黃虹，張宇迪

(首都醫(yī)科大學附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院/北京婦幼保健院婦科，北京 100026)

畸胎瘤是卵巢生殖細胞腫瘤，占卵巢腫瘤的10%～20%[1]，畸胎瘤最常發(fā)生于年輕女性及嬰幼兒[2]。囊性成熟性畸胎瘤最常見，約占畸胎瘤的97%，少數(shù)為不成熟畸胎瘤，約占3%[3]。畸胎瘤最常見于性腺，即女性的卵巢和男性的睪丸，發(fā)生于其他部位的畸胎瘤被稱為性腺外畸胎瘤，其最常發(fā)生于身體中線兩旁，如縱隔、骶尾部、腹膜后、松果體等部位。女性腹腔內性腺外畸胎瘤較少見，目前國內外僅不足百例個案報道，其最常見的發(fā)生部位是大網(wǎng)膜[4]，其次是子宮直腸陷凹(道格拉斯陷凹)或骶韌帶，其他部位還包括肝臟、肝十二指腸韌帶、肝腎間隙、膈肌以及腹壁等[5]。性腺外畸胎瘤發(fā)病率極低，目前國內外對其病因了解較少，且其臨床表現(xiàn)不典型，發(fā)病部位與性腺位置接近，因此術前明確診斷較困難。目前手術切除仍是治療性腺外畸胎瘤的主要手段，術中所見結合病理檢查是確診的金標準?，F(xiàn)就女性腹腔內性腺外畸胎瘤發(fā)病機制及診治研究進展予以綜述。

1 性腺外畸胎瘤的病因及發(fā)病機制

歷史上，畸胎瘤多歸因于性行為不當和異常受精[6]，具有奇特的組織學和外觀。既往研究認為，畸胎瘤是由胚胎細胞分裂早期發(fā)育異常導致，與雙胞胎或寄生胎具有相同的性質[7]。1962年，畸胎瘤從組織學角度被定義為一種真正的腫瘤[8]。近年研究認為，畸胎瘤由多能細胞(生殖細胞和胚胎細胞)異常發(fā)育而來，可分化為各種組織、器官，女性畸胎瘤大多起源于卵巢[9]。性腺外畸胎瘤與卵巢畸胎瘤的病因既有交叉也有不同，目前可通過以下3種理論解釋性腺外畸胎瘤的病因。

1.1卵巢自截與再種植理論 卵巢自截與再種植理論認為，性腺外畸胎瘤是由于亞急性卵巢扭轉導致自截，然后出現(xiàn)新生血管和再種植，因此又稱為寄生性畸胎瘤(寄生性皮樣囊腫)[5]?！白越亍币辉~首次出現(xiàn)于1881年[10]，1973年Sebastian等[11]對卵巢自截做了進一步說明。若畸胎瘤蒂扭轉則可能發(fā)生自截，蒂扭轉是畸胎瘤最常見的并發(fā)癥，據(jù)報道10%～15%的卵巢畸胎瘤會發(fā)生蒂扭轉[12]。卵巢畸胎瘤發(fā)生蒂扭轉會導致血液供應受阻，急性情況下，扭轉還可導致缺血，進而引起卵巢及腫瘤壞死和萎縮；若扭轉為亞急性或慢性，由于局部炎癥引起粘連形成可使腫瘤黏附在鄰近器官上，并可能形成新的側支血流，在極少數(shù)情況下，腫瘤會完全脫離蒂部，變成寄生性畸胎瘤[13]。卵巢附件扭轉可發(fā)生于胎兒期、兒童期或成年期的任何時候，且可能無癥狀，這并非畸胎瘤所獨有，其他卵巢腫物也會發(fā)生。由于大網(wǎng)膜在腹腔炎癥防御中的作用使其成為最常見的再植部位。理論上，在自截的情況下，卵巢腫瘤經(jīng)歷扭轉、分離后，自截端植入腹腔某處，由于過程復雜，因此寄生性畸胎瘤極為罕見，約占卵巢囊性畸胎瘤的0.4%[14]。但寄生性畸胎瘤也最有可能是導致腹腔內性腺外畸胎瘤的原因。Kanneganti等[5]研究發(fā)現(xiàn)，約83.9%的女性腹腔內性腺外畸胎瘤患者單側卵巢缺失或萎縮，原因可能為卵巢自截。自截更多發(fā)生于右側，約46.4%的性腺外畸胎瘤患者右側卵巢缺失或萎縮，左側卵巢缺失或萎縮較少見，可能的原因在于乙狀結腸阻止了左側扭轉[15]。雖然性腺外畸胎瘤內存在卵巢間質是自截的一個重要特征，但在約41.9%的性腺外畸胎瘤內并未發(fā)現(xiàn)卵巢組織[5]，卵巢組織的缺失并不排除卵巢自截與再種植機制。

