李赫，胡堅(jiān)，劉力

（天津市兒童醫(yī)院綜合內(nèi)科，天津 300074）

Jaccoud關(guān)節(jié)?。↗A）是一種以可復(fù)性、非侵蝕性關(guān)節(jié)畸形為臨床特征的骨關(guān)節(jié)病，最初由Fran?ois Sigismond Jaccoud在1例風(fēng)濕熱患者中描述，此后陸續(xù)在系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、硬皮病等彌漫性結(jié)締組織?。╠iffuse connective tissue disorders，DCTDs）中被報(bào)道[1]。本病在兒童中罕見(jiàn)報(bào)告，本研究回顧性分析1例兒童系統(tǒng)性紅斑狼瘡伴發(fā)JA的臨床資料并進(jìn)行相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，總結(jié)其臨床特點(diǎn)及診療經(jīng)驗(yàn)，以提高兒童風(fēng)濕免疫科醫(yī)生對(duì)本病的認(rèn)識(shí)。

1 病例資料

患兒，女性，14歲，既往2015年8月（7歲）因“間斷發(fā)熱伴皮疹20余天”于免疫科住院，根據(jù)患兒血液系統(tǒng)損害（白細(xì)胞2.77×109/L，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)0.5×109/L），腎臟損害（尿蛋白定性+～++，24 h尿蛋白定量>150 mg/L），抗核抗體（ANA）陽(yáng)性（1∶1 000～1∶3 200，均質(zhì)型），抗雙鏈脫氧核糖核酸（anti-dsDNA）抗體強(qiáng)陽(yáng)性，抗核小體（anti-Nuc）抗體超強(qiáng)陽(yáng)性，補(bǔ)體C3（0.75 g/L）、C4（0.09 g/L）減低，診斷系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）。接受口服醋酸潑尼松、硫酸羥氯喹聯(lián)合靜脈輸注環(huán)磷酰胺治療1年后，補(bǔ)體恢復(fù)正常，尿蛋白和anti-dsDNA抗體轉(zhuǎn)陰，監(jiān)測(cè)血常規(guī)正常。環(huán)磷酰胺累積10 g后使用來(lái)氟米特、硫酸羥氯喹維持治療，醋酸潑尼松逐漸減量至5 mg qod，免疫科門(mén)診定期隨診復(fù)查，一直無(wú)病情活動(dòng)。確診SLE第5年開(kāi)始出現(xiàn)雙手關(guān)節(jié)畸形，主要累及遠(yuǎn)端指間關(guān)節(jié)、近端指間關(guān)節(jié)和掌指關(guān)節(jié)，關(guān)節(jié)畸形呈現(xiàn)可逆性，手指用力伸展時(shí)出現(xiàn)，放松后癥狀消失，自訴有晨僵表現(xiàn)。

體格檢查：雙手手指略向尺側(cè)偏斜，雙側(cè)拇指掌指關(guān)節(jié)屈曲，指間關(guān)節(jié)過(guò)伸，呈“Z”字畸形；食指、中指近端指間關(guān)節(jié)過(guò)伸，遠(yuǎn)端指間關(guān)節(jié)屈曲，呈“天鵝頸”樣畸形；示指近端指間關(guān)節(jié)略屈曲，遠(yuǎn)端指間關(guān)節(jié)過(guò)伸，呈“紐扣花”樣改變（圖1），放松時(shí)可復(fù)位（圖2），各關(guān)節(jié)無(wú)明顯腫脹和壓痛，關(guān)節(jié)自主活動(dòng)度正常。

圖1 雙手關(guān)節(jié)畸形，呈“Z”字、“天鵝頸”、“紐扣花”樣改變

圖2 放松狀態(tài)下雙手關(guān)節(jié)畸形可恢復(fù)

輔助檢查：血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)5.19×109/L，中性粒細(xì)胞比例42%，血紅蛋白137 g/L，血小板計(jì)數(shù)335×109/L，C反應(yīng)蛋白（CRP）38.8 mg/L（正常范圍0～8 mg/L），白細(xì)胞介素-6（IL-6）6.82 pg/mL（正常范圍0～7 pg/mL），紅細(xì)胞沉降率（ESR）5 mm/h（正常范圍0～20 mm/h），肝腎功能、免疫球蛋白、補(bǔ)體水平大致正常，尿常規(guī)未見(jiàn)異常。ANA陽(yáng)性（滴度1∶1 280，均質(zhì)型），anti-dsDNA抗體陰性，anti-Nuc抗體超強(qiáng)陽(yáng)性。類(lèi)風(fēng)濕因子（RF）陰性，抗環(huán)瓜氨酸多肽（anti-CCP）抗體陰性。多次雙手X線(xiàn)正位片均提示雙手形態(tài)良好，骨質(zhì)結(jié)構(gòu)完整，骨質(zhì)密度略減低（圖3）。

