黃翠香,陳 曦 綜述,包 郁△,李 強 審校

(1.四川省腫瘤醫(yī)院內(nèi)鏡診治部，成都 610041；2.西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，四川瀘州 646000；3.四川省腫瘤醫(yī)院胸外科，成都 610041)

幽門螺桿菌(Helicobacter pylori,Hp)是一種革蘭染色陰性、微需氧、具有鞭毛、唯一可以在胃酸中存活的細菌，與慢性胃炎及消化性潰瘍關(guān)系密切。世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構(gòu)公布的致癌物清單顯示，Hp屬于Ⅰ類致癌物,可誘發(fā)胃癌和淋巴增生性胃淋巴瘤，其致病機制與Hp本身、宿主免疫及環(huán)境相互作用密切相關(guān)。Hp可產(chǎn)生多種細胞毒素和毒力因子，如細胞毒素相關(guān)蛋白A(cytotoxin associated gene,CagA)、空泡細胞毒素(vacuolating cytotoxin,VacA)、熱休克蛋白(heat shock protein,Hsp)、脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)、尿素酶等[1]，產(chǎn)生免疫炎性反應(yīng)，對感染組織造成損傷。近年來，越來越多學(xué)者著手研究Hp感染及致病機制，其中Hp感染導(dǎo)致胃內(nèi)疾病的機制方面有很大進展，但Hp感染與胃腸外疾病之間的相關(guān)性及其發(fā)病機制尚無明確定論，本文就Hp感染與胃腸道及胃腸外部分疾病相關(guān)性的研究進展及其可能發(fā)病機制進行綜述。

1 Hp感染與胃疾病

澳大利亞學(xué)者在人胃黏膜中發(fā)現(xiàn)Hp，1985年首次報道志愿者吞服培養(yǎng)的Hp后可誘發(fā)經(jīng)組織學(xué)證實的胃炎[2]，2015年京都共識認定Hp胃炎是一種傳染病，而從慢性萎縮性胃炎、腸化生、不典型增生到胃癌的整個發(fā)展變化過程中,Hp感染發(fā)揮著重要作用[3]。約70%的胃潰瘍患者、90%的十二指腸潰瘍患者感染了Hp[4]，Hp感染亦是胃黏膜相關(guān)淋巴組織(mucosa-associated lymphoid tissue，MALT)淋巴瘤發(fā)生、發(fā)展的主要原因。

近年大量研究探索Hp感染導(dǎo)致胃癌相關(guān)的分子生物學(xué)機制，并獲得一些進展。Hp通過其特定的毒力因子引起胃癌，如CagA、VacA和外膜蛋白(HomB、HopQ和HopH)，可激活多種信號通路，如致病島(pathogenicity island，PAI)基因編碼CagA激活核因子(nuclear factor，NF)-κB通路，進一步激活促炎信號途徑和白細胞介素(interleukin，IL)-8的分泌；Hp通過HomB附著于胃上皮細胞，并通過HopQ促進CagA及VacA蛋白轉(zhuǎn)移到細胞中，激活磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B，AKT)通路破壞胃上皮細胞的腫瘤抑制機制,也可激活導(dǎo)致細胞增殖的RAS/MEK/ERK途徑[5-7]，從而導(dǎo)致胃上皮細胞萎縮及異常細胞增殖；同時，也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)Hp感染通過CagA/p-ERK/AUF1通路下調(diào)胃因子1(recombinant gastrokine 1，GKN1)的表達，促進胃癌的發(fā)生[8]，從而為胃癌治療提供潛在靶點。

2 Hp感染與腸道疾病

2.1 結(jié)腸息肉及結(jié)腸癌

結(jié)腸息肉主要分為腺瘤性息肉和非腺瘤性息肉，前者有癌變風(fēng)險。TEIMOORIAN等[9]研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)腸腫瘤性病變患者的Hp感染率高于健康人群，故猜測結(jié)腸腫瘤病變與Hp感染之間可能存在相關(guān)性。一項薈萃分析表明，結(jié)直腸腺瘤、晚期腺瘤和癌癥都與Hp感染相關(guān)[10]。

