趙弘，楊立（蘭州大學(xué)第二醫(yī)院，甘肅 蘭州 730030）

對(duì)于終末期腎病而言，腎移植是目前最有效的治療方式，但腎移植患者術(shù)后受到諸如免疫抑制劑、感染、急性排斥反應(yīng)等可干預(yù)因素及年齡、糖尿病家族史及基因多態(tài)性等不可干預(yù)因素的綜合影響下發(fā)生腎移植術(shù)后糖尿?。╬ost-transplantion diabetes mellitus，PTDM）［1-3］。PTDM 最早在1964 年首次在腎移植受者中發(fā)現(xiàn)［4］，是器官移植后新診斷的糖尿病，屬于實(shí)體器官移植的常見(jiàn)并發(fā)癥之一［5］，對(duì)移植腎及受者的心血管均會(huì)造成不良影響［6］。因此對(duì)PTDM 的干預(yù)顯得尤為重要。

1 PTDM 的定義

根據(jù)美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)和世界衛(wèi)生組織對(duì)非移植患者的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行定義：多次空腹血糖≥126 mg/dl（7 mmol/L），隨機(jī)血糖≥200 mg/dl（11.1 mmol/L）且有癥狀，或75 g 口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（oral glucose tolerance test，OGTT）實(shí)驗(yàn)后2 h 血糖≥200 mg/dl（11.1 mmol/L）［7-8］。其中OGTT 被認(rèn)為是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)镺GTT 比僅以空腹血糖增高為標(biāo)準(zhǔn)，更加準(zhǔn)確識(shí)別出PTDM 患者［9］，提高對(duì) PTDM 的檢出率［10］。OGTT 可以顯示葡萄糖耐量受損情況，加之PTDM 通常表現(xiàn)為餐后高血糖，因此有研究推薦多次空腹血糖在92 ～ 125 mg/dl（5.1 ～ 6.9 mmol/L）的腎移植受者中進(jìn)行 OGTT 篩查［11］。隨后在2013 年的指南中加入糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）指標(biāo)，即HbA1c ＞6.5%，有研究指出，雖然移植受者在術(shù)后應(yīng)行OGTT 檢查，但考慮到該檢查實(shí)際操作的不便性，可對(duì)HbA1C ＞5.7%的患者采取該檢查［12］。但值得一提的是，不應(yīng)單獨(dú)使用HbA1c 作為在移植后半年內(nèi)篩查PTDM 的診斷標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)樾g(shù)后貧血、使用促紅細(xì)胞生成素和輸血等因素可能影響HbA1c 檢測(cè)的可靠性［11］。為了區(qū)分與2 型糖尿病的鑒別診斷，2013 年的國(guó)際共識(shí)會(huì)議指出PTDM 的篩查和診斷僅用于移植時(shí)間大于45 d 且處于穩(wěn)定的免疫抑制水平狀態(tài)的患者［5］。

2 發(fā)病機(jī)制

PTDM 是由胰島素抵抗和胰島素缺乏共同引起的，其包含的機(jī)制為胰島素釋放減少、胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取受損和肝葡萄糖輸出抑制［13-14］，這和2 型糖尿病發(fā)生機(jī)制相類似［15］。此外腸促胰島素軸信號(hào)失調(diào)以及移植的因素都有可能促進(jìn)PTDM 的發(fā)展［16］。

3 危險(xiǎn)因素

目前對(duì)PTDM 的危險(xiǎn)因素主要分為兩類，即：不可干預(yù)因素與可干預(yù)因素。不可干預(yù)因素包括高齡（45 歲以上）［17］、糖尿病家族史［18］、性別、尸體供腎、伴發(fā)代謝綜合征等［19］。可干預(yù)因素包括身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、感染與移植相關(guān)因素。有研究表明移植前高BMI 水平是PTDM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［20］，而術(shù)后BMI 的增加也與PTDM發(fā)生相關(guān)［21］。感染方面，對(duì)PTDM 影響較多的主要是丙型肝炎病毒和巨細(xì)胞病毒［20，22］。移植因素中包括免疫抑制劑的使用，如皮質(zhì)類固醇、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑和mTOR 抑制劑等［17］。此外，移植后的急性排斥反應(yīng)也被認(rèn)為是PTDM 的危險(xiǎn)因素之一，因?yàn)榭稍黾犹瞧べ|(zhì)激素、兒茶酚胺等胰島素拮抗物質(zhì)水平，促進(jìn)PTDM 的進(jìn)展［23］。血壓、血脂及術(shù)后電解質(zhì)水平等因素均可導(dǎo)致PTDM 的發(fā)生［17］，因此，對(duì)PTDM 的干預(yù)措施主要圍繞以上關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)進(jìn)行。

