字佳琦 鄧丹琪

昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院皮膚性病科，云南昆明，650101

1 概述

銀屑病是一種有遺傳背景、與免疫反應(yīng)異常相關(guān)的、常見的慢性炎癥性系統(tǒng)性疾病，主要表現(xiàn)為局部或廣泛分布的鱗屑性紅斑或斑塊，病程長，易復(fù)發(fā)。全球約有1.3～1.5億人患病，在全球患病率為0.91%～8.5%，但在亞洲較低，包括韓國[1]，在中國的患病率約為0.47%，患病率：男>女，白種人>黃種人>黑種人，患病年齡以青壯年居多，銀屑病分為尋常型、膿皰型、紅皮病型和關(guān)節(jié)病型。在過去的幾十年里，越來越多的證據(jù)表明銀屑病是一種慢性多系統(tǒng)性疾病，銀屑病患者比未受影響的個(gè)體早3～6年死亡[2]。

銀屑病不僅限于皮膚，還容易合并代謝綜合征、心血管疾病、精神疾病、感染、腫瘤、消化系統(tǒng)疾病、腎臟疾病、關(guān)節(jié)炎、其他皮膚病(如酒渣鼻、硬斑病等)、性功能異常、睡眠障礙、眼部并發(fā)癥等[3]。“銀屑病腎病”一詞最初是根據(jù)銀屑病患者腎小球腎炎的病例報(bào)告引入的[4]。銀屑病合并腎臟病變近幾年發(fā)生率逐漸升高，Gonzalez-Parra等[5]報(bào)道其發(fā)生率約為1.28%～1.90%，銀屑病合并腎臟損害可表現(xiàn)在銀屑病皮損基礎(chǔ)上的蛋白尿、高血壓、血尿、腎功能不全等癥狀。但銀屑病患者的腎功能異常是偶合還是確有聯(lián)系尚有爭議。本文將側(cè)重于疾病的發(fā)病機(jī)制及表現(xiàn)方面探討銀屑病與腎臟疾病的相關(guān)聯(lián)系。

2 發(fā)病機(jī)制

2.1 免疫功能紊亂

2.1.1 Th17/Tregs平衡失調(diào) 銀屑病是一種慢性炎癥性疾病，主要由促炎性1型和17型細(xì)胞因子產(chǎn)生細(xì)胞驅(qū)動(dòng)，如輔助性T細(xì)胞1(Th1)和輔助性T細(xì)胞17(Th17)，在健康個(gè)體中，這些細(xì)胞由調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tregs)調(diào)節(jié)。銀屑病環(huán)境中，Tregs的抑制功能受損，導(dǎo)致Tregs與Th17細(xì)胞的平衡改變，且銀屑病患者的Tregs功能障礙與疾病加重有關(guān)[6]。

Dellepiane等[7]提出，腎臟組織結(jié)構(gòu)早期損傷階段的特征是強(qiáng)烈的干擾素-γ反應(yīng)，可能由Th1細(xì)胞產(chǎn)生，后期損傷則由Th17延續(xù)損傷和組織纖維化導(dǎo)致。Th17是急性腎損傷中最豐富的腎臟浸潤淋巴細(xì)胞，使得Th17細(xì)胞成為急性腎損傷發(fā)生發(fā)展病理生理學(xué)的主要參與者。Th17通過募集中性粒細(xì)胞和其他炎癥細(xì)胞來增強(qiáng)組織損傷，而Tregs反過來減少腎損傷并促進(jìn)修復(fù)。銀屑病患者Th17/Tregs平衡失調(diào)使得機(jī)體免疫炎癥負(fù)擔(dān)加重，導(dǎo)致腎臟損傷發(fā)病率升高。Li等[8]使用小鼠模型發(fā)現(xiàn)腎臟足細(xì)胞能夠在炎癥條件下作為抗原呈遞細(xì)胞來激活特定的T細(xì)胞免疫反應(yīng)。抗原呈遞足細(xì)胞對特異性T細(xì)胞的募集和激活反過來會(huì)導(dǎo)致足細(xì)胞損傷和凋亡，同樣表明T細(xì)胞在腎臟損害中發(fā)揮著重要作用。