圖3 雙手關(guān)節(jié)X線(xiàn)平片

診療經(jīng)過(guò)及隨訪：患兒出現(xiàn)關(guān)節(jié)癥狀后曾調(diào)整用藥，將醋酸潑尼松加量至15 mg qd，聯(lián)合甲氨蝶呤10 mg qw、硫酸羥氯喹0.2 qd治療，但關(guān)節(jié)癥狀無(wú)明顯改善。根據(jù)患兒關(guān)節(jié)畸形可復(fù)位，血沉正常，血清RF、抗CCP抗體均陰性，X線(xiàn)平片無(wú)骨侵蝕表現(xiàn)，診斷為SLE伴發(fā)的JA。因患兒關(guān)節(jié)功能正常，不影響日常生活，結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，本病目前無(wú)特殊治療手段，以物理療法為主。醋酸潑尼松逐漸減回至5 mg qod，并繼續(xù)應(yīng)用甲氨蝶呤和硫酸羥氯喹控制原發(fā)病，同時(shí)指導(dǎo)雙手康復(fù)鍛煉。目前隨訪超過(guò)2年，關(guān)節(jié)癥狀無(wú)加重。

2 討論

SLE是一種累及多系統(tǒng)的慢性自身免疫性疾病。骨骼肌肉癥狀是SLE患者最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)之一，從關(guān)節(jié)痛到嚴(yán)重變形性關(guān)節(jié)炎，從暫時(shí)性到持續(xù)性病變[2]。多數(shù)SLE關(guān)節(jié)病變表現(xiàn)為炎性關(guān)節(jié)痛和非侵蝕、非變形性關(guān)節(jié)炎，較少發(fā)生變形性關(guān)節(jié)病變。Jaccoud關(guān)節(jié)病屬于一種可逆的變形性關(guān)節(jié)病，在成人SLE中發(fā)病率約為5%[3]。目前尚無(wú)兒童SLE伴發(fā)JA發(fā)病率的相關(guān)報(bào)道。由于本病與類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎臨床表現(xiàn)類(lèi)似，容易造成誤診和過(guò)度治療。

JA的具體發(fā)病機(jī)制尚不明確，已經(jīng)假設(shè)的幾種理論包括：關(guān)節(jié)過(guò)度活動(dòng)，關(guān)節(jié)周?chē)浗M織松弛以及輕度關(guān)節(jié)炎癥的持續(xù)存在[1]。一些研究試圖確定血清抗體或炎癥因子與SLE伴發(fā)JA的關(guān)聯(lián)性。Mensah等[4]的研究認(rèn)為，干擾素-α（IFN-α）可能是SLE中JA非侵蝕性關(guān)節(jié)炎的原因。IFN-α主要由漿細(xì)胞樣樹(shù)突狀細(xì)胞（pDC）表達(dá)，是SLE免疫失調(diào)的主要細(xì)胞因子[5]。在SLE小鼠模型中，血清增加的IFN-α刺激單核細(xì)胞向骨髓樹(shù)突狀細(xì)胞分化，從而導(dǎo)致破骨細(xì)胞前體（OCP）生成減少，不能在核因子κB-配體受體激活劑（RANKL）的作用下進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為成熟的破骨細(xì)胞，因此阻止了JA骨侵蝕的發(fā)生[4]。另一項(xiàng)研究對(duì)比SLE伴或不伴JA患者的ESR、CRP、補(bǔ)體、ANA、anti-dsDNA抗體，并測(cè)定所有患者血清IL-2、IL-6、IL-10、IL-21、IL-22和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平。結(jié)果顯示只有IL-6水平在JA患者中升高，兩組之間存在顯著性差異，而自身抗體、補(bǔ)體及ESR、CRP、TNF-α等在兩組患者中無(wú)顯著性差異。因此提出IL-6可能與SLE繼發(fā)的JA相關(guān)[6]。但在本例患兒中IL-6水平正常。最近的一項(xiàng)研究關(guān)于基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）-3在SLE伴JA患者中顯著升高，MMP-12水平顯著降低，提出JA關(guān)節(jié)囊腫脹和水腫性腱鞘炎與較高的MMP-3相關(guān)[7]。目前關(guān)于JA發(fā)病機(jī)制的研究甚少，未來(lái)需要更大樣本量和多中心的前瞻性研究來(lái)評(píng)估這些假設(shè)。