4 PTDM 的危害

PTDM 主要增加移植受者心血管事件發(fā)生率［24］和死亡風(fēng)險(xiǎn)［25］。Porrini 等［26］的研究發(fā)現(xiàn)，PTDM患者心血管事件發(fā)生率高于正常個(gè)體。并且該風(fēng)險(xiǎn)可能是長(zhǎng)期的，Aravinthan 等［27］的研究發(fā)現(xiàn)持續(xù)存在的PTDM 與心血管事件數(shù)量增加有關(guān)。移植短期內(nèi)也有類似報(bào)道，Oslo 移植中心的研究表明，移植后10 周內(nèi)發(fā)生的PTDM 均與腎移植受者的病死率相關(guān)［28］。

5 PTDM 的干預(yù)

5.1 腎移植患者術(shù)前干預(yù)：預(yù)防PTDM 的發(fā)生是所有干預(yù)方式中首先應(yīng)該被考慮的［11］。糖尿病前期和移植后糖尿病影響約20% ～ 30%的腎移植患者［26］，然而腎移植術(shù)前約8%的糖尿病患者并未被確診為糖尿病［29］。由于診斷標(biāo)準(zhǔn)、隨訪方式及免疫抑制劑使用方案的不同，不同中心報(bào)道的PTDM的發(fā)病率也各不相同。腎移植后PTDM 的發(fā)生率約為10% ～ 40%［30］。對(duì)于高齡腎移植受者，糖尿病家族史、高BMI、他汀類藥物使用史及HCV 感染等患者進(jìn)行術(shù)前評(píng)估［31-34］，應(yīng)對(duì)其生活方式如調(diào)整飲食、適度活動(dòng)等方式進(jìn)行干預(yù)［5］，生活方式的改變，包括戒煙、飲食調(diào)整、鍛煉計(jì)劃和減肥建議，對(duì)于葡萄糖耐量受損的患者在腎移植后是有益的［35-37］，積極改變生活方式的策略現(xiàn)在已被證明在減輕和/或消退腎移植受者的異常葡萄糖代謝方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用［35］。而巨細(xì)胞病毒感染被認(rèn)為可以解釋他克莫司大部分致糖尿病作用，包括增加外周胰島素抵抗并降低β 細(xì)胞反應(yīng)性，搶先治療巨細(xì)胞病毒感染可降低PTDM 和空腹血糖受損的發(fā)生率［38］。雖然肥胖不應(yīng)被視為腎移植的禁忌證［39］，但是高BMI 是PTDM 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，因此在PTDM 風(fēng)險(xiǎn)管理中必須考慮超重患者在移植前的減肥計(jì)劃［40］。移植后急性排斥反應(yīng)不僅增加糖皮質(zhì)激素、兒茶酚胺等胰島素拮抗物質(zhì)水平，還可因治療原因加大糖皮質(zhì)激素的用量導(dǎo)致血糖升高［23］，因此利用組織活檢進(jìn)行移植物損傷評(píng)估，使用靜脈注射類固醇、T 細(xì)胞耗竭和血漿置換等方式治療急性排斥反應(yīng)是有必要的［41］。通過(guò)術(shù)前對(duì)上述可干預(yù)因素的管理，移植術(shù)后患者PTDM 的發(fā)生率及危險(xiǎn)程度可得到有效的干預(yù)，這對(duì)患者代謝及生存質(zhì)量均是有益的，但應(yīng)該從身體機(jī)能、生活質(zhì)量、代謝參數(shù)等方面綜合評(píng)估干預(yù)方式的有效性［42-44］。

