李明蔚，王建東

(首都醫(yī)科大學附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院/北京婦幼保健院婦瘤科，北京100006)

宮頸癌是全球女性第四大常見惡性腫瘤[1]，嚴重威脅女性生命健康。持續(xù)高危型人乳頭瘤病毒(human papilloma virus，HPV)感染是導致宮頸上皮內瘤變(cervical intraepithelial neoplasia，CIN)發(fā)生以及進展為宮頸癌的必要條件，但這并不能完全解釋宮頸癌前病變及宮頸癌的發(fā)病機制。HPV感染以及宮頸病變的形成和發(fā)展均是多種因素協(xié)同作用的結果，如年齡、吸煙、過早的性行為、長期使用避孕藥以及免疫缺陷等[2-3]。因此，明確HPV感染和宮頸病變形成與發(fā)展的機制是推動宮頸癌前病變和宮頸癌診治的關鍵。陰道微生物作為人體五大微生物組之一，是保護女性生殖道健康的重要防御系統(tǒng)，陰道微生物失調與細菌性陰道病(bacterial vaginosis，BV)、性傳播感染、盆腔炎、早產(chǎn)、流產(chǎn)、胎膜早破等生殖道疾病有關[4-7]。BV可增加HPV感染及CIN發(fā)生的風險[2]。但由于實驗室技術的限制，既往對于陰道菌群的評價主要依據(jù)臨床診斷標準、革蘭染色評分等[8]，具有一定主觀性，且無法詳細闡明菌群改變與HPV感染和宮頸病變之間的具體聯(lián)系。近年，隨著高通量測序技術的發(fā)展，通過非培養(yǎng)方法實現(xiàn)了對陰道微生物的準確分析，為HPV感染和宮頸病變的機制研究及診治提供了新的手段?，F(xiàn)就陰道微生物與HPV感染及宮頸病變相關性的研究進展予以綜述。

1 陰道微生物概述

陰道是女性生殖系統(tǒng)的門戶，也是抵御多種生殖道疾病的第一道防線。陰道微生態(tài)由陰道解剖結構、陰道微生物群、宿主的內分泌系統(tǒng)以及陰道局部免疫系統(tǒng)構成，其中陰道微生物群是陰道微生態(tài)的核心部分，與機體和外在環(huán)境相互協(xié)調適應，共同維持陰道微生態(tài)的平衡[9]。

1.1陰道微生物的組成 陰道微生物由豐富的物種組成，包括細菌、真菌、病毒、支原體、原蟲等，其中乳桿菌在正常陰道菌群中占主導地位，陰道中可檢測到的乳桿菌包括卷曲乳桿菌、詹氏乳桿菌、加氏乳桿菌、惰性乳桿菌、陰道乳桿菌、陰部乳桿菌、德氏乳桿菌等20余種[10]。與口腔和腸道菌群不同，正常的陰道菌群常以乳桿菌中的1～2種為主，呈現(xiàn)低物種多樣性[11]。Ravel等[12]將陰道微生物分為5種菌群類型，即CST(community state types)Ⅰ～Ⅴ，其中CSTⅠ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅴ的優(yōu)勢菌群分別為卷曲乳桿菌、加氏乳桿菌、惰性乳桿菌和詹氏乳桿菌，CSTⅠ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅴ這4種菌群類型廣泛存在于73%的女性中，亞洲女性中CST Ⅰ 和CST Ⅲ最常見；CST Ⅳ則主要由非乳桿菌屬菌群組成，群落物種多樣性較強，以多種絕對或兼性厭氧菌為主，主要包括阿托波菌屬、普雷沃菌屬、加德納菌屬等，這種群落結構被認為與BV相關。