近年結(jié)腸息肉和結(jié)腸癌的發(fā)病率呈上升趨勢，有研究認為Hp感染可通過升高胃泌素水平、減少胃酸導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)、促進環(huán)氧化酵素2型表達增加來刺激腫瘤細胞生長、減少腫瘤細胞凋亡，在結(jié)腸炎-結(jié)腸息肉-結(jié)腸癌多階段的發(fā)生、發(fā)展過程中起到作用[11]。目前，Hp感染與結(jié)直腸腫瘤相關(guān)性研究僅為初步探討,Hp與結(jié)直腸腫瘤的具體機制尚需深入研究。

2.2 炎癥性腸病

炎癥性腸病是一種自身免疫性疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病，病因不明。近期一項meta分析顯示，炎癥性腸病與Hp患病率呈負相關(guān)(P<0.001),炎癥性腸病患者根除Hp后復(fù)發(fā)的可能性是未根除的1.41倍(OR=1.41，95%CI：1.25～1.58)[12]。故推測Hp感染是炎癥性腸病的保護因素，原因推測是Hp下調(diào)腸道炎性免疫應(yīng)答。IL-10是一種與調(diào)節(jié)人類腸道免疫反應(yīng)有關(guān)的細胞因子，與維持腸道穩(wěn)態(tài)相關(guān)。YAMAMOTO FURUSHO等[13]發(fā)現(xiàn)血清IL-10與Hp感染的潰瘍性結(jié)腸炎患者嚴重程度之間存在正相關(guān)。但也有報道稱Hp感染與炎癥性腸病的發(fā)生、發(fā)展無關(guān)[14]。

近年炎癥性腸病的診療越發(fā)規(guī)范，但診治困難，需多學(xué)科排除診斷，且治療費用昂貴，若證實Hp感染在炎癥性腸病發(fā)生、發(fā)展中的具體作用，對炎癥性腸病的診療意義重大。但目前尚無研究給出明確結(jié)論，尚需大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查及發(fā)病機制方面的研究以明確闡明。

3 Hp感染與胃腸外疾病

自Hp被發(fā)現(xiàn)以來,其感染及致病機制就是熱門研究點,目前發(fā)現(xiàn)Hp感染也與多種胃腸外疾病相關(guān)。

3.1 心血管系統(tǒng)疾病

3.1.1冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)

冠心病是冠狀動脈發(fā)生粥樣硬化引起管腔狹窄或閉塞，導(dǎo)致心肌缺血缺氧或壞死而引起的心臟病。有研究發(fā)現(xiàn)，Hp感染與新發(fā)及再發(fā)心血管事件呈正相關(guān)[15]，其發(fā)病基礎(chǔ)是促進冠狀動脈粥樣硬化及冠狀動脈斑塊的形成[16]。動脈粥樣硬化級聯(lián)反應(yīng)的特征是炎癥標(biāo)記物(如高敏C反應(yīng)蛋白和部分IL，如IL-8)的表達水平增加，TALARI等[17]研究發(fā)現(xiàn)，CagA陽性菌株與高敏C反應(yīng)蛋白產(chǎn)生增高相關(guān)。感染Hp的CagA陽性菌株的患者可能更容易患冠心病，但人體生理功能機能復(fù)雜，還需要進一步研究Hp感染與冠心病之間的關(guān)系。