5.2 患者血糖干預(yù)：移植術(shù)后患者血糖干預(yù)通常分為胰島素和非胰島素藥物干預(yù)。在住院環(huán)境中，胰島素治療是控制術(shù)后高血糖的首選策略。一項(xiàng)對(duì)104 例接受腎移植的患者進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果表明按照≥180 mg/dl（10.0 mmol/L）的閾值開(kāi)始對(duì)持續(xù)性高血糖進(jìn)行胰島素治療似乎是合理的，并最終將患者血糖控制在140 ～ 180 mg/dl （7.8 ～10.0 mmol/L）［45］，但不可強(qiáng)化靜脈注射胰島素治療，因?yàn)殚L(zhǎng)期低血糖發(fā)作率和急性排斥反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)更高［46］。如果患者身體狀況良好且飲食良好，則可以在早上使用中性魚精蛋白胰島素來(lái)控制餐后高血糖，這可能有助于降低當(dāng)天晚些時(shí)候的血糖。但胰島素的使用方案并不是一成不變的，隨著免疫抑制劑劑量逐漸減少，高血糖癥狀常常減輕甚至消退。因此必須相應(yīng)減少胰島素劑量以避免低血糖，這離不開(kāi)患者自我血糖監(jiān)測(cè)和醫(yī)療團(tuán)隊(duì)的配合［12］。

多種降糖類藥物可用于PTDM 患者血糖調(diào)控。二甲雙胍被證實(shí)在腎移植人群中短期內(nèi)（16 個(gè)月）是安全有效的［6，47］，其機(jī)制可能是二甲雙胍可以最佳地恢復(fù)在免疫抑制情況下失調(diào)的致糖尿病基因［48］，并且動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明二甲雙胍可以改善免疫抑制劑誘導(dǎo)的高血糖并減少外分泌細(xì)胞凋亡［49］。Alnasrallah 等［50］的研究表明雖然術(shù)后使用二甲雙胍通常伴隨著腎小球?yàn)V過(guò)率的波動(dòng)，但總體而言，即使在中度腎功能不全的情況下使用二甲雙胍也是安全的。二甲雙胍常見(jiàn)的不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)和乳酸酸中毒，但患者往往對(duì)胃腸道反應(yīng)耐受良好，而實(shí)際報(bào)道因二甲雙胍相關(guān)的乳酸酸中毒風(fēng)險(xiǎn)是非常低的，因此該研究為二甲雙胍用于PTDM 的可行性、安全性、耐受性和有效性提供證據(jù)。此外，二甲雙胍可通過(guò)調(diào)節(jié)下丘腦食欲調(diào)節(jié)中心、外周脂肪代謝和改變腸道微生物群來(lái)促進(jìn)體重減輕，也有助于對(duì)移植患者BMI 的干預(yù)［51］。格列奈類藥物可用于腎功能受損的患者，在一項(xiàng)小型觀察性試驗(yàn)中，瑞格列奈被證明對(duì)患有PTDM 的腎移植受者有一定的療效［52］，并且相對(duì)于磺脲類藥物，格列奈類藥物引起的低血糖反應(yīng)癥狀輕微， 持續(xù)時(shí)間較短，因而相對(duì)安全。二肽基肽酶（dipeptidyl peptidase，DPP）-4抑制劑可通過(guò)延長(zhǎng)內(nèi)源性腸降血糖素的半衰期發(fā)揮降血糖作用，可作為應(yīng)對(duì)低血糖風(fēng)險(xiǎn)的優(yōu)秀替代藥物。近年來(lái)的研究表明DDP-4 抑制劑在PTDM 患者中短期治療的有效性是有保證的［53］，該類藥物還有著不影響免疫抑制劑效果，無(wú)明顯安全問(wèn)題的特點(diǎn)，因此近年來(lái)越來(lái)越多的用于治療PTDM［54-55］。一些新型降糖藥也被用于研究指導(dǎo)PTDM 患者術(shù)后血糖調(diào)控，鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（sodiumglucose cotransporter 2，SGLT2） 抑制劑最近已成為2 型糖尿病和高心血管風(fēng)險(xiǎn)患者的推薦治療方法，有研究指出恩格列凈可降低PTDM 腎移植受者的血糖及HbA1c，而在不良事件、免疫抑制藥物水平等方面和安慰劑組沒(méi)有顯著差異［56］，近年的研究顯示在長(zhǎng)期服用恩格列凈的腎移植患者中，與對(duì)照組相比估計(jì)腎小球?yàn)V過(guò)率并無(wú)差異，僅在最初治療的前8 周會(huì)有所下降?？傮w而言，恩格列凈可提供長(zhǎng)期的腎臟保護(hù)效果［56-57］。即便如此，也有報(bào)道指出其可能導(dǎo)致腎損傷［58］和感染［59］發(fā)生，因此仍需要更多前瞻性實(shí)驗(yàn)明確恩格列凈的安全性。此外還需要考慮免疫抑制類藥物與降糖藥相互作用的可能性，這可能會(huì)增強(qiáng)或降低免疫抑制的作用［60］。術(shù)后血糖的調(diào)整主要是彌補(bǔ)胰島素缺乏以及胰島素抵抗，通過(guò)直接給予胰島素或使用降糖藥物等方式可盡早恢復(fù)β 細(xì)胞功能，這有益于移植受者的長(zhǎng)期代謝功能。但是降糖藥物有著各自的代謝特點(diǎn)及不良反應(yīng)，針對(duì)PTDM 患者應(yīng)有個(gè)體化的用藥方案。