1.2陰道微生物的作用 陰道微生物通過維持陰道酸性環(huán)境(pH≤4.5)、抑制病原微生物生長以及激活免疫系統(tǒng)等維持陰道微生態(tài)平衡，達到預防病變的目的[13]，這種保護作用主要通過乳桿菌實現(xiàn)。乳桿菌可通過分解陰道上皮細胞內的糖原產(chǎn)生乳酸，從而維持陰道酸性環(huán)境，而乳酸是保護女性生殖道免受病原體侵害的主要因素，其不僅可通過直接作用于宮頸、陰道上皮細胞選擇性地抑制乳桿菌以外的細菌生長，還可激活細胞的自噬作用，促進細胞內病原體的自我清除[14]。在炎癥反應中，乳酸還可誘導形成抗炎狀態(tài)、減少炎癥因子的生成與趨化、阻止病原體的傳播，具有良好的抗炎效果[15]。即使少部分女性的陰道菌群并不以乳桿菌為主，但仍有其他可產(chǎn)生乳酸的細菌發(fā)揮保護作用，如阿托波菌、巨球型菌屬和細毛菌等，因此無論菌群組成如何，乳酸對于維持陰道微生態(tài)健康均必不可少[14]。除乳酸外，乳桿菌的其他產(chǎn)物也具有保護作用，如過氧化氫、細菌素等均可直接殺死有害微生物[8，16]；胞外多糖、磷酸化多糖和肽聚糖還可抑制腫瘤細胞的增殖[13]。乳桿菌可與陰道黏膜的上皮細胞受體結合，產(chǎn)生占位效應，通過競爭機制阻止病原微生物的黏附[17]。此外，乳桿菌還可激活陰道的局部免疫系統(tǒng)，一方面促進T細胞的增殖和分化，另一方面作為免疫增敏劑增強B細胞的免疫識別、促進細胞增殖[13]?？傊?，無論是乳桿菌自身還是乳桿菌的產(chǎn)物，對女性生殖道健康均至關重要。

1.3陰道微生物的影響因素 陰道微生物的構成受多種因素影響，種族即是一個影響顯著的重要因素[12，18-19]。超過80%的亞裔和白人女性的主要陰道菌群為乳桿菌(即CSTⅠ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅴ型)，而在西班牙裔和黑人女性中，這一比例僅約為60%，且有超過1/3的女性陰道菌群為CST Ⅳ型，導致其陰道pH值的中位數(shù)高于亞裔和白人女性[12]。雖然目前廣泛認為陰道菌群以乳桿菌為主、pH≤4.5代表健康的陰道微生態(tài)，但這并不代表以非乳桿菌為主要菌群的女性菌群狀態(tài)都是病態(tài)的，不同種族之間的差異還可能與遺傳因素、生活環(huán)境、生活習慣等因素有關。因此，針對不同的女性人群，應制訂合理的個體化菌群標準。

在女性一生中其陰道微生物均處于動態(tài)變化中，且這種變化受雌激素水平的影響。出生時嬰兒從母體及外界環(huán)境中獲取陰道微生物；幼兒時期其陰道呈弱堿性或中性；隨著年齡增長，雌激素分泌增多、細胞內糖原累積增加，乳桿菌逐漸占據(jù)主要地位；在育齡期，受雌孕激素周期性釋放的影響，菌群也會呈現(xiàn)波動性，當雌激素水平最低時，陰道微生物群的多樣性和易變性較大，當雌激素水平達峰值時陰道微生物群最穩(wěn)定[20]。這種菌群波動性主要表現(xiàn)為經(jīng)期陰道微生物中非乳桿菌數(shù)量增加，菌群穩(wěn)定性降低，有時還可能發(fā)生菌群類型轉換，而在妊娠期，菌群物種多樣性降低，相對更加穩(wěn)定[8，21]。絕經(jīng)后，女性體內雌激素水平降低，陰道黏膜變薄，上皮細胞內糖原積累減少，菌群中乳桿菌比例降低，非乳桿菌屬比例升高[22]。此外，陰道微生物還會受吸煙、口服避孕藥、性生活、陰道沖洗等因素影響[16，21，23]。

陰道微生物是一個易受多種因素影響的動態(tài)平衡體系，隨著生理狀態(tài)和外界因素變化，這一體系不斷發(fā)生改變，以維持陰道微生態(tài)的平衡，但當生理狀態(tài)和外界因素變化超出微生物的調節(jié)能力時，陰道微生態(tài)會遭到破壞，導致BV、假絲酵母菌陰道病以及其他病原體感染性疾病的發(fā)生，長期炎癥刺激還可增加腫瘤的發(fā)生風險[24]。

2 陰道微生物檢測常用的高通量測序方法

陰道菌群主要由厭氧菌組成，對分離和培養(yǎng)條件要求較高，傳統(tǒng)的實驗室培養(yǎng)技術能夠培養(yǎng)的微生物僅占極小部分且成功率較低、耗時長，導致研究結果較局限，已逐漸被非培養(yǎng)技術取代。目前微生物研究中主流的測序技術是高通量測序技術，其可在短時間內對樣品中的所有微生物進行基因序列測定[25]，并實現(xiàn)對微生物群多種類、高效率、高準確性的全面分析[26]。目前，微生物組研究中較常用的高通量測序方法主要包括擴增子測序和宏基因組測序。

