王昕怡 李 明

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院皮膚科，上海，200092

長(zhǎng)島型掌跖角化病(Nagashima-type palmoplantar keratosis，NPPK)是東亞地區(qū)最常見(jiàn)的掌跖角化病(palmoplantar keratosis，PPK)，是一種常染色體隱性遺傳非表皮松解性掌跖角化病。Nagashima等[1]在 1977 年首次描述了這種疾病，將其歸納為掌跖角化病的一種亞型。NPPK顯示出與梅勒達(dá)病(Mal de Meleda，MDM)相似的發(fā)病部位，但其疾病表型要輕得多。 2008年， Kabashima等[2]向國(guó)際社會(huì)介紹了NPPK ，詳細(xì)描述了疾病表型，他們提出 NPPK 是一個(gè)獨(dú)特的臨床疾病，因?yàn)樵贜PPK患者中未發(fā)現(xiàn)MDM致病基因 SLURP1 的存在突變。2013年，Kubo等[3]學(xué)者通過(guò)全外顯子組測(cè)序，最終在13例無(wú)相關(guān)性的日本NPPK患者中確定了存在于絲氨酸蛋白酶抑制劑超家族Serpins成員絲氨酸蛋白酶抑制劑 B7 (SERPINB7)中的致病基因突變，并進(jìn)一步將NPPK確定為一種新的疾病。

1 流行病學(xué)

目前絕大多數(shù)的NPPK病例都由日本及中國(guó)醫(yī)生報(bào)道，其余如韓國(guó)[4]等也有部分病例報(bào)道。據(jù)估計(jì)，NPPK的患病率在日本人群中約為1.2/10,000，在中國(guó)人群中約為3.1/10,000，在非亞洲人群中約為0.5/100,000,000[3]。臨床觀察顯示男性和女性之間發(fā)病沒(méi)有差異，疾病嚴(yán)重程度沒(méi)有季節(jié)性變化[1]。NPPK是東亞人群最常見(jiàn)PPK類(lèi)型，非亞洲人群中仍以其他類(lèi)型PPK為主。然而值得關(guān)注的是 2020 年，芬蘭的Katariina等[5]報(bào)道了3例NPPK非亞洲患者，為非亞洲人群的NPPK診斷提供了新的思路。

2 遺傳背景

2013年，日本學(xué)者Kubo等研究發(fā)現(xiàn)了在NPPK患者中SERPINB7基因的最后一個(gè)外顯子存在c.796C>T無(wú)義突變，并且指出c.796C>T和c.218_219 del2ins12是日本人群中NPPK的主要突變種類(lèi)[3]。這一結(jié)論之后被中國(guó)和日本等地報(bào)告的基因診斷病例所證實(shí)，即無(wú)義突變c.796C>T是NPPK致病基因亞洲人群的始祖突變。值得注意的是，2020年，芬蘭學(xué)者的Katariina等[5]報(bào)道了3例非亞洲NPPK患者，全外顯子組測(cè)序顯示在外顯子8上的純合突變 c.1136G>A編碼了SERPINB7的倒數(shù)第二個(gè)氨基酸，而這在亞洲患者中并未被發(fā)現(xiàn)，提示該突變?yōu)榉莵喼奕巳褐械囊粋€(gè)始祖突變。

迄今為止，已經(jīng)有100余例通過(guò)基因診斷的NPPK病例被報(bào)道，這些病例與15種不同的致病性SERPINB7純合或復(fù)合雜合突變相關(guān)[1]，其中包括最流行的始祖突變(c.796C>T)和其他可能熱點(diǎn)突變，包括c.122_127delTGGTCC、c.218_219delAGinsTAAACTTTACCT (c.218_219del2ins12)、c.271delC、c.336+2T>G、c.382C>T、c.455-1G>A、c.455G> T、c.522-523insT、c.522dupT、c.635delG、c.650_653delCTGT、c.830C>T、c.1136G>A和c.5252T[1,3-15]，以及數(shù)據(jù)庫(kù)中歐裔美國(guó)人和非芬蘭歐洲人可能的致病突變c.309delT[1,16]。