5.3 免疫抑制劑藥物調(diào)整：臨床上常用的免疫抑制劑，如皮質(zhì)類固醇、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑和mTOR 抑制劑等，都被認(rèn)為是PTDM 發(fā)生的危險(xiǎn)因素。皮質(zhì)類固醇誘導(dǎo)的新發(fā)糖尿病的主要機(jī)制是胰島素抵抗增加和體重增加［61］。Midtvedt 等［62］實(shí)驗(yàn)證實(shí)可通過(guò)對(duì)類固醇激素的適當(dāng)減量來(lái)改善PTDM 的發(fā)生。鈣調(diào)磷酸酶抑制劑可抑制胰島素基因表達(dá)，影響胰島素信號(hào)和β 細(xì)胞存活的基因從而導(dǎo)致PTDM［63］。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，他克莫司對(duì)胰島素分泌的抑制程度更大［64-65］，同時(shí)一項(xiàng)多中心研究也指出他克莫司會(huì)增加PTDM 的風(fēng)險(xiǎn)［66］。雖然有較多的基礎(chǔ)研究指出mTOR 抑制劑對(duì)胰島素分泌和β 細(xì)胞存活都有不利影響，并且指出相關(guān)的機(jī)制可能為其干擾亮氨酸途徑［67］，降低人體脂肪細(xì)胞中葡萄糖攝取以及肝臟糖異生增加等［68-69］，但是臨床數(shù)據(jù)似乎不支持這一推斷，一項(xiàng)29 例腎移植受者出現(xiàn)PTDM 的研究中指出，相比于鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，使用mTOR 抑制劑的腎移植PTDM 患者血清肌酐有顯著性的下降，并且移植物急性排斥反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)并未增加［70］。此外，相比于繼續(xù)使用皮質(zhì)類固醇的移植受者而言，轉(zhuǎn)換為依維莫司的患者HbA1c 在給藥后9 個(gè)月有顯著下降，同樣的排斥反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)并無(wú)差異［71］。對(duì)具有高PTDM 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)者，首選含環(huán)孢素或貝拉西普的免疫抑制方案，若已經(jīng)發(fā)生PTDM，應(yīng)逐漸減少免疫抑制劑的用量，此外嗎替麥考酚酯的血藥濃度應(yīng)密切監(jiān)測(cè)，以防止排斥反應(yīng)的發(fā)生［72］。改變免疫抑制方案可能有助于控制高血糖，一些移植中心考慮在難以控制的高血糖患者中將他克莫司轉(zhuǎn)換為環(huán)孢素或霉酚酸酯加硫唑嘌呤［73］。對(duì)免疫抑制類藥物應(yīng)該綜合考慮，不能單純的減少或停止使用，因?yàn)檫@可能導(dǎo)致排斥反應(yīng)的發(fā)生［74］。免疫抑制劑在移植患者術(shù)后是必不可少的，因?yàn)榕懦夥磻?yīng)總是移植中必須考慮的問(wèn)題。但免疫抑制劑的使用必須慎重，除感染外，患者胰島細(xì)胞功能以及血糖變化都影響PTDM 的發(fā)生。即便如此，免疫抑制方案應(yīng)最大限度地提高患者和同種異體移植物的存活率，無(wú)論這是否會(huì)增加PTDM 的風(fēng)險(xiǎn)。而免疫抑制劑的實(shí)際效果部分存在基礎(chǔ)研究和臨床實(shí)際的差異，因此需要更多的研究完善免疫抑制劑對(duì)PTDM 的影響以指導(dǎo)PTDM 患者免疫抑制劑種類選擇及術(shù)后不同階段用藥方案的調(diào)整。

