)語(yǔ)與展望

在歐美國(guó)家，前列腺癌診斷時(shí)大多數(shù)患者處于疾病的早期，局部根治性治療往往讓疾病得以治愈。而在我國(guó)，大部分前列腺癌診斷時(shí)已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移，鐳-223作為一種內(nèi)放射治療手段，不僅可以延長(zhǎng)患者生存期、延緩SREs發(fā)生，還可與一些內(nèi)分泌藥物、化療藥物聯(lián)用，并能使患者有顯著獲益。隨著前列腺癌患者數(shù)量的不斷增加，治療方式也在不斷更新，但患者骨健康問(wèn)題仍不能掉以輕心。