1.2原始生殖細胞理論 原始生殖細胞理論認為，性腺外畸胎瘤是由原始生殖細胞沿胚胎遷移路徑移位所致；在胚胎中，原始生殖細胞起源于卵黃囊，并于出生后第4～5周遷移；原始生殖細胞從卵黃囊沿后腸(腸系膜途徑)由身體中線遷移至生殖嵴(原始性腺)，在此過程中，若原始生殖細胞遷移停止則可能導致畸胎瘤[4]。生殖細胞理論認為，原始生殖細胞可分化形成中胚層、外胚層和內胚層的組織成分；生殖細胞的遷移能力可解釋腫瘤解剖結構的多樣性以及腫瘤大多發(fā)生在性腺和中線結構，如前中庭、腹膜后、骶尾部、松果體[16-17]。在遷移至生殖嵴的過程中，原始生殖細胞的DNA甲基化被清除，但在配子發(fā)生過程中會重新建立[18]?；蚪M印跡研究表明，每組生殖細胞腫瘤均具有不同的印跡狀態(tài)，如嬰兒畸胎瘤(或卵黃囊腫瘤)與成人卵巢畸胎瘤具有不同的印跡狀態(tài)[19]。因此，研究畸胎瘤的印跡狀態(tài)，有助于了解腫瘤的起源。

1.3異位卵巢理論 異位卵巢理論認為，性腺外畸胎瘤可能發(fā)生于異位卵巢[20]。Wharton[21]于1959年首次報道了多生卵巢，并將其命名為“異位卵巢”。異位卵巢包括兩種類型，即后天起源的異位卵巢和胚胎起源的異位卵巢。胚胎起源的異位卵巢是在胚胎發(fā)育時原始生殖細胞從卵黃囊遷移至生殖嵴過程中遷移延遲而形成[22]。此外，隨著卵巢從發(fā)育中的腎臟附近的位置向盆腔下降，部分卵巢組織可能不會遷移至骨盆，而是沿著卵巢血管的路徑形成多生卵巢[23]。據(jù)報道，多生卵巢通常發(fā)生于骨盆、腹膜后、主動脈旁區(qū)、腸系膜、大網(wǎng)膜和腎臟內[24]。后天起源的異位卵巢或多生卵巢可能繼發(fā)于女性盆腔炎或婦科手術后的卵巢異位植入[25]。分離的卵巢組織可在手術過程中植入盆腔，并以鄰近的組織或器官為供血源繼續(xù)生長。

分子生物學和基因學研究均表明，性腺畸胎瘤與性腺外畸胎瘤的起源不同，性腺外畸胎瘤起源于原始生殖細胞或早期胚胎細胞，而性腺畸胎瘤則起源于發(fā)生孤雌生殖的生殖細胞[26]。Wagner等[27]證明，性腺外畸胎瘤起源于具有二倍體染色體的全能細胞，性腺畸胎瘤則含有一對相同的染色體，表明性腺畸胎瘤是胚胎生殖細胞的單倍體后代。

2 性腺外畸胎瘤的診斷

2.1臨床表現(xiàn) 女性腹腔內性腺外畸胎瘤多無癥狀且鄰近盆腔臟器，因此術前明確診斷困難[5]。隨著性腺外畸胎瘤質量的增加，可能會出現(xiàn)壓迫癥狀，包括背痛或腹痛、泌尿生殖系統(tǒng)癥狀、胃腸道癥狀(惡心、嘔吐和便秘)以及繼發(fā)于淋巴阻塞的下肢或生殖器水腫，與畸胎瘤一致的體征還包括可觸及的腹部腫塊、腹部壓痛和進行性腹脹等[28]。性腺外畸胎瘤患者體檢時可發(fā)現(xiàn)活動受限的腹部中線或旁正中腫塊[29]。網(wǎng)膜畸胎瘤由于活動性大常表現(xiàn)為急性腹痛，而子宮直腸陷凹或子宮骶韌帶畸胎瘤通常為偶然發(fā)現(xiàn)或無癥狀，上腹部畸胎瘤則更可能表現(xiàn)為慢性腹痛或消化道癥狀。惡性畸胎瘤常進展迅速，診斷時多已發(fā)展至晚期。與卵巢畸胎瘤一樣，腹腔內性腺外畸胎瘤也具有發(fā)生囊腫并發(fā)癥的風險，如扭轉[30]和破裂[31]、含有未成熟成分或成熟畸胎瘤惡變[32]。雖然有報道顯示大網(wǎng)膜成熟畸胎瘤也可惡變?yōu)榻櫺韵侔33]，但目前尚不清楚性腺外成熟性畸胎瘤的惡變率是否也與卵巢畸胎瘤相似。

