Yi-qun WANG, Mark JOHNSON, Walter F. SCHMIDT, Hong-wei REN,Michael A CRAWFORD?

（1. 帝國(guó)理工學(xué)院 代謝、消化和生殖學(xué)系 切爾西和威斯敏斯特醫(yī)院校區(qū)，倫敦 SW10 9NH，英國(guó)；2. 美國(guó)農(nóng)業(yè)部 農(nóng)業(yè)研究署，貝茨維爾，MD 20705，美國(guó)；3. 劍橋大學(xué) 病理學(xué)系病毒學(xué)教研室，劍橋 CB2 1QP，英國(guó)）

縮寫(xiě)詞

BAME：Black, Asian and Minority Ethnic, 黑人、亞裔和少數(shù)族裔

SARS-CoV：Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus, 嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒

MERS-CoV：Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus, 中東呼吸綜合征冠狀病毒

S：Spike, 刺狀

ACE2：Angiotensin-Converting Enzyme 2, 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2

LA：Linoleic Acid, 亞油酸

ArA：Arachidonic Acids, 花生四烯酸

DHA：Docosahexaenoic Acid, 二十二碳六烯酸

EPA：Eicosapentaenoic Acid, 二十碳五烯酸

PE：Phosphatidyl Ethanolamine, 磷脂酰乙醇胺

PD：Protecin, 保護(hù)素蛋白

FADS：Fatty Acid Desaturase, 脂肪酸去飽和酶

OPH：Optimum Physics Hypothesis, 最優(yōu)物理假說(shuō)

NCD：Non-Communicable Disease, 非傳染性疾病

1 冠狀病毒和必需脂肪酸

本文旨在讓人們關(guān)注必需脂肪酸對(duì)細(xì)胞膜的重要性及其可能參與冠狀病毒進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部的途徑，以及病毒在復(fù)制過(guò)程中引發(fā)對(duì)脂質(zhì)膜的需求。由于必需脂肪酸參與該過(guò)程，因此作為膜完整性決定因素的飲食背景對(duì)感染的敏感性及其后果將變得相當(dāng)重要，這可能與黑人、亞裔和少數(shù)族裔（BAME）人群的易感性、以及男性相比女性更易治療相關(guān)。

最近《科學(xué)》雜志有篇關(guān)于高致病性嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒-2（Severe acute respiratory syndrome coronavirus-2，SARS-CoV-2）刺狀（Spike，S）糖蛋白結(jié)構(gòu)的研究，描述了受體結(jié)構(gòu)域如何在三個(gè)復(fù)合結(jié)合位點(diǎn)中結(jié)合亞油酸（Linoleic acid，LA）。而在SARS-CoV和中東呼吸綜合征冠狀病毒（Middle east respiratory syndrome coronavirus，MERS-CoV）上也出現(xiàn)了類(lèi)似的結(jié)合位點(diǎn)。

體外研究表明，LA的結(jié)合導(dǎo)致血管緊張素轉(zhuǎn)換酶 2（Angiotensin-converting enzyme 2，ACE2）相互作用減少?！霸谌祟?lèi)細(xì)胞中，LA補(bǔ)充劑與COVID-19藥物瑞德西韋協(xié)同作用，抑制了SARSCoV-2的復(fù)制。在這種LA和S直連結(jié)構(gòu)，為L(zhǎng)A結(jié)合靶向SARS-CoV-2的干預(yù)策略奠定了基礎(chǔ)[1]”。

Yan等[2]也在2019年初報(bào)道了脂肪酸對(duì)人類(lèi)冠狀病毒229E（Human coronavirus 229E，HCoV-229E）的干預(yù)特性，稱(chēng)其為一種“模型冠狀病毒，可全面表征宿主細(xì)胞對(duì)冠狀病毒感染的反應(yīng)”。他們闡明了LA和花生四烯酸(ArA)等脂肪酸對(duì)病毒復(fù)制的抑制作用，并指出這種抑制作用也“適用于高致病性MERS-CoV”。這份報(bào)告是在Covid-19爆發(fā)前發(fā)表的，但由于它們同屬一個(gè)病毒家族，因此，可能具有相關(guān)性。他們的評(píng)論如下：“數(shù)據(jù)進(jìn)一步表明，脂質(zhì)代謝調(diào)節(jié)將成為冠狀病毒感染的一個(gè)常見(jiàn)和可藥物治療的目標(biāo)”。