2.1擴增子測序 擴增子測序是指對微生物基因組的特征性序列進行聚合酶鏈反應擴增和測序，并將測序結果與現(xiàn)有物種數(shù)據(jù)庫比對，實現(xiàn)對樣本中微生物的識別和豐度測定。原核生物的16S核糖體RNA(ribosomal RNA,rRNA)基因和真核生物的18S rRNA、ITS基因序列不僅具有高度保守性，還具有代表物種特性的可變區(qū)，是微生物分類研究中最常用的生物標記基因。其中，原核生物的16S rRNA測序是目前應用較多的測序方法。16S rRNA測序主要用于微生物群落的物種多樣性研究，目的是分析樣本的物種組成與豐度信息。但僅通過16S rRNA有時難以對細菌種類進行明確鑒定，16S rRNA的準確分辨率為“屬”水平，在分析時常將16S rRNA的基因序列相似度97%以上的物種歸為一類，相當于“種”水平，但由于其并未對微生物基因組進行完整測序，無法直接對微生物的功能進行分析[27]。此外，測序前需要使用引物擴增，但目前尚無一種引物可適配所有原核生物的16S rRNA，導致該測序方法具有一定偏向性和不完整性，同時還可能出現(xiàn)非靶區(qū)擴增，因此其測序結果有時并不能完整、準確地體現(xiàn)微生物群落的特點[28]。但16S rRNA測序成本低，且產(chǎn)生的數(shù)據(jù)量相對較小、分析速度快、易進行，因此適用于大規(guī)模研究及探索性研究[29]。目前關于陰道微生物研究的大部分高通量數(shù)據(jù)來自16S rRNA測序。

2.2宏基因組測序 宏基因組概念最早由Handelsman等[30]提出，是指環(huán)境樣品中所有微生物遺傳物質的總和。宏基因組測序通過提取樣本中的總DNA直接進行高通量測序得到樣本中所有微生物的物種及豐度信息，檢測結果更加全面準確，同時還可將分類學的分辨率由“屬”擴展至“種”甚至“株”的水平。在進行物種研究的基礎上，宏基因組測序還可結合功能基因、信號通路等數(shù)據(jù)庫提供微生物潛在的功能信息，幫助研究者從多角度對微生物進行分析[31]。此外，宏基因組測序還可用于發(fā)掘未知的新物種和功能基因。但宏基因組測序范圍廣、技術成本相對較高，且所產(chǎn)生的測序結果數(shù)據(jù)量巨大、分析難度高，導致其應用受到一定限制，因此目前關于陰道微生物宏基因組的研究數(shù)據(jù)仍較少。

3 陰道微生物與HPV感染

3.1陰道微生物菌群類型與HPV感染 以乳桿菌為主導的陰道微生物是維持陰道微生態(tài)平衡的關鍵，也是抵御HPV等病原體感染的重要防線，微生物組成的改變可能與HPV感染的發(fā)生和持續(xù)狀態(tài)相關。研究發(fā)現(xiàn)，與HPV陰性者相比，HPV感染者陰道微生物中乳桿菌屬的比例降低，而加德納菌、普雷沃菌、梭形桿菌屬等厭氧菌以及其他病原微生物的比例則升高[22，32-36]，表明低乳桿菌狀態(tài)與HPV感染高度相關。Di Paola等[33]研究顯示，HPV持續(xù)感染者的菌群類型約50%為CST Ⅳ型，其中約42.9%的菌群以加德納菌、普雷沃菌、阿托波菌和纖毛菌屬為主，且這些菌屬在BV中較常見。多種厭氧菌的生長可導致群落物種多樣性增加，但關于HPV感染者菌群物種多樣性是否會增加目前尚存在爭議。有研究發(fā)現(xiàn)，HPV感染者物種多樣性增加[2，19，34，36-37]，但也有研究未發(fā)現(xiàn)這種變化[23，38-41]。Di Paola等[33]和Arokiyaraj等[35]的研究均發(fā)現(xiàn)，HPV持續(xù)感染者的物種多樣性高于HPV清除者。由此可見，陰道菌群中乳桿菌缺乏、物種多樣性增加可導致機體感染HPV的風險增加，同時還可能影響機體的HPV清除速率，使HPV感染持續(xù)存在。