2.2輔助檢查

2.2.1影像學檢查 由于性腺外畸胎瘤與卵巢畸胎瘤具有相似的影像學特征[34]，即使通過CT或磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)也難區(qū)分盆腔性腺外畸胎瘤與卵巢畸胎瘤，因此臨床常結合術中所見通過組織學評估而確診。

2.2.1.1X線檢查 自1915年首次經(jīng)放射線確診卵巢畸胎瘤[3]后，X線一度成為畸胎瘤的常規(guī)檢查手段。成熟畸胎瘤由于多含有牙齒、骨片及鈣化灶等，在X線片上顯示為鈣化的牙齒、骨骼及囊內不規(guī)則鈣化，沒有鈣化的畸胎瘤則顯示為透光減弱的類圓形或卵圓形陰影，畸胎瘤可導致盆腹腔臟器移位[3]，但隨著CT成像技術的發(fā)展，目前X線已不作為畸胎瘤的常規(guī)檢查。

2.2.1.2超聲檢查 超聲檢查因方便、無創(chuàng)、廉價通常作為盆腔腫塊最基礎的影像學輔助檢查。性腺外畸胎瘤具有卵巢畸胎瘤的典型特征，因成分不同而表現(xiàn)各異，畸胎瘤常見的典型超聲表現(xiàn)包括類囊型、囊內面團征、囊內發(fā)團征、囊內脂液分層征、多囊征、線條征、雜亂結構征、回聲結節(jié)[34-35](回聲結節(jié)也稱Rokitansky結節(jié)，即畸胎瘤囊壁上的乳頭狀突起，是成熟畸胎瘤的典型特征，該結節(jié)常含有毛發(fā)和鈣化，可發(fā)生惡變，也可穿過囊壁向周圍組織浸潤)以及偶爾出現(xiàn)的高回聲鈣化結構(如骨或牙齒)[36]。

2.2.1.3CT 除安全、方便、無創(chuàng)外，CT在解剖關系方面顯示更明確，可更好地顯示盆腔腫瘤與卵巢及卵巢血管蒂之間的關系，對于鑒別卵巢源性與非卵巢源性腫瘤有重要價值[34]?；チ龅湫偷腃T表現(xiàn)為：①密度不均勻的囊性包塊，可為單房或多房，既可單側發(fā)病也可累及雙側；②囊壁厚薄不均勻、囊壁完整、邊緣光滑，少數(shù)患者可見纖維細分隔；③包塊區(qū)低密度影，內含脂肪、毛發(fā)和液體，同時可見牙齒、骨骼及壁結節(jié)，若包塊內同時含有脂肪和液體，則可見脂肪在上、液體在下的液-脂界面，并可隨患者的體位變動而改變位置，這也是畸胎瘤的特征性表現(xiàn)[35]；④囊性包塊中可見弧形鈣化影，水樣密度中含有實性組織成分以及鈣化影；⑤當惡性畸胎瘤侵犯鄰近組織時，CT表現(xiàn)為腫瘤邊界與周圍器官的脂肪層消失；當腫瘤侵及膀胱、盆腔肌肉或腸管等時，CT表現(xiàn)為腫塊與臟器之間的邊界不清晰，瘤體內未見鈣化影，而增強CT則可見腫瘤向外突破包膜侵犯鄰近臟器，病變區(qū)域呈現(xiàn)不均勻強化，中心未見明顯強化[37]。