5.4 心血管事件的預(yù)防：正如前文所言，PTDM會(huì)對(duì)腎移植受者心血管產(chǎn)生不良影響，而心血管事件是PTDM 患者死亡的重大危險(xiǎn)因素之一。 常見(jiàn)的心血管異常表現(xiàn)為血壓和血脂的異常，對(duì)于PTDM 患者，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶或血管緊張素受體阻滯劑作為治療血壓的一線藥物，通常將利尿劑用作二線藥物。而鈣通道阻滯劑更有可能與免疫抑制劑發(fā)生藥物間相互作用，因此在使用時(shí)還需考慮藥物清除等因素［75］。改善全球腎臟病預(yù)后組織 （Kidney Disease： Improving Global Outcomes）指南中建議將他汀類藥物作為治療高膽固醇血癥的一線藥物，而貝特類藥物可以安全地與免疫抑制劑聯(lián)合使用［76］。除使用降脂類藥物外還可調(diào)整免疫抑制劑的使用方案以改善腎功能和改善心血管危險(xiǎn)因素（包括高脂血癥和高血壓）［77］。維持患者血壓及血脂水平的穩(wěn)定無(wú)論對(duì)于PTDM 還是其他有心血管風(fēng)險(xiǎn)的患者都是必要的，這直接影響著患者生存率，抗高血壓藥物的選擇應(yīng)基于移植后的時(shí)間、免疫抑制方案、是否存在持續(xù)性蛋白尿以及其他合并癥以綜合選擇［11］。其他的一些降脂藥物，如魚油等可保護(hù)2 型糖尿病患者的腎功能，但對(duì)PTDM 患者的移植物功能影響仍不確定［78］，因此相關(guān)藥物作用還需要進(jìn)一步研究數(shù)據(jù)的支持。

5.5 其他：出院后對(duì)患者的健康教育可以提高患者自我管理的能力，加深對(duì)自身健康狀態(tài)的認(rèn)識(shí)。此外，PTDM 患者需接受系統(tǒng)的護(hù)理，如定期篩查眼睛，足部并發(fā)癥。鼓勵(lì)多學(xué)科交叉合作，多種醫(yī)務(wù)人員共同參與診治PTDM，形成規(guī)?；尼t(yī)療團(tuán)隊(duì)。加強(qiáng)腎移植術(shù)后隨訪對(duì)提高移植腎臟長(zhǎng)期存活和患者生活質(zhì)量至關(guān)重要，依托信息化平臺(tái)對(duì)PTDM 患者隨訪可提供連續(xù)性護(hù)理服務(wù)，能起到降低了術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率，提高了患者自我管理能力的作用［79］。

目前，腎移植是終末期腎病最有效的治療方法［80-81］，但仍存在諸多并發(fā)癥，PTDM 應(yīng)該是其中必須考慮到的一部分。PTDM 主要由胰島素抵抗和胰島素缺乏共同引起，增加移植受者心血管事件和死亡風(fēng)險(xiǎn)。通過(guò)對(duì)空腹血糖、隨機(jī)血糖、OGTT 及Hb1Ac 等指標(biāo)篩查可盡早發(fā)現(xiàn)PTDM。

術(shù)前對(duì)待移植患者進(jìn)行危險(xiǎn)因素篩查及適當(dāng)干預(yù)是及其必要的。調(diào)控患者血糖水平有助于PTDM患者長(zhǎng)期生存質(zhì)量，因此應(yīng)針對(duì)各種降糖藥物的特點(diǎn)及不良反應(yīng)選用適當(dāng)?shù)难钦{(diào)控方案，盡管一些新型藥物仍然需要前瞻性的實(shí)驗(yàn)以制定最佳治療策略以及明確是否可以轉(zhuǎn)化為對(duì)患者和移植物存活的益處。免疫抑制方案應(yīng)最大限度地提高患者和同種異體移植物的存活率，需要對(duì)移植患者實(shí)際狀況調(diào)整免疫抑制方案。在調(diào)整過(guò)程中，藥物之間的相互作用不可忽視。降壓及降糖藥是降低PTDM 患者心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)所必備的。綜上，PTDM 的干預(yù)很復(fù)雜，治療策略因患者自身狀況及藥物特定而定，因此綜合性的管理，諸如患者健康教育、系統(tǒng)醫(yī)療團(tuán)隊(duì)建立以及信息化平臺(tái)等工具的使用，應(yīng)當(dāng)納入PTDM 患者的管理策略中。