在乳桿菌主導的菌群中，不同類型乳桿菌對于HPV感染產(chǎn)生的保護作用也有所不同。其中，卷曲乳桿菌主導群落(CSTⅠ)的保護效力最強，與較低的HPV感染率相關[14，42]，這可能是因為卷曲乳桿菌具有顯著的自噬激活能力，且可分泌乳桿菌上皮黏附素、抑制加德納菌等細菌黏附[14，43]，導致菌群穩(wěn)定性提高，抗感染能力增強。除低乳桿菌群落外，以惰性乳桿菌為主導的微生物群落與HPV感染的關系最密切[44]。因為惰性乳桿菌不能產(chǎn)生過氧化氫、右旋乳酸及黏附因子等保護性物質，同時惰性乳桿菌還可誘導白細胞介素-8分泌，影響宮頸的炎癥反應，某些菌株還會影響菌群的穩(wěn)定性，使菌群向CST Ⅳ型轉變，導致HPV感染風險增加[19，43]。Brotman等[34]研究發(fā)現(xiàn)，以加氏乳桿菌為主導的菌群清除HPV的速率最高。不同種類乳桿菌對HPV感染的影響和具體作用機制仍待進一步研究明確。

3.2陰道微生物物種與HPV感染 除乳桿菌外，HPV感染和清除還與一些特定菌種有關[45]。但由于研究對象和研究方法不同，得出的結論也并不完全一致。研究發(fā)現(xiàn)，與HPV陰性者相比，HPV感染者陰道菌群中的加德納菌、普雷沃菌屬、纖毛菌屬、巨球型菌屬、梭形桿菌屬等細菌富集，表明這些特定的細菌與HPV感染風險增加有關，可作為HPV感染的微生物標志物，但相關的作用機制目前尚未明確[22，36-37]。Di Paola等[33]研究發(fā)現(xiàn)，與HPV清除者相比，持續(xù)HPV感染者中阿托波菌屬和唾液酸酶編碼基因顯著富集，因此阿托波菌屬和唾液酸酶編碼基因可作為HPV持續(xù)感染的生物學標志。唾液酸酶由加德納菌及普雷沃菌、擬桿菌屬等厭氧菌產(chǎn)生，可破壞陰道上皮的保護性黏液層，協(xié)助細菌形成生物膜以抵抗機體免疫，而生物膜有利于HPV的持續(xù)存在[43]。雖然以上結果表明加德納菌與HPV感染密切相關，但目前尚不能確定其在感染過程中產(chǎn)生的作用。另一項前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，加德納菌豐度增加可能是HPV感染的伴隨效應，可協(xié)助機體誘發(fā)抗病毒免疫反應，促進HPV感染的清除[35，46]。相關特定物種在HPV感染過程中的作用和機制仍需進一步研究探討。

4 陰道微生物與宮頸病變

4.1陰道微生物菌群類型與宮頸病變 研究發(fā)現(xiàn)，與無宮頸病變者相比，宮頸病變(宮頸癌前病變/宮頸癌)者陰道微生物中低乳桿菌型菌群的比例顯著升高[37，42]，且與卷曲乳桿菌主導的CSTⅠ型菌群相比，陰道乳桿菌缺乏女性患宮頸病變的風險顯著增加[44]。一項針對CINⅡ級患者的前瞻性研究顯示，基線時陰道微生物群落以乳桿菌為主導的患者1年內病變消退的概率更高，而以乳桿菌缺乏伴隨厭氧菌增多為陰道微生物群落的患者更可能發(fā)生病變的持續(xù)[47]。還有研究發(fā)現(xiàn)，隨著宮頸病變級別的升高，乳桿菌缺乏菌群的占比也逐漸增加[37，48-49]。因此，陰道微生物群缺乏乳桿菌不僅可增加宮頸病變的發(fā)生風險，還可影響宮頸病變的自行消退，并促進其向更高級別的病變發(fā)展。此外，與持續(xù)性HPV感染相關的惰性乳桿菌主導菌群也與宮頸病變的發(fā)生有關[44]。