2.2.1.4MRI MRI對畸胎瘤內脂肪、液體和周圍鈣化具有極好的敏感性，含液體或脂肪的平面腫塊是卵巢囊性畸胎瘤MRI常見表現(xiàn)，囊內脂肪組織在T1WI、T2WI上呈與皮下脂肪相似的高信號，在脂肪抑制序列信號呈不同程度降低，腫瘤內部骨骼、鈣化、頭發(fā)及纖維組織在T1WI、T2WI上均表現(xiàn)為低信號[38]。MRI可于術前更好地評估腫瘤與盆腔臟器的關系，并預測未成熟或惡性成分；MRI還有助于評估血管的包裹或侵犯、確定惡性潛能和可切除性；此外，MRI也可評估腫瘤切除范圍[39]。

2.2.2腫瘤標志物 目前關于性腺外畸胎瘤腫瘤標志物譜的特征描述有限，因為病例數(shù)較少且僅有不足50%的病例報告了腫瘤標志物水平[5]。由于性腺外畸胎瘤與卵巢畸胎瘤具有相同的組織學改變，因此其腫瘤標志物的表達水平可參照卵巢畸胎瘤。Kanneganti等[5]研究發(fā)現(xiàn)，女性腹腔內性腺外畸胎瘤最常見的腫瘤標志物[如糖類抗原(carbohydrate antigen，CA)125、CA199、癌胚抗原和甲胎蛋白(alpha fetoprotein，AFP)]水平均升高。因此，對于可疑畸胎瘤的盆腹腔腫物應常規(guī)檢查血清腫瘤標志物。

CA199是一種單涎酸神經(jīng)節(jié)苷脂，也是成熟性畸胎瘤的腫瘤標志物。研究顯示，CA199是唯一有臨床意義的畸胎瘤腫瘤標志物[40]。還有研究表明，隨著腫瘤體積的增大，CA199水平不斷升高，CA199的陽性率也逐漸增高；CA199陽性的患者畸胎瘤體積較大，當成熟性畸胎瘤直徑>5 cm時，性腺外畸胎瘤患者CA199水平顯著高于正常水平[41]。

AFP是胚胎的卵黃囊和不成熟的干細胞產(chǎn)生的一種特異性蛋白，也是一種公認的卵黃囊瘤的腫瘤標志物，若未成熟畸胎瘤中含有卵黃囊成分，則可導致AFP水平升高[42]。因此，當臨床懷疑畸胎瘤時，應測定AFP水平，并將其作為成熟性畸胎瘤與未成熟性畸胎瘤的腫瘤標志物[43]。此外，腫瘤大小、分期、腹水、卵巢表面受累及腫瘤破裂均與術前CA125水平升高顯著相關，而術前CA125水平升高與總體生存率降低顯著相關[44]。而癌胚抗原可用于術前預測畸胎瘤是否惡變[45]。

2.3組織病理分類 有關性腺外畸胎瘤診斷標準及良、惡性均參照卵巢生殖細胞腫瘤組織學分類標準。第5版《世界衛(wèi)生組織女性生殖器官腫瘤分類》將畸胎瘤分為成熟型畸胎瘤和未成熟畸胎瘤兩類，成熟型畸胎瘤為良性，且多為囊性或囊實性，是最常見的組織類型，其中單胚層畸胎瘤較特殊，主要由一種成熟的組織學類型構成，最常見的類型為卵巢甲狀腺腫和類癌(一種分化良好的神經(jīng)內分泌腫瘤)；未成熟畸胎瘤為惡性，含2～3胚層，腫瘤由分化程度不同的未成熟胚胎組織構成，且主要為原始神經(jīng)組織，多見于年輕患者，平均年齡11～19歲，且腫瘤多為實性，可有囊性區(qū)域[46]。未成熟畸胎瘤主要分為1級：腫瘤罕見灶狀不成熟神經(jīng)外胚層組織，每張切片<1(40×)；2級：腫瘤內不成熟神經(jīng)外胚層組織或類似成分每張切片1～3(40×)；3級：腫瘤內大量不成熟神經(jīng)外胚層組織每張切片>3(40×)[3]。

2.4鑒別診斷 畸胎瘤的影像學診斷指征為有脂肪和鈣化成分存在，需要與脂肪肉瘤和其他轉移性腫瘤相鑒別。MRI表現(xiàn)則需要與巧克力囊腫進行進一步鑒別。女性腹腔內性腺外畸胎瘤形態(tài)大多與卵巢同類型腫瘤相似，因此僅憑鏡下形態(tài)有時很難判斷其來源。腫瘤部位對于治療和隨訪均非常重要，應注意術中所見并仔細觀察標本來源與周圍組織的毗鄰關系，結合術中所見與病理檢查最終確診。

