于焱，陳薇，劉濤，曹劍

心力衰竭（心衰）是2型糖尿?。═2DM）患者重要的死亡原因[1]。因此，發(fā)掘新療法治療和預(yù)防心衰至關(guān)重要。恩格列凈降糖治療試驗(yàn)（EMPA-REG）研究結(jié)果表明，應(yīng)用鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（SGLT2抑制劑）顯著降低了高危心血管危險(xiǎn)因素T2DM患者的心血管死亡率和心衰住院率[2]。另有卡格列凈心血管結(jié)局試驗(yàn)（Canvas）[3]、卡格列凈腎臟結(jié)局試驗(yàn)（CREDITS）[4]、達(dá)格列凈心血管結(jié)局試驗(yàn)（Declare-TIMI 58）[5]在心血管疾病的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防患者中也證實(shí)了SGLT2抑制劑具有良好的心血管保護(hù)作用。

SGLT2抑制劑降糖外的保護(hù)心血管的機(jī)制可能為：降低容量負(fù)荷、改善心肌代謝、減輕炎癥反應(yīng)、抑制交感神經(jīng)激活、預(yù)防不良心臟重構(gòu)、抑制心臟鈉氫交換、減少心外膜脂肪含量、改善血流動(dòng)力學(xué)等。以下將分別進(jìn)行闡述。

1 降低容量負(fù)荷

SGLT2抑制劑抑制腎近曲小管重吸收鈉離子和葡萄糖，使尿鈉排泄增加30%～60%[6]，隨之產(chǎn)生的滲透性利尿作用消除水鈉潴留，減輕心臟容量負(fù)荷，改善心功能。另有觀點(diǎn)稱SGLT2抑制劑在調(diào)節(jié)間質(zhì)液容量這方面與經(jīng)典利尿劑的作用不同，在一項(xiàng)對(duì)比研究中，達(dá)格列凈比袢利尿劑（布美他尼）能降低更多的間質(zhì)容量[7]。

2 改善心肌代謝

研究者們觀察到，在糖尿病心肌病動(dòng)物模型中，心肌線粒體氧化代謝下降，心臟依賴糖酵解供能[8]，引起能量產(chǎn)生不足并最終導(dǎo)致心衰[9]。多項(xiàng)動(dòng)物研究顯示，SGLT2抑制劑有助于改善心肌代謝。在糖尿病心肌病小鼠研究中，恩格列凈誘導(dǎo)酮體氧化增加，為心臟提供了額外的能源，改善心功能[10]；豬心衰模型[11]研究表明恩格列凈可以通過(guò)改善心肌代謝從而減少心臟不良重構(gòu)和心衰事件的發(fā)生；SGLT2抑制劑也可以改善糖尿病大鼠的線粒體呼吸功能[12]，可能有助于改善心肌代謝。

3 減輕炎癥反應(yīng)

心衰患者的促炎生物標(biāo)志物升高，且升高幅度與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)[13]，這種關(guān)聯(lián)在射血分?jǐn)?shù)降低和保留的患者中都很顯著[14]。NLRP3（nucleotide-binding oligomerization domain，leucine rich repeat，and pyrin domain-containing 3）炎癥小體會(huì)導(dǎo)致心衰的慢性炎癥，使心衰進(jìn)展[15]。SGLT2抑制劑恩格列凈[16]、卡格列凈[17]和達(dá)格列凈[18]可以減輕糖尿病患者的炎癥反應(yīng)。恩格列凈能顯著減輕細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞外基質(zhì)膠原重構(gòu)、抑制NLRP3炎癥小體[19,20]。研究顯示[21]恩格列凈的獲益與抗炎作用有關(guān)。另外，SGLT2抑制劑增加了循環(huán)中的β-羥丁酸水平，β羥基丁酸能有效阻斷NLRP3炎癥小體介導(dǎo)的炎癥過(guò)程[22]。綜上，SGLT2抑制劑的一些心血管有益作用可能與β-羥丁酸抑制NLRP3炎癥小體有關(guān)。

4 抑制交感神經(jīng)激活

SGLT2抑制劑可以在不增加心率的情況下降低血壓，這種現(xiàn)象可能與減少交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS）激活有關(guān)，由此產(chǎn)生心血管保護(hù)作用。越來(lái)越多的證據(jù)表明，SGLT2抑制劑可能會(huì)降低交感神經(jīng)活性，抑制棕色脂肪組織轉(zhuǎn)換去甲腎上腺素，并減少產(chǎn)生酪氨酸羥化酶[23-27]。這些交感神經(jīng)抑制效應(yīng)在糖尿病動(dòng)物模型和肥胖（非糖尿病）動(dòng)物模型中均得到證實(shí)[23-25,27]。還有觀點(diǎn)稱SGLT2抑制劑降低SNS活性的作用可能繼發(fā)于減輕腎應(yīng)激的作用，從而抑制腎傳入交感神經(jīng)的激活，保護(hù)心血管[28]，因此該機(jī)制有待于深入研究。

5 預(yù)防不良心臟重構(gòu)