3 發(fā)病機(jī)制

SERPINB7位于染色體18q21.3上，由八個(gè)外顯子組成，有三個(gè)不同的轉(zhuǎn)錄本。起始密碼子位于2號(hào)外顯子，終止密碼子位于8號(hào)外顯子，其轉(zhuǎn)錄物編碼380個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)。SERPINB7是絲氨酸蛋白酶抑制劑超家族Serpins的一員，Serpins為絲氨酸蛋白酶抑制劑，通過(guò)與目標(biāo)蛋白酶形成共價(jià)復(fù)合物從而不可逆地抑制蛋白酶活性，其蛋白酶抑制活性取決于與目標(biāo)蛋白酶形成共價(jià)鍵的反應(yīng)位點(diǎn)環(huán)[17]。SERPINB7形成一個(gè)分支-B serpin基因簇，該基因簇被認(rèn)為可能與保護(hù)細(xì)胞免受外源性和內(nèi)源性蛋白酶介導(dǎo)的損傷相關(guān)[18]，其反應(yīng)位點(diǎn)環(huán)的中心(P1-P1’)位于SERPINB7的347-348號(hào)氨基酸。研究者預(yù)測(cè)在突變蛋白中，整個(gè)反應(yīng)位點(diǎn)環(huán)都不存在(P17-P5′，對(duì)應(yīng)于SERPINB7的氨基酸區(qū)域331-352)[3]。因此，所有SERPINB7突變都有可能導(dǎo)致SERPINB7蛋白酶抑制活性的完全喪失。各種蛋白酶存在于顆粒層和角質(zhì)層中[22-24]，此外，表皮受到來(lái)自細(xì)菌、真菌、病毒、花粉和屋塵螨的各種外源蛋白酶和來(lái)自浸潤(rùn)細(xì)胞的內(nèi)源蛋白酶的攻擊[23]，而功能性 SERPINB7 的喪失可能會(huì)導(dǎo)致顆粒層和角質(zhì)層中目標(biāo)蛋白酶的過(guò)度激活，從而致病。

4 臨床表現(xiàn)

NPPK的典型特征是超出掌跖皮膚掌緣的角化過(guò)度[3,7]，表現(xiàn)為界限清楚的掌跖部位彌漫性角化過(guò)度伴發(fā)紅，擴(kuò)展到手掌和足背部以及跟腱區(qū)域。肘部和膝蓋常受累，手掌和跖部多汗癥的頻率很高，從而引起足癬以及不良?xì)馕兜母甙l(fā)生率[2,25]。此外，也有報(bào)道過(guò)涉及四肢和腰部廣泛的紅斑角化[19]，可能是NPPK的非典型表現(xiàn)。各有一例疑似NPPK或者M(jìn)DM的病例被報(bào)道存在耳朵[20]的角化過(guò)度和甲營(yíng)養(yǎng)不良[21]。

NPPK患者患病部位在接觸水后10 min內(nèi)，受影響區(qū)域會(huì)出現(xiàn)白色海綿狀變化?；颊叩膿p傷皮膚的平均經(jīng)皮水流失(TEWL)值高于NPPK個(gè)體的非損傷皮膚或正常健康對(duì)照的相應(yīng)皮膚區(qū)域，表明NPPK損傷皮膚特別促進(jìn)了水滲透到角質(zhì)層中[3]。

NPPK 中的角化過(guò)度是輕度和非進(jìn)行性的，從而從臨床上和更為嚴(yán)重的MDM相鑒別。盡管已經(jīng)報(bào)道了受影響皮膚區(qū)域的輕度T細(xì)胞浸潤(rùn)[26]，但皮膚發(fā)紅和角化過(guò)度的病理生理學(xué)仍然是非特異性的。與梅勒達(dá)病、肢端角化癥等相區(qū)別的是，其他彌漫性PPK顯示出比NPPK更嚴(yán)重的特征，如屈曲攣縮及自發(fā)性截肢等[27]，NPPK則僅表現(xiàn)為輕度非進(jìn)行性的角化過(guò)度，未見(jiàn)屈曲攣縮或收縮帶等表現(xiàn)。