3 治療與預后

3.1手術治療 畸胎瘤中多為成熟畸胎瘤，但可發(fā)生破裂、感染等并發(fā)癥，且少數(shù)病例有惡變可能，因此應采取外科手術切除治療，手術的目的是切除腫瘤以減輕癥狀，并從組織學上排除未成熟或惡性成分。Kanneganti等[5]回顧性研究自2010年以來報道的31例腹腔內性腺外畸胎瘤患者，其中13例進行了腹腔鏡手術，雖然首選的手術路徑并未統(tǒng)一，但行腹腔鏡手術的患者性腺外畸胎瘤直徑小于行剖腹手術患者(5.23 cm比9.16 cm，P=0.018)。在行腹腔鏡手術時，應通過仔細解剖和牽引，按照正確的解剖層次，盡量完整剝除腫瘤，防止腫瘤破裂[47]；同時，還應使用取物袋，避免腫瘤內容物污染腹腔，以防止化學性肉芽腫性腹膜炎、復發(fā)或惡性成分的播散[48]。由于腹腔內性腺外畸胎瘤可能合并卵巢畸胎瘤[10，28]，因此術中應仔細檢查雙側卵巢。由于部分腹腔內性腺外畸胎瘤是繼發(fā)于自截后的寄生性畸胎瘤，術中還應觀察雙側卵巢大小是否一致，雙側輸卵管狀態(tài)是否完整，若一側卵巢萎縮或殘余盲端輸卵管，則高度懷疑卵巢自截繼發(fā)的寄生性畸胎瘤[28]。目前卵巢腫瘤風險評估工具在性腺外畸胎瘤評估中的作用尚不明確，當懷疑腫瘤性質時，建議術中冰凍切片，一旦發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤應及時行根治性手術，并在術前進行充分評估。

3.2放、化療 畸胎瘤是一種外科疾病，手術是首選治療方式，化療和放療一般作為輔助治療。成人腹腔內性腺外畸胎瘤通常不浸潤鄰近結構，可以完全切除，且無明顯并發(fā)癥。若在切除時發(fā)現(xiàn)為惡性腫瘤，尤其是惡性生殖細胞腫瘤(卵黃囊或胚胎性)，則需在初治手術后及早聯(lián)合化療，防止復發(fā)，提高患者生存率[3]。性腺外生殖細胞腫瘤的輔助治療方法與性腺內腫瘤相同，以鉑類為基礎的聯(lián)合化療是性腺外生殖細胞腫瘤的主要治療手段[49]，含順鉑方案的化療可使晚期生殖細胞腫瘤的治愈率>80%[50]。

3.3預后及隨訪 目前關于女性性腺外畸胎瘤的報道極少，因此有關評估預后的數(shù)據(jù)也很少，其預后主要取決于畸胎瘤內的組織成分。完全切除良性畸胎瘤的患者預后良好；含有生殖細胞成分的惡性畸胎瘤(生殖細胞瘤除外)患者預后較差；對于畸胎瘤惡變的患者，轉移性疾病的存在提示較差的預后[7]。實現(xiàn)完全切除的患者總體生存率顯著較高[49]。由于文獻報道的案例數(shù)量有限，且局限于病例報道的固有偏差，目前的數(shù)據(jù)并不全面；同時，關于性腺外畸胎瘤患者的隨訪目前也尚無標準化的建議。因此，未來通過組織學確認疾病特征、定期門診隨訪對于性腺外畸胎瘤患者的診治及預后均具有重要意義。

4 小 結

女性腹腔內性腺外畸胎瘤大多無癥狀，許多是由于偶然體檢或在腫瘤增大至一定程度時出現(xiàn)癥狀后發(fā)現(xiàn)。其影像學表現(xiàn)為一個成分復雜的囊性或囊實性腫塊，內含液體、脂肪、骨骼或其他鈣化成分，一般邊界清楚。雖然腹腔內性腺外畸胎瘤多為良性，但也可能存在惡性成分或發(fā)展為惡性，臨床需結合手術切除與組織病理學評估診斷。完全切除良性畸胎瘤的患者預后良好。未來，通過分子生物學確定疾病特征、正確選擇治療方案、長期隨訪，對于性腺外畸胎瘤的規(guī)范化診療、改善患者預后均具有重要意義。