在一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)中，研究者分別予恩格列凈和安慰劑治療兩組既往有冠狀動(dòng)脈病史的T2DM患者6個(gè)月[29]，結(jié)果顯示接受恩格列凈治療的患者左心室質(zhì)量指數(shù)（通過(guò)心臟磁共振成像評(píng)估）明顯低于安慰劑組。雖然沒(méi)有明確該結(jié)果的作用機(jī)制，但這些數(shù)據(jù)表明，即使短期應(yīng)用SGLT2抑制劑也可以促進(jìn)心臟的逆重構(gòu)。此外，這一作用還可能與SGLT2抑制劑抑制雷帕霉素途徑（參與心肌肥大的一個(gè)主要途徑）的哺乳動(dòng)物靶點(diǎn)有關(guān)[29]。因此，SGLT2抑制劑對(duì)心臟重構(gòu)具有有益作用，可預(yù)防心臟不良重構(gòu)，并減少心肌纖維化，改善心功能。

6 抑制心臟Na+H+交換

心衰時(shí)Na+/H+交換增加，心臟Na+和Ca2+超負(fù)荷[30]。SGLT2抑制劑通過(guò)抑制心臟Na+/H+交換，降低心肌鈉水平[31]，降低了細(xì)胞凋亡和死亡的風(fēng)險(xiǎn)，改善心肌肥大、損傷和纖維化，產(chǎn)生心臟保護(hù)作用[32]。但該作用在臨床水平尚待進(jìn)一步研究。

7 減少心外膜脂肪含量

研究表明，心外膜脂肪組織含量與心血管事件風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[33]。心外膜脂肪組織產(chǎn)生許多生物活性分子，使心功能受損，此外，還可能引起冠狀動(dòng)脈疾病[34]。SGLT2抑制劑可以減少血管周圍脂肪組織的聚集和炎癥的產(chǎn)生，從而最大限度地減少瘦素的分泌及其對(duì)心臟的旁分泌作用，降低自身能量消耗[32]。SGLT2抑制劑可以降低合并有冠狀動(dòng)脈疾病的糖尿病患者心外膜脂肪組織的含量，降低腫瘤壞死因子-α和纖溶酶原激活物抑制物-1等生物活性分子的水平[35]，降低主動(dòng)脈僵硬度，改善內(nèi)皮功能，減輕左室肥厚，改善舒張功能。

8 其他保護(hù)機(jī)制

8.1 升高促紅細(xì)胞生成素（EPO）水平EMPA-Heart子研究結(jié)果表明，恩格列凈短期升高合并冠心病的T2DM患者的EPO水平。EPO水平升高可能能改善心肌組織氧輸送，有助于改善心肌細(xì)胞線粒體功能、血管生成、細(xì)胞增殖和炎癥反應(yīng)[36]。

8.2 改善血管功能血管平滑肌和內(nèi)皮功能障礙增加心衰的發(fā)病率和死亡率，是心衰的重要病理生理學(xué)基礎(chǔ)[37]。SGLT2抑制劑可減少內(nèi)皮細(xì)胞激活、誘導(dǎo)血管擴(kuò)張、減輕內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、降低動(dòng)脈壁硬度和血管阻力[38-41]。SGLT2抑制劑通過(guò)激活蛋白激酶G和電壓門控鉀通道誘導(dǎo)血管擴(kuò)張[42]。其對(duì)血管的直接作用結(jié)合利鈉作用可共同改善血流動(dòng)力學(xué)，保護(hù)心血管。

8.3 減少氧化應(yīng)激在心衰的發(fā)展過(guò)程中，氧化應(yīng)激增加引起線粒體功能障礙。這種活性氧簇（ROS）產(chǎn)生增多可能是由于線粒體呼吸對(duì)三磷酸腺苷產(chǎn)生的刺激和電傳導(dǎo)鏈活性的增加而引起。SGLT2抑制劑可減少T2DM小鼠和人冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞中ROS的產(chǎn)生[43]，改善心肌收縮功能，這可能由于SGLT2抑制劑可抑制上述炎癥過(guò)程、改善心肌線粒體氧化代謝、降低心臟糖毒性（可促進(jìn)ROS產(chǎn)生）而產(chǎn)生的有利影響。

綜上，大量臨床試驗(yàn)表明SGLT2抑制劑對(duì)伴有心衰的糖尿病和非糖尿病患者都有重要的心血管保護(hù)作用。因此，SGLT2抑制劑可以作為一種新藥應(yīng)用于心衰的治療方案中。文獻(xiàn)中有眾多將SGLT2抑制劑與心血管保護(hù)作用聯(lián)系起來(lái)的機(jī)制，除本文提出的降糖外機(jī)制之外，仍有許多機(jī)制有待進(jìn)一步研究。學(xué)者們認(rèn)為SGLT2抑制劑對(duì)腎臟的效應(yīng)是一個(gè)重要的作用機(jī)制，并可能由此產(chǎn)生一些心血管保護(hù)作用。改善腎功能或減少腎應(yīng)激可以間接改善心功能，包括減少傳入SNS激活、減少炎癥和ROS生成，也可能引起EPO的增加。未來(lái)有必要去研究證實(shí)SGLT2抑制劑在心衰情況下對(duì)心肌能量代謝和炎癥這兩個(gè)途徑的影響，以及兩途徑間的潛在關(guān)系，有助于確切闡明SGLT2抑制劑對(duì)心血管保護(hù)作用更深層次的機(jī)制。