5 治療

盡管NPPK相較于其他類(lèi)型掌跖角化病來(lái)說(shuō)其臨床表型更溫和，并且表現(xiàn)出非進(jìn)行性的疾病進(jìn)展，長(zhǎng)期預(yù)后良好[11]，但由于亞洲人群中始祖突變(c. 796C>T)等位基因基因頻率高，仍需要有效的治療[1]。同時(shí)，安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院的一項(xiàng)問(wèn)卷調(diào)查結(jié)果顯示，346例掌跖角化病患者中，84.68%的患者表現(xiàn)出不同程度的心理負(fù)擔(dān)[15]。而對(duì)于NPPK患者由于多汗、異味容易帶來(lái)不適和社交心理負(fù)擔(dān)，特別是兒童及青少年患者，標(biāo)準(zhǔn)化治療的提出也是亟需的。遺憾的是，目前尚無(wú)NPPK的標(biāo)準(zhǔn)治療選擇。目前主要通過(guò)使用局部維生素D3和/或局部角膜溶解劑(包括5%、10%水楊酸、10%尿素和阿達(dá)帕林等)減少角化過(guò)度癥狀[2]。多汗癥和異味帶來(lái)的困擾可以通過(guò)局部外用10%硫酸鋁鉀洗劑和2.5%過(guò)氧化苯甲酰凝膠來(lái)緩解[12]。當(dāng)NPPK合并真菌感染時(shí)則需要應(yīng)用抗真菌藥物治療。因?yàn)镹PPK患者受影響區(qū)域有T細(xì)胞浸潤(rùn)，有研究證明免疫抑制療法(如0.1%他克莫司軟膏)相較于糖皮質(zhì)激素對(duì)于治療NPPK患者的紅斑角化具備更大潛力[26]。

慶大霉素，特別是慶大霉素B1，誘導(dǎo)無(wú)義突變的通讀[28]。NPPK患者病變部位的細(xì)胞可以通過(guò)繞過(guò)終止密碼子，插入隨機(jī)氨基酸，并干擾mRNA的校對(duì)能力來(lái)表達(dá)全長(zhǎng)蛋白質(zhì)[29]。結(jié)合前述SERPINB7在顆粒層的角質(zhì)形成細(xì)胞中高度表達(dá)的發(fā)現(xiàn)，局部應(yīng)用通讀促進(jìn)化合物可以誘導(dǎo)NPPK患者全長(zhǎng)蛋白質(zhì)合成?；谏鲜霭l(fā)現(xiàn)，Ohguchi等[28]于2018年研究了慶大霉素在NPPK治療中的作用，發(fā)現(xiàn)慶大霉素可以促進(jìn)SERPINB7 cDNA中c.796C>T的通讀。0.1%濃度的慶大霉素軟膏連續(xù)4周應(yīng)用于手掌局部病損處，每天使用2次，每次使用0.5 g，可以有效降低NPPK患者皮損角化過(guò)度的程度，但不能有效改善紅斑。推測(cè)原因是完全治愈疾病需要更多的SERPINB7合成，或者慶大霉素誘導(dǎo)的SERPINB7沒(méi)有完全發(fā)揮作用。介于氨基糖苷類(lèi)抗生素存在潛在耳毒性和腎毒性，局部小劑量應(yīng)用慶大霉素是顯著而相對(duì)安全的。本課題組[30]于2018年納入了20例基因診斷為NPPK的患者，并進(jìn)行了為期30天的雙盲隨機(jī)對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)和安慰劑相比，慶大霉素軟膏對(duì)于角化過(guò)度癥狀和異味有明顯改善，且0.1%和0.3%兩種濃度無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；但對(duì)紅斑癥狀的改善不明顯。這提示慶大霉素軟膏對(duì)于治療NPPK具有潛力并有待進(jìn)一步探索。

6 總結(jié)

長(zhǎng)島型掌跖角化癥是亞洲最常見(jiàn)的掌跖角化癥類(lèi)型，其整體表現(xiàn)出相對(duì)輕的臨床表型和較好的預(yù)后，可以通過(guò)臨床癥狀、病理及基因檢查來(lái)進(jìn)行診斷，暫時(shí)缺乏標(biāo)準(zhǔn)化治療。研究發(fā)現(xiàn)不同濃度的慶大霉素軟膏在治療該病中具有良好的效果，未來(lái)需要更多樣本的對(duì)照研究來(lái)評(píng)估慶大霉素等治療NPPK的安全性，并對(duì)診療進(jìn)行進(jìn)一步完善。