JA主要臨床特征為可逆性的關(guān)節(jié)畸形。與類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）晚期關(guān)節(jié)畸形表現(xiàn)相似，受累關(guān)節(jié)多為雙手小關(guān)節(jié)，表現(xiàn)為掌指關(guān)節(jié)尺側(cè)偏斜、拇指“Z”字畸形、“天鵝頸”及“紐扣花”樣改變等，少部分患者可累及雙足，出現(xiàn)拇趾外翻等[3，8]。但JA的關(guān)節(jié)畸形是由于關(guān)節(jié)附屬結(jié)構(gòu)異常造成的，包括韌帶和關(guān)節(jié)囊松弛、滑膜炎、腱鞘炎和肌腱偏離軸線(xiàn)，因此可被動(dòng)復(fù)位，關(guān)節(jié)功能保持正常[3]。JA沒(méi)有特異性生物學(xué)標(biāo)志物，但ESR正常，RF、抗CCP抗體陰性可以幫助與RA進(jìn)行區(qū)分。影像學(xué)方面，X線(xiàn)平片多無(wú)骨破壞表現(xiàn)，但由于患者長(zhǎng)期存在亞臨床的關(guān)節(jié)和肌腱炎癥，通過(guò)高分辨率超聲（HR-US）和磁共振成像（MRI）等方法可以發(fā)現(xiàn)X線(xiàn)無(wú)法檢測(cè)到的關(guān)節(jié)病變，包括滑膜炎、腱鞘炎和輕微的骨侵蝕[9-12]。結(jié)合這些影像學(xué)發(fā)現(xiàn)，也許需要重新評(píng)估JA非侵蝕性關(guān)節(jié)炎的定義。

目前JA沒(méi)有廣泛認(rèn)可的診斷標(biāo)準(zhǔn)。最近Santiago提出了針對(duì)SLE伴發(fā)JA的診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合2019年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）/美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）標(biāo)準(zhǔn)的SLE診斷。（2）典型的關(guān)節(jié)畸形。（3）關(guān)節(jié)X線(xiàn)平片無(wú)骨侵蝕。（4）排除RA等其他DCTDs、遺傳性結(jié)締組織疾病伴關(guān)節(jié)過(guò)度活動(dòng)（如Ehlers-Danlos和Marfan綜合征）和帕金森病等。滿(mǎn)足全部4條可診斷[13]。本例患兒即符合以上所有條件。SLE伴發(fā)JA可分為兩種臨床類(lèi)型：“經(jīng)典型”指畸形可復(fù)位，和“嚴(yán)重型”指畸形已固定?！皣?yán)重型”會(huì)損害關(guān)節(jié)功能，且很難與RA區(qū)分。尤其在SLE與RA重疊時(shí)，即Rhupus綜合征?；颊呒婢逽LE和RA的臨床特點(diǎn)，但以RA表現(xiàn)更為突出，以對(duì)稱(chēng)性侵蝕性多關(guān)節(jié)炎為主，而SLE相關(guān)的腎臟和神經(jīng)系統(tǒng)損害相對(duì)較輕[14]。由于Rhupus綜合征關(guān)節(jié)癥狀重，致畸致殘率高，關(guān)節(jié)功能障礙嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，因此需要更積極的治療來(lái)改善關(guān)節(jié)功能。通過(guò)ESR、RF、抗CCP抗體和關(guān)節(jié)影像學(xué)檢查有助于SLE伴發(fā)JA和Rhupus綜合征的鑒別診斷。

目前JA的治療主要包括物理療法和矯正裝置。軟組織矯正手術(shù)也是一種選擇，但極少應(yīng)用。研究顯示，JA和SLE疾病活動(dòng)性、累積損傷和生存率之間沒(méi)有直接相關(guān)性[15]。因此不需要強(qiáng)化原發(fā)病的免疫治療，避免慢病管理過(guò)程中的藥物不良事件和增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。應(yīng)用非甾體類(lèi)抗炎藥、低劑量激素、羥氯喹及甲氨蝶呤在控制關(guān)節(jié)疼痛及炎癥方面有一定效果，但不能防止畸形的進(jìn)一步惡化[16]。本病預(yù)后因關(guān)節(jié)受累程度而異，部分嚴(yán)重型JA可影響日常生活。因此，對(duì)于JA患兒應(yīng)長(zhǎng)期隨訪，除關(guān)節(jié)疼痛外，手部功能也應(yīng)納入臨床評(píng)估，包括握力、捏力和靈巧性等，臨床醫(yī)生給予適當(dāng)?shù)闹委煼桨福ㄥ憻挘◤?qiáng)化和伸展鍛煉）、軟組織手術(shù)、靈巧性訓(xùn)練、疼痛管理、控制活動(dòng)范圍、夾板固定等[17]。避免手關(guān)節(jié)過(guò)度負(fù)重，定期行關(guān)節(jié)影像學(xué)檢查，合理選擇藥物，注意功能鍛煉。

在本例報(bào)告中，患兒確診SLE第5年開(kāi)始出現(xiàn)關(guān)節(jié)癥狀，表現(xiàn)為可復(fù)位的關(guān)節(jié)畸形，ESR正常范圍，RF、抗CCP抗體陰性，隨訪2年中多次X線(xiàn)檢查未見(jiàn)骨侵蝕，手部關(guān)節(jié)超聲未見(jiàn)明顯異常，診斷S LE伴發(fā)JA。增加激素劑量并沒(méi)有改善患兒病情，并可能增加骨質(zhì)疏松等不良反應(yīng)。目前在控制原發(fā)病的同時(shí)，主要給予物理支持治療和動(dòng)態(tài)跟蹤隨訪。