ArA是LA的一種代謝產(chǎn)物，但它優(yōu)先進(jìn)入細(xì)胞膜，尤其是內(nèi)皮[3]，免疫細(xì)胞[4-5]和大腦[6-7]。代謝將包括參與 LA轉(zhuǎn)化為 ArA的脂肪酸去飽和酶（FADS），這種酶被認(rèn)為是有風(fēng)險(xiǎn)的一個(gè)可能變量[8]。

2 病毒與細(xì)胞、脂質(zhì)膜的重要性

細(xì)胞質(zhì)膜是一種脂質(zhì)雙分子層，它是細(xì)胞與外界環(huán)境的交界面。大約 1/3的已知細(xì)胞蛋白都在脂質(zhì)雙層里。它們是轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、離子通道、抗氧化劑、受體、細(xì)胞識(shí)別、信號(hào)系統(tǒng)，包括核受體的配體[9]。在細(xì)胞特異性類(lèi)型上，其組成是高度保守的。冠狀病毒的感染性，首先取決于宿主細(xì)胞成分與病毒包膜和細(xì)胞質(zhì)膜融合間的相互作用[10]。

Covid-19是一種由脂質(zhì)膜包裹的蛋白質(zhì)組成的包膜病毒，它必須穿過(guò)宿主細(xì)胞膜。Yan等認(rèn)為：“冠狀病毒精確地調(diào)節(jié)和重新排列宿主脂質(zhì)譜，以達(dá)到針對(duì)其復(fù)制優(yōu)化的復(fù)雜穩(wěn)態(tài)”。病毒復(fù)制是通過(guò)劫持宿主的工具、將病毒蛋白包裹在脂質(zhì)膜中、然后萌生、進(jìn)而復(fù)制來(lái)實(shí)現(xiàn)的[11]。

因此，宿主脂質(zhì)譜與包膜結(jié)合病毒密切相關(guān)，Covid-19就是其中之一[12]?！叭魏螖_亂均衡的外源性操作都可能干擾病毒的最優(yōu)復(fù)制”。如登革熱病毒復(fù)制研究表明，病毒外殼脂質(zhì)的合成對(duì)其復(fù)制至關(guān)重要[13]。似乎花生四烯酸和亞油酸能起作用①細(xì)胞膜中的花生四烯酸相伴二十碳三烯酸前體和四烯酸延伸產(chǎn)物腎上腺酸而生。前者與腎上腺的血流有關(guān)，后者與腎上腺皮質(zhì)激素的代謝有關(guān)。，盡管可能需要與其它脂肪酸協(xié)作[14]。

3 二十二碳六烯酸及其防護(hù)

二十二碳六烯酸（Docosahexaenoic acid，DHA）和二十碳五烯酸（Eicosapentaenoic acid，EPA）也可能通過(guò)其抗炎和細(xì)胞保護(hù)特性發(fā)揮作用[15-16]。最近發(fā)現(xiàn)的新型保護(hù)素（Protectin，P）D1是DHA的一種衍生物，具有病毒保護(hù)特性[17]。研究表明，保護(hù)素蛋白1（PD1）抑制了病毒RNA和mRNA輸出蛋白NXF1之間的直接相互作用，從而抑制了病毒復(fù)制。有篇進(jìn)展性綜述指出了 DHA對(duì)流感病毒療效的類(lèi)似證據(jù)[18-19]。DHA衍生的脂質(zhì)介質(zhì)保護(hù)蛋白（即 PDX、PD1），已被證明可以通過(guò)一種阻止病毒 mRNA輸出的機(jī)制抑制流感病毒復(fù)制[9]。

宿主脂質(zhì)對(duì)于病毒包膜以及病毒體的結(jié)構(gòu)完整性和功能是必不可少的。人們普遍認(rèn)為脂類(lèi)是分子的隨機(jī)集合，但它們顯然不是，甚至核脂質(zhì)也被證明是高度有序的[20]。這種排序?qū)⒂心康牡貪M足局部職能需求：即已故的Myer Bloom將其描述為最優(yōu)物理假設(shè)（Optimal Physics Hypothesis，OPH）[21]。

4 細(xì)胞內(nèi)膜富含ArA和DHA

磷脂酰乙醇胺（Phosphatidyl ethanolamine，PE）是最主要的細(xì)胞內(nèi)膜脂質(zhì)，富含ArA。有趣的是，在一個(gè)高度免疫系統(tǒng)挑戰(zhàn)時(shí)期（即出生），免疫細(xì)胞乙醇胺磷酸甘油酯含有約47%的ArA，與功能性免疫系統(tǒng)相關(guān)[5]。