3.1.2心房顫動

心房顫動是臨床上常見的心律失常之一。YAN等[18]的meta分析表明,在亞洲和非洲地區(qū),Hp被認為是心房顫動的危險因素之一。另外，一項關(guān)于中國心房顫動患者Hp感染的研究將心房顫動患者分為短期心房顫動(<1年)和長期心房顫動(≥1年)兩組，均進行13C尿素呼氣試驗、高敏C反應(yīng)蛋白和左心房直徑的檢測，結(jié)果表明長期心房顫動組比短期心房顫動組、對照組的Hp值明顯升高，排除相關(guān)混雜因素，Hp值≥4‰可作為長期心房顫動的一個獨立預(yù)測因子[19]。但TETTA等[20]研究未能發(fā)現(xiàn)Hp感染與心房顫動之間的相關(guān)性，認為Hp不太可能被視為心房顫動的危險因素之一。

Hp感染與心房顫動的具體關(guān)系尚無機制方面研究，且心房顫動和Hp感染之間的聯(lián)系仍然存在爭議，不排除二者為單純并存狀態(tài)，這可能跟納入的受試者數(shù)量、地域差異有一定的關(guān)系。

3.2 呼吸系統(tǒng)疾病

3.2.1肺癌

肺癌是起源于呼吸上皮細胞的惡性腫瘤，其病因和發(fā)病機制仍在進一步研究。Hp屬Ⅰ類致癌物，不僅與胃癌相關(guān)，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)也與肺癌關(guān)系密切。SAMAREH等[21]對52例成年肺癌患者進行血清學(xué)、實時熒光定量PCR和尿素酶檢測探究Hp與肺癌之間的關(guān)系，結(jié)果表明肺癌與Hp感染存在關(guān)聯(lián)，但具體的機制仍不清楚。口腔作為Hp的胃外儲存庫，Hp可從口腔到達肺部，VacA能夠誘導(dǎo)支氣管上皮細胞中的IL-8產(chǎn)生，Hp細胞壁的LPS也可刺激IL和腫瘤壞死因子等促炎因子的生成，導(dǎo)致免疫刺激和慢性炎癥，從而促進肺癌的發(fā)生[22]。若Hp感染與肺癌的相關(guān)性找到了科學(xué)依據(jù)，Hp的根治有可能降低肺癌的發(fā)生率。

3.2.2哮喘

哮喘是一種慢性氣道炎癥性疾病，主要發(fā)病機制為氣道免疫-炎癥機制。一項研究發(fā)現(xiàn)，25.6%的哮喘患兒中發(fā)現(xiàn)Hp IgG血清陽性，而對照組為44.4%；同時也檢測到Hp IgG滴度與哮喘嚴重程度之間存在明顯負相關(guān)，猜測Hp血清陽性可預(yù)防兒童哮喘[23]，原因可能是Hp的中性粒細胞激活因子可通過增強輔助性T細胞(helper T cell，Th)1炎性反應(yīng)和誘導(dǎo)T細胞反應(yīng)，促進免疫反應(yīng)由Th2向Th1轉(zhuǎn)變來預(yù)防哮喘發(fā)生[24]。而一項全國性回顧隊列研究發(fā)現(xiàn)在調(diào)整性別、年齡和合并癥后，Hp感染與成人哮喘發(fā)病風(fēng)險增加1.38倍，與沒有Hp感染的受試者相比，患有Hp感染的患者患成人哮喘的風(fēng)險明顯更高[25]。

關(guān)于Hp感染是否保護或加重哮喘,至今尚無定論,這可能與選用不同樣本量、不同年齡等有關(guān)。若明確二者的關(guān)系，對哮喘的防治具有較大的臨床意義。

3.3 血液系統(tǒng)疾病

特發(fā)性血小板減少性紫癜是臨床上常見的出血性、自身免疫性疾病。RAMACHANDRAN等[26]報道了Hp在特發(fā)性血小板減少性紫癜發(fā)生、發(fā)展中的作用，發(fā)現(xiàn)根除Hp治療后血小板計數(shù)得到改善并逐漸正?；?；機制可能是菌體細胞壁Lewis抗原可引起自身免疫反應(yīng)，Lewis抗體非特異性地與血小板結(jié)合并誘導(dǎo)血小板減少；也有可能是機體產(chǎn)生相應(yīng)的抗Hp抗體，與血小板表面糖蛋白發(fā)生抗原抗體反應(yīng),通過分子模擬機制引起血小板數(shù)量減少[27]。