2.1.2 免疫復(fù)合物沉積 中重度銀屑病患者患腎小球疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加，尤其是免疫球蛋白 A(IgA)腎病[9]。一項(xiàng)研究分析了37例未經(jīng)治療的銀屑病患者的IgA水平，發(fā)現(xiàn)銀屑病患者的血清免疫復(fù)合物IgA水平顯著高于健康對照者，且與疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[10]。血清中免疫復(fù)合物IgA在腎小球系膜的沉積誘導(dǎo)系膜細(xì)胞的激活和增殖、促炎和促纖維化細(xì)胞因子的分泌、腎內(nèi)腎素-血管緊張素系統(tǒng)的激活、活性氧和補(bǔ)體級(jí)聯(lián)，從而導(dǎo)致足細(xì)胞和近端腎小管上皮細(xì)胞的損傷[11]。同時(shí)，替代途徑和凝集素補(bǔ)體途徑也可能被激活，誘導(dǎo)系膜細(xì)胞分泌額外的炎癥介質(zhì)和基質(zhì)蛋白，最終使得腎小球通透性增加，導(dǎo)致腎臟損害及腎功能下降[11]。

2.2 炎癥及氧化應(yīng)激 Ren等[12]研究結(jié)果顯示，用咪喹莫特(IMQ)誘導(dǎo)的銀屑病小鼠血清和腎組織中炎癥因子(白介素-1β、白介素-6、腫瘤壞死因子-α、白介素-17和白介素-22)的表達(dá)顯著增加，并且小鼠的肌酐、血尿素氮、丙二醛、24 h尿蛋白等提示腎臟損傷的指標(biāo)顯著升高，炎癥促進(jìn)劑脂多糖增加血清和腎臟炎癥因子水平，促進(jìn)腎臟NF-κBp65、MyD88、TLR2和TLR4蛋白表達(dá)，抑制IκBα蛋白表達(dá)，加重腎損傷。地塞米松可降低炎癥水平，改善腎功能指標(biāo)。提出銀屑病誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)，炎癥細(xì)胞因子通過TLR/NF-κB信號(hào)通路損傷腎小球、腎小管細(xì)胞及主要足細(xì)胞和腎系膜細(xì)胞，最終導(dǎo)致腎損傷的觀點(diǎn)。

氧化應(yīng)激被定義為活性氧自由基和抗氧化防御之間的平衡失調(diào)[13]。一項(xiàng)IMQ誘導(dǎo)的銀屑病小鼠的研究結(jié)果顯示腎功能障礙與活性氧生成酶的上調(diào)并行，并伴有氧化應(yīng)激。用普通抗氧化劑、N-乙酰半胱氨酸或活性氧生成酶抑制劑治療可改善IMQ誘導(dǎo)的腎功能障礙和氧化應(yīng)激。相反，氧化劑誘導(dǎo)劑丁硫氨酸亞砜胺進(jìn)一步加重了IMQ引起的腎損害和氧化劑-抗氧化劑失衡[14]。Podkowińska 等[15]指出活性氧可破壞腎單位各部分的排泄功能，導(dǎo)致代謝產(chǎn)物的積累，另外，腎臟調(diào)節(jié)機(jī)制如管狀腎小球反饋、供應(yīng)小動(dòng)脈中的肌源性反射和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)也受到影響，造成水-電解質(zhì)和酸堿失衡，進(jìn)而導(dǎo)致氧化應(yīng)激進(jìn)一步加劇而致腎功能受損。

2.3 腎臟血管改變 有研究表明，銀屑病患者一氧化氮(NO)生物利用度降低使得內(nèi)皮依賴性血管舒張功能受損，從而導(dǎo)致銀屑病皮膚微血管功能障礙[16]。因?yàn)槟I臟血管分布豐富，不排除銀屑病患者的腎小球基底膜也會(huì)受到類似的影響，使腎臟微血管發(fā)生相同病變，導(dǎo)致毛細(xì)血管通透性及尿白蛋白的排泄增加。