另外，宮頸病變發(fā)生風險升高還可能與陰道微生物群的物種多樣性增加有關[48，50-51]，但物種多樣性增加是否與病變嚴重程度相關目前尚存在爭議[52]。有研究發(fā)現(xiàn)，宮頸病變級別越高，陰道微生物群落物種多樣性越高[39-40，48，52-53]。但Chen等[37]研究發(fā)現(xiàn)，宮頸癌患者的菌群物種多樣性顯著高于癌前病變者和HPV感染者，但癌前病變者與HPV感染者之間的差異無統(tǒng)計學意義。還有研究顯示，微生物的物種多樣性增加與CIN的病變級別無顯著相關性[50，54]。乳桿菌減少可引發(fā)加德納菌及其他厭氧菌增加，進而導致菌群物種多樣性增加，這種群落狀態(tài)與宮頸病變的發(fā)生有關，但是否物種多樣性越高越易促進病變進展目前尚無定論。

4.2陰道微生物物種與宮頸病變 有研究發(fā)現(xiàn)，加德納菌、普雷沃菌、阿托波菌與HPV感染和CIN的發(fā)生相關[32-33，40，42，55]。另有研究顯示，巨球型菌屬、Prevotella timonensis、加德納菌均與CINⅡ級的消退率降低有關[47]。Chen等[37]發(fā)現(xiàn)，CIN級別升高與加德納菌豐度降低有關，表明加德納菌主要與CIN的發(fā)生和持續(xù)存在有關，但并未促進CIN的進展。

此外，其他菌種也與宮頸病變的發(fā)生有關，如纖毛菌屬、芽孢桿菌屬、厭氧球菌屬、梭形桿菌屬、小桿菌屬、卟啉菌屬等，其中部分菌屬還與HPV感染相關[32，39，53]。Mitra等[48]比較低級別鱗狀上皮內病變患者與高級別鱗狀上皮內病變患者的陰道菌群，結果發(fā)現(xiàn)，低級別鱗狀上皮內病變患者樣本中詹氏乳桿菌和人陰道乳桿菌富集，高級別鱗狀上皮內病變患者樣本中厭氧消化鏈球菌、四聯(lián)厭氧球菌和纖毛菌屬顯著增多，因此詹氏乳桿菌、人陰道乳桿菌、厭氧消化鏈球菌、四聯(lián)厭氧球菌和纖毛菌屬可作為區(qū)分低級別鱗狀上皮內病變與高級別鱗狀上皮內病變的生物標志物。但另有研究顯示，低級別鱗狀上皮內病變的微生物標志物是Prevotella amnii，高級別鱗狀上皮內病變的微生物標志物是Prevotella timonensis、Shuttleworthia以及鏈球菌科[37]。Audirac-Chalifour等[53]和aniewski等[49]認為，纖毛菌屬與宮頸癌前病變密切相關，而不是宮頸癌。但Chen等[37]研究顯示，纖毛菌屬、芽孢桿菌屬、厭氧球菌屬、梭形桿菌及Porphyromonas uenonis是宮頸癌的生物標志物。目前尚未篩選出統(tǒng)一的微生物標志物用于區(qū)分不同級別宮頸病變。

在HPV感染導致宮頸病變發(fā)生發(fā)展過程中，除了乳桿菌減少外，其他一些物種也參與其中，這些物種可能與某一病變級別相關或在病變進展過程中發(fā)揮作用，可作為判斷病變級別及病變進展風險的生物標志物。但目前關于特定物種的識別及其與病變級別的關系尚無定論，主要原因在于研究對象來自不同的國家和地區(qū)，且研究設計不同也會影響結果的一致性。橫斷面研究能夠發(fā)現(xiàn)微生物與疾病之間存在的關聯(lián)，但無法明確其因果關系；同時，目前對微生物在疾病發(fā)展中的縱向變化知之甚少，仍需進行更多的前瞻性研究深入探討。因此，結合人種、地區(qū)、患者情況等影響因素，篩選個體化的微生物標志物用于臨床診治迫在眉睫。