目前根據(jù)國內(nèi)外大量文獻總結(jié)，Hp感染與許多血液系統(tǒng)疾病存在相關(guān)性，如缺鐵性貧血、巨幼細胞貧血、胃MALT淋巴瘤等，也有學(xué)者對白血病、過敏性紫癜有研究，但樣本量不大、研究尚不深入，未有確切結(jié)論。

3.4 肝臟疾病

3.4.1肝性腦病

肝性腦病是肝硬化最嚴重的并發(fā)癥之一，其發(fā)病機制涉及氨中毒、假性神經(jīng)遞質(zhì)形成及色氨酸增多等。目前研究顯示，Hp的感染可能與肝硬化高血氨水平有關(guān)，并發(fā)現(xiàn)根除Hp后可有效降低血氨水平[28]。其可能機制：(1)Hp產(chǎn)生的尿素酶將胃液中尿素水解為二氧化碳和氨，肝硬化患者肝功能嚴重受損，對氨的代謝功能下降，導(dǎo)致血氨蓄積；(2)Hp改變血清鋅水平或尿素酶活性，在胃黏膜內(nèi)產(chǎn)生大量氨，從而升高血氨，誘導(dǎo)肝性腦病[29]。但也有研究表明，Hp升高血氨、根除Hp后降低血氨與改善肝性腦病證據(jù)不足，患者獲益有待考量[30]。

鑒于Hp可能通過升高血氨水平促進肝性腦病的發(fā)生、發(fā)展，加大流行病學(xué)調(diào)查及臨床隨機對照試驗的樣本量，通過動物實驗佐證，有助于明確其關(guān)系，為根除Hp防治肝性腦病提供臨床及理論依據(jù)。

3.4.2非酒精性脂肪性肝病

非酒精性脂肪性肝病是一種常見的肝臟疾病，是指從單純性脂肪變性到脂肪性肝炎的各種病變，發(fā)病機制被廣泛接受的是“多重打擊”學(xué)說。目前有多項研究表明，Hp感染與非酒精性脂肪性肝病的發(fā)展存在聯(lián)系，且認為Hp感染是非酒精性脂肪性肝病的獨立危險因素[31-32]。DOULBERIS等[32]發(fā)現(xiàn)Hp感染可能通過腸道微生物群及其代謝物移位進入門脈循環(huán)，激活炎癥級聯(lián)反應(yīng)造成肝功能損傷，影響糖脂代謝，從而影響非酒精性脂肪性肝病的嚴重程度。目前，Hp感染與非酒精性脂肪性肝病的具體關(guān)系無機制方面的論證，尚需進一步的研究證實根除Hp有助于預(yù)防和治療非酒精性脂肪性肝病。

3.5 其他疾病

除以上疾病外,還有較多的胃腸外疾病也被認為與Hp感染相關(guān)，如阿爾茨海默病等神經(jīng)系統(tǒng)疾病[33]、骨質(zhì)疏松等內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病[34]、慢性喉炎及其他系統(tǒng)疾病[35]。

4 小 結(jié)

Hp感染與慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌、胃MALT淋巴瘤等胃腸疾病的相關(guān)性已達成共識，但Hp感染與其他胃腸疾病尚無明確相關(guān)性，具體的發(fā)病機制也無定論，有待進一步研究。任何一種疾病的發(fā)生常由多種因素導(dǎo)致，Hp與冠心病、心房顫動、肺癌、哮喘、特發(fā)性血小板減少性紫癜、肝性腦病、非酒精性脂肪性肝病等胃腸外疾病的相關(guān)性尚需更大樣本量、不同人群甚至不同地域的研究證實，為治療此類疾病提供理論依據(jù)。