2.3.1 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)激活 銀屑病患者體內(nèi)存在腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)改變，血管緊張素II不僅能升高血壓，而且是一種有效的促炎調(diào)節(jié)劑，與銀屑病的發(fā)展有關(guān)[17]。血管緊張素II和醛固酮誘導(dǎo)腎小球小動(dòng)脈的血管收縮，對傳出小動(dòng)脈的影響大于對傳入小動(dòng)脈的影響，從而增加經(jīng)毛細(xì)血管的液壓和腎小球?yàn)V過率，血管緊張素II還可通過激活血管緊張素II1型(AT1)受體刺激腔內(nèi)鈉/氫反轉(zhuǎn)運(yùn)體、基底外側(cè)腺苷三磷酸酶鈉/鉀泵和上皮鈉通道來增加鈉重吸收，從而導(dǎo)致水鈉平衡失調(diào)、液體潴留，推動(dòng)腎臟損害[18]。

2.3.2 腎臟血管粥樣硬化 腎臟動(dòng)脈粥樣硬化損傷是導(dǎo)致慢性腎臟病最常見的原因之一。在IMQ誘導(dǎo)的銀屑病模型中，Th17被發(fā)現(xiàn)促進(jìn)動(dòng)脈中的膠原沉積，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化和高血壓[19]。炎癥體(IL-1β/IL-6軸)信號(hào)是銀屑病患者的主要循環(huán)炎癥信號(hào)，銀屑病嚴(yán)重程度與上調(diào)的內(nèi)皮炎癥轉(zhuǎn)錄物相關(guān)。被內(nèi)皮炎癥轉(zhuǎn)錄物激活的內(nèi)皮表達(dá)促炎性細(xì)胞因子和粘附分子可以吸引更多的炎性細(xì)胞，促進(jìn)和維持動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展[20]。動(dòng)脈粥樣硬化等心血管危險(xiǎn)因素的靶器官是腎臟。正如流行病學(xué)研究所表明的，加速的動(dòng)脈粥樣硬化可能使銀屑病患者患慢性腎病和終末期腎病的風(fēng)險(xiǎn)增加[21]。

2.3.3 胰島素抵抗 銀屑病患者會(huì)伴有胰島素抵抗現(xiàn)象，且與銀屑病受損面積和嚴(yán)重程度顯著相關(guān)，參與胰島素抵抗發(fā)展的炎癥介質(zhì)(如細(xì)胞因子和脂肪因子)在銀屑病患者中是失調(diào)的[22]。有研究表明，胰島素抵抗降低腎小球?yàn)V過率，與心血管疾病及慢性腎病患者危險(xiǎn)因素(如氧化應(yīng)激、慢性炎癥和內(nèi)皮功能障礙)密切相關(guān)[23]。有研究同樣提出，胰島素抵抗改變腎臟血流動(dòng)力學(xué)，在腎小球高濾過到晚期腎病的發(fā)展都有影響[24]。

2.4 遺傳 一項(xiàng)隊(duì)列研究指出，銀屑病病情越重，IgA腎病和腎小球疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也越大[9]。IgA腎病是銀屑病患者中最常見的腎小球疾病[9]。銀屑病與IgA腎病均考慮與遺傳因素有一定關(guān)系，兩者具有多個(gè)相同的遺傳易感基因。研究表明，銀屑病的發(fā)生與HLA-B、HLA-C、HLA-DR、HLA-DQ相關(guān)聯(lián)，同樣，IgA腎病與HLA-B1、HLA-DR4、HLA-DR5、HLA-DQ也有一定的關(guān)系[25]。

3 臨床表現(xiàn)

不同病理類型的銀屑病腎病患者臨床表現(xiàn)不同，如病理類型為IgA腎病的患者多表現(xiàn)為鏡下血尿，伴或不伴有蛋白尿、高血壓，而膜性腎病患者臨床表現(xiàn)常以腎病綜合征為主。