4.3陰道微生物失調的致病機制 陰道微生物失調與HPV感染和宮頸病變的產(chǎn)生均密切相關。陰道微生物失調主要表現(xiàn)為乳桿菌缺乏伴隨多種厭氧菌及其他病原體的生長，還可能出現(xiàn)微生物多樣性增加。乳桿菌是陰道微生物發(fā)揮保護作用的關鍵，乳桿菌缺乏可改變陰道的酸性環(huán)境，使過氧化氫、細菌素等保護性物質減少，從而導致厭氧菌數(shù)量增加、陰道微環(huán)境對病原體的清除能力下降；而厭氧菌數(shù)量增加可導致生殖道內的促炎性細胞因子水平顯著升高，引發(fā)炎癥反應和免疫失調，進而導致黏膜屏障受損，同時產(chǎn)生唾液酸酶等物質，損傷黏液屏障和上皮細胞，有利于HPV進入，以上這些反應共同促使HPV持續(xù)性感染的形成，同時也為病變的產(chǎn)生創(chuàng)造了條件[2，43]。炎癥還可造成細胞DNA損傷，但HPV致癌蛋白E6和E7可抑制細胞凋亡，促進異常細胞增殖，導致癌變發(fā)生；同時，厭氧菌還可增加生物胺的產(chǎn)生，而生物胺不僅可導致亞硝胺等致癌物生成增加，還可促進病原體生物膜形成，提高病原體對宿主防御系統(tǒng)的抵抗力[43]。有研究通過宏基因組測序分析HPV16陽性者陰道微生物在代謝功能方面的變化發(fā)現(xiàn)，與HPV16陰性者相比，HPV16陽性者陰道微生物區(qū)系的糖代謝、氨基酸代謝、膜轉運以及信號轉導等代謝途徑均更豐富，這可能為HPV和其他病原體的生存提供有利的微環(huán)境，促進HPV持續(xù)感染和病變的產(chǎn)生[33]。另一方面，HPV感染又可通過黏膜免疫與炎癥反應改變陰道黏膜環(huán)境，破壞黏膜免疫屏障，增加異常菌群的黏附、侵襲和定植，促進HPV感染及宮頸病變的發(fā)展[37，43，56]。陰道微生物影響HPV感染和宮頸病變的作用機制目前尚未闡明，具體物種在這一過程中產(chǎn)生的作用也仍需進一步研究明確。

5 陰道微生物治療

陰道微生物在HPV感染及宮頸病變產(chǎn)生和發(fā)展過程中起重要作用，因此調節(jié)陰道微生物可能會有效防止HPV感染及宮頸病變的發(fā)生發(fā)展。單獨使用乳桿菌制劑或聯(lián)合抗生素應用在BV的治療中已取得一定進展，基于乳桿菌的益生菌制劑能夠幫助調節(jié)陰道微生物、恢復微生態(tài)平衡，有利于HPV感染的清除。臨床研究顯示，長期陰道使用鼠李糖乳桿菌和口服干酪乳桿菌均可提高HPV清除率，促進異常宮頸細胞學恢復正常[57-58]。另有研究發(fā)現(xiàn)，高級別鱗狀上皮內病變患者于宮頸錐切術后使用陰道乳桿菌制劑可提高患者術后HPV的轉陰率，表明乳桿菌制劑是一種有效的HPV治療藥物[59]。體外實驗表明，乳桿菌可通過調節(jié)腫瘤細胞周期、HPV致癌基因表達、癌癥相關途徑及免疫反應等抑制宮頸腫瘤細胞的轉移和增殖[13，33，44]，且不依賴于陰道的酸性環(huán)境[60-62]。因此，補充乳桿菌、調節(jié)陰道微生物區(qū)系或可作為一種宮頸病變的輔助療法，但仍需在臨床試驗中進行驗證。此外，未來還應進一步明確陰道微生物與HPV感染和宮頸病變之間的相互作用，并開發(fā)新的益生菌制劑和治療藥物。此外，有研究者首次將陰道菌群移植用于復發(fā)性BV的治療，結果顯示治療有效，表明陰道菌群移植或可重塑陰道微生物區(qū)系，重建陰道微生態(tài)平衡[63]，這也可能成為未來研究微生物治療宮頸病變的新方向。

6 小 結

以乳桿菌為主導的陰道微生物對于維護女性生殖道健康具有重要意義。HPV感染者及不同級別宮頸病變患者的陰道微生物組成存在差異，乳桿菌缺乏、多種厭氧菌增加的陰道微生物可能會促進HPV感染和宮頸病變的產(chǎn)生，且某些特定物種可能也在此過程中發(fā)揮了重要作用。因此，尋找新的微生物標志物有助于臨床中識別高風險患者以實現(xiàn)分層診療，并提供潛在的治療靶點，而恢復陰道微生物平衡可能是預防和消除HPV感染、防止宮頸病變產(chǎn)生和進展的有效途徑。但陰道微生物與HPV感染和宮頸病變的相關性研究尚處于初級階段，微生物標志物的識別以及微生物在病變過程中的作用機制仍需進一步研究，未來大樣本、前瞻性、多組學聯(lián)合的研究可更好地解決這些問題。