多烯脂肪酸處于磷酯的 sn2位，只有另外一個(gè)位置（sn1位）可供使用，但被飽和脂肪酸等占據(jù)。因此，47%接近到一個(gè)位置只能占有 50%的限度，這樣大自然是否在告訴我們一些關(guān)于ArA和免疫功能的信息[4]？

相比之下，在大腦的信號(hào)膜中，PE富含DHA。脂肪酸的平衡是高度保守的，且已發(fā)現(xiàn)在許多物種中本質(zhì)上是相同的[22]。成分守恒分布在不同的器官中，對(duì)不同的功能具有特異性，例如血管內(nèi)皮、線粒體和核膜，這與OPH的理念一致。這意味著ArA和DHA之間存在平衡，從而提供了最佳的膜功能和完整性。油酸已被發(fā)現(xiàn)與母體血液中自然殺傷細(xì)胞增多有關(guān)，并且是膜中這些脂肪酸的標(biāo)志物[5]。

這些高度有序的脂質(zhì)在病毒感染宿主細(xì)胞及其復(fù)制過(guò)程中對(duì)膜融合至關(guān)重要。ArA和 DHA也將是脂質(zhì)排序的主要依據(jù)。ArA及其前體亞油酸與主要來(lái)自海洋中的 DHA一樣具有飲食依賴(lài)性。這兩種脂肪酸在陸地和水生資源中的平衡很可能伴隨著史前人類(lèi)基因組的形成[23]。此外，男性死亡率相對(duì)女性更高是值得注意的，因?yàn)槟行陨踔猎诔錾熬蛯?duì)必需脂肪酸不足更為敏感[24]。

5 與預(yù)防、治療和飲食系統(tǒng)的潛在相關(guān)性

盡管FAO和WHO的三次聯(lián)合磋商闡述了脂質(zhì)在健康和疾病中的重要性[25-27]，但遺憾的是，各國(guó)政府資源部門(mén)對(duì)健康、免疫、血管和神經(jīng)完整性的要求及其在食物鏈中的保護(hù)都沒(méi)有提供任何適當(dāng)?shù)闹笇?dǎo)[28]。樂(lè)觀的是，他們?cè)诋?dāng)前Covid-19大流行中的作用具有潛力，迫切需要評(píng)估[29]。盡管這種感染的患病率數(shù)據(jù)受到許多行為因素的影響，但同樣有意思的是，在工業(yè)化國(guó)家中，日本的死亡率/百萬(wàn)感染率最低，雖然也與民眾遵守疫情防控政策的自覺(jué)性有關(guān)。如果從長(zhǎng)期觀察患病率來(lái)看，日本也是心血管疾病、常見(jiàn)癌癥和重度抑郁癥死亡率最低的國(guó)家，人們認(rèn)為代謝綜合征與感染嚴(yán)重程度之間存在聯(lián)系[30]。這種對(duì)比通常歸因于魚(yú)類(lèi)和海鮮的高量攝入：即富含DHA、微量元素、維生素A和D的飲食系統(tǒng)。

“脂質(zhì)在結(jié)構(gòu)和功能上的巨大多樣性，凸顯了它們?cè)诓煌芷陔A段，作為宿主-病毒相互作用誘人靶標(biāo)的巨大潛力[22]?！币虼?，它們既是營(yíng)養(yǎng)預(yù)防和治療的目標(biāo)，也是藥物預(yù)防和治療的目標(biāo)。大腦、血管和免疫系統(tǒng)對(duì)花生四烯酸和 DHA的要求很高是因?yàn)樗麄兗?xì)胞膜結(jié)構(gòu)、功能和完整性的需要?！氨M管已有證據(jù)強(qiáng)調(diào)需要解決飲食系統(tǒng)及其與免疫、血管和心理健康的相關(guān)性，特別是在發(fā)育早期階段[23]，但沒(méi)有政府將這些原則納入飲食政策，也許當(dāng)前的大流行敲響了警鐘?！?/p>

雖然DNA、RNA和蛋白質(zhì)組成不受飲食的影響，但脂質(zhì)膜受其影響。來(lái)自英國(guó)醫(yī)院Covid-19入院率的證據(jù)“同義于非傳染性疾病風(fēng)險(xiǎn)的上升”[31]，反映出BAME人群冠狀病毒導(dǎo)致的死亡率過(guò)高，凸顯出長(zhǎng)期存在的健康不平等性。英國(guó)《衛(wèi)報(bào)》（2020年5月27日）援引布里斯托爾市長(zhǎng)馬丁·里夫斯（Martin Reeves）的話稱(chēng)，這場(chǎng)危機(jī)必須成為解決這種不平等現(xiàn)象的分水嶺。

毋庸置疑的高度依賴(lài)膜脂質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能的系統(tǒng)是大腦、神經(jīng)、血管、免疫和生殖系統(tǒng)[32]。精神疾病是當(dāng)今健康的頭號(hào)負(fù)擔(dān)，至少在英國(guó)和美國(guó)，有關(guān)低出生體重、非傳染性疾病和以BAME風(fēng)險(xiǎn)最高的精神疾病的失衡突出現(xiàn)象早已為人所知[33-34]。一項(xiàng)針對(duì)Covid-19急性神經(jīng)和精神并發(fā)癥的全國(guó)性跨專(zhuān)業(yè)監(jiān)測(cè)研究，使作者得出結(jié)論：“精神狀態(tài)改變是第二常見(jiàn)的表現(xiàn)，包括腦病或腦炎和原發(fā)性精神病，通常發(fā)生在年輕患者中[33,35]?！贝送猓捎?Covid-19，為在新政策中對(duì)這些失衡突出現(xiàn)象采取行動(dòng)的呼聲越發(fā)強(qiáng)烈。

6 總結(jié)

自20世紀(jì)60年代以來(lái)，花生四烯酸和二十二碳六烯酸就被認(rèn)為是細(xì)胞膜的主要成分，包括導(dǎo)致認(rèn)知和視覺(jué)障礙的大腦缺陷[25-27]。這些膜成分表現(xiàn)出抗病毒、免疫、抗炎、血壓控制和消退素活性，因此有必要研究它們?cè)贑ovid-19治療中的潛力。

我們針對(duì)此觀點(diǎn)發(fā)表了一篇評(píng)論，解釋了脂質(zhì)膜的關(guān)鍵作用，以及它們對(duì)多細(xì)胞生命起源所涉及的環(huán)境和化學(xué)多樣性變化的反應(yīng)。脂質(zhì)為細(xì)胞內(nèi)分區(qū)和細(xì)胞分化提供了結(jié)構(gòu)和功能手段，是呼吸生命初期發(fā)生的基礎(chǔ)[36]。在這種情況下，我們認(rèn)為關(guān)注脂質(zhì)的證據(jù)很重要，因?yàn)镃ovid-19病毒依賴(lài)于其脂質(zhì)外殼的完整性、進(jìn)入細(xì)胞和復(fù)制。

對(duì)于沒(méi)有考慮必需膜脂質(zhì)和大腦的膳食政策，也應(yīng)該重新評(píng)估。大腦使我們成為人類(lèi)，它是一個(gè)富含脂質(zhì)的器官。毫無(wú)疑問(wèn)，這些脂質(zhì)在幾百萬(wàn)年來(lái)塑造人類(lèi)基因組方面發(fā)揮了重要作用。由于大腦是人類(lèi)成功的關(guān)鍵，而且主要是一個(gè)富含膜的系統(tǒng)，其數(shù)百萬(wàn)年來(lái)在塑造人類(lèi)基因組和腦形成方面具有重要意義。如果忽視這方面的重要性將使人類(lèi)面臨精神疾病、非傳染性疾病和病毒感染的高風(fēng)險(xiǎn)，而且男性比女性風(fēng)險(xiǎn)更大。

Covid-19的諸多啟示，讓我們注意到改善食物系統(tǒng)的必要性。其中需要優(yōu)先關(guān)注對(duì)脂質(zhì)膜的最佳完整性和功能的要求，這對(duì)血管、免疫和神經(jīng)系統(tǒng)的健康特別重要，而所有這些目前都處于潛在威脅之中。

致謝：本文撰寫(xiě)中不涉及任何資金支持。然而，這些想法是從早期人類(lèi)發(fā)展過(guò)程中膜脂的研究中產(chǎn)生的，這些研究是由英國(guó)母親與兒童基金會(huì)、萊特頓基金會(huì)、滑鐵盧基金會(huì)和波恩基金會(huì)資助的。我們感謝Ephraim Yavin教授和Laurence Harbige教授關(guān)于細(xì)胞核和免疫功能的討論，以及David E Marsh教授的校對(duì)。作者之間沒(méi)有利益沖突。