3.1 蛋白尿 微量白蛋白尿定義為尿微量白蛋白排泄率(UAE)在20～200 μg/min 或30～300 mg/d。銀屑病皮損面積和嚴(yán)重程度指數(shù)(PASI)是評估銀屑病病情輕重的常用指標(biāo)。一項(xiàng)來自中國的病例對照研究發(fā)現(xiàn)銀屑病患者尿液分析異常的發(fā)生率比健康對照組更常見，且得出PASI值越高，病理性微量白蛋白尿的發(fā)生率越高，腎臟受累越重，表明銀屑病患者存在以微量白蛋白尿?yàn)楸憩F(xiàn)的亞臨床腎功能障礙[26]。銀屑病關(guān)節(jié)炎(PsA)是一種與銀屑病相關(guān)的慢性炎癥性關(guān)節(jié)炎。一項(xiàng)研究結(jié)果示銀屑病患者蛋白尿、血清肌酐及尿素水平升高的發(fā)生率更高，PsA患者的血清肌酐、尿素和磷酸鹽水平高于銀屑病患者和健康對照組。PsA患者的腎小球?yàn)V過率最低，雖然只有10%的銀屑病患者有蛋白尿，但96.7%的PsA患者有蛋白尿[27]。該研究表明，銀屑病患者中腎損害更為普遍，尤其是伴有銀屑病關(guān)節(jié)炎的受試者。另一項(xiàng)根據(jù)KDIGO(kidney disease improving global outcomes)分層風(fēng)險(xiǎn)評估銀屑病慢性腎臟病患病率的前瞻性隊(duì)列研究中，結(jié)果顯示銀屑病關(guān)節(jié)炎的存在、銀屑病的持續(xù)時(shí)間(≥ 21年)和PASI評分的大小與微量白蛋白尿及尿白蛋白/肌酐比率呈正相關(guān)[28]。

3.2 血尿 Chiu等[29]在一項(xiàng)隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，IgA系膜增生性腎小球腎炎和膜性腎病是銀屑病患者中最常見的慢性腎臟疾病，尤其是在銀屑病關(guān)節(jié)炎患者中。一項(xiàng)臨床病例分析同樣表明銀屑病并發(fā)腎臟疾病患者中腎臟組織病理類型以IgA腎病及膜性腎病最為常見，占66.7%(分別為40.0%和26.7%)[30]。發(fā)作性肉眼血尿是IgA腎病的標(biāo)志性臨床特征，這在兒童和年輕成人中尤其常見，而成人中經(jīng)常觀察到伴有或不伴有不同程度蛋白尿的鏡下血尿[11]。

3.3 血壓升高 目前的文獻(xiàn)表明銀屑病患者的高血壓患病率較高且與疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[31]。銀屑病與高血壓的相關(guān)性尚存在爭議，有研究提出炎癥和氧化應(yīng)激機(jī)制，活性氧家族由不同的分子組成，這些分子具有不同的生理和病理作用，它們影響鈉離子排泄、腎血管收縮并增強(qiáng)了組織損傷[32]。當(dāng)銀屑病患者出現(xiàn)腎臟損害時(shí)，腎素分泌增加，交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性增強(qiáng)，前列腺素、心納素等擴(kuò)血管物質(zhì)減少，鈉水潴留和細(xì)胞外液容量增多等多種因素的參與可致出現(xiàn)高血壓癥狀。一項(xiàng)臨床病例分析中，15例銀屑病患者中有10例患者并發(fā)高血壓，研究提出并發(fā)高血壓的銀屑病患者腎臟受累風(fēng)險(xiǎn)增高，同時(shí)高血壓也可加重或誘導(dǎo)腎臟損害[30]。因此銀屑病、高血壓及腎臟損傷之間的關(guān)系有待擴(kuò)大樣本量深入研究。

3.4 腎功能不全(急性腎損傷AKI+慢性腎臟病CKD+終末期腎病ESRD) 越來越多的證據(jù)表明，即使沒有已知的危險(xiǎn)因素，如非甾體抗炎藥、甲氨蝶呤、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑或生物制劑，嚴(yán)重銀屑病患者也更容易患急性腎損傷(AKI)。而一些慢性腎臟病(CKD)則可能是由AKI惡化轉(zhuǎn)變而來，AKI已被廣泛認(rèn)為是CKD發(fā)生和發(fā)展的重要危險(xiǎn)因素，即使是較輕微的AKI也會(huì)產(chǎn)生不良后果，并可能發(fā)展為腎纖維化，這是各種終末期腎病(ESRD)的最終共同途徑，線粒體穩(wěn)態(tài)的失調(diào)、生物能量學(xué)的改變和細(xì)胞器應(yīng)激都有助于AKI向CKD的轉(zhuǎn)變[33]。

Patompong等[34]進(jìn)行了一項(xiàng)關(guān)于銀屑病患者發(fā)生CKD及ESRD風(fēng)險(xiǎn)的系統(tǒng)回顧和臨床薈萃分析，發(fā)現(xiàn)與沒有銀屑病的個(gè)體相比，銀屑病患者發(fā)生CKD和ESRD的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。另一項(xiàng)基于全國人口的隊(duì)列研究得出，銀屑病與ESRD風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[危險(xiǎn)比1.58，(95% CI：1.47-1.68)]，銀屑病關(guān)節(jié)炎組患ESRD病的風(fēng)險(xiǎn)高于對照組[危險(xiǎn)比7.60，(95% CI:1.90-30.41)][35]。最新一項(xiàng)219例銀屑病患者的隊(duì)列研究中，發(fā)現(xiàn)在CKD無風(fēng)險(xiǎn)組的86例患者中，分別有13.96%、4.64%和1.1%的患者表現(xiàn)出中度、高或非常高的CKD增加風(fēng)險(xiǎn)[28]。因此，建議銀屑病患者以及臨床醫(yī)生需意識(shí)到這種風(fēng)險(xiǎn)，并避免可能導(dǎo)致腎損傷的因素，從而降低銀屑病患者死亡率。

4 預(yù)后及轉(zhuǎn)歸

銀屑病病程長、易復(fù)發(fā)，可給患者造成較大的經(jīng)濟(jì)和心理負(fù)擔(dān)。一項(xiàng)Mate分析顯示，引發(fā)銀屑病死亡率最高的是肝臟和腎臟疾病。腎小球腎炎、CKD、終末期腎功能衰竭會(huì)加重銀屑病的嚴(yán)重程度，還會(huì)增加銀屑病患者死亡的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[36]。

一項(xiàng)關(guān)于銀屑病對AKI住院患者住院結(jié)局的影響的研究中，發(fā)現(xiàn)每年患銀屑病的AKI患者數(shù)量增加；銀屑病AKI患者比非銀屑病患者平均早6年住院；盡管銀屑病AKI患者平均年齡較小，但腎臟替代療法的使用率較高，表明這些患者的急性腎衰竭病程更嚴(yán)重，短期沒有改善，預(yù)后越差；患有銀屑病的AKI患者中CKD的患病率明顯較高，心血管狀況顯著惡化，這表明，銀屑病患者在其生命的早期階段容易發(fā)展成急性和慢性腎衰竭以及心血管疾病。但該研究得出，與沒有銀屑病的AKI患者相比，銀屑病患者的心肌梗死、中風(fēng)和住院死亡率較低，因此需要大規(guī)模的前瞻性觀察研究來更詳細(xì)地調(diào)查銀屑病對腎功能損害及其預(yù)后的影響[37]。

5 小結(jié)

銀屑病是一種累及多器官的系統(tǒng)性疾病。國內(nèi)外不少研究證實(shí)，腎臟損害在銀屑病患者中比在健康人中更為普遍。因此，每位患有銀屑病的患者都應(yīng)該篩查潛在的腎臟損害，對患者應(yīng)做好合理用藥，謹(jǐn)慎使用腎毒性藥物，定期檢測腎功能，評估腎臟疾病的風(fēng)險(xiǎn)，必要時(shí)需行腎臟病理活檢，以將腎臟不良事件的風(fēng)險(xiǎn)降至最低，以早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，從而延緩腎功能的惡化，降低致